Оксалиплатин Эбеве 5 мг/мл концентрат для раствора для инфузий 20 мл (100 мг) №1

Оксалиплатин Эбеве (Oxaliplatin Ebewe) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит:

• 5 мг оксалиплатина;

другие составляющие: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:  прозрачный от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТХ L01Х А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Антинеопластический агент оксалиплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан) платина]) относится к новому классу соединений платины, где атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой. Оксалиплатин является энантиомером.

Оксалиплатин оказывает цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo в отношении широкого спектра тест-систем, в частности, моделей колоректального рака человека. Была продемонстрирована активность оксалиплатина in vitro и in vivo в отношении различных моделей рака, резистентных к цисплатину.

При комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила in vitro и in vivo наблюдается синергический цитотоксический эффект.

Механизм действия оксалиплатина окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водные деривативы, образующиеся при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК и приводят к формированию межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК, вследствие чего нарушается синтез ДНК и наблюдаются цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не изучалась. Фармакокинетические показатели (ФКП) для ультрафильтрованной платины (смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг/м ² поверхности тела каждые 3 недели (1–5 курсов) или в дозе 85 мг/м ² поверхности тела каждые 2 недели (1-3 курса) приведены в таблице ниже.

В конце двухчасовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а 85% быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. В результате необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы периоды полувыведения платины в этих соединениях близки ко времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 нед в дозе 85 мг/м ² поверхности тела или каждые 3 нед в дозе 130 мг/м ² поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Интер- и интрасубъектная вариабельность фармакокинетических показателей в целом невелика.

Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Нет признаков цитохрома Р450 опосредованного метаболизма диаминоциклогексанового кольца.

В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин уже не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы крови. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности, монохлор-, дихлор- и диакво-ДАЦГ соединения платины. Позже также обнаруживаются неактивные конъюгаты платины. Платина экскретируется преимущественно с мочой (за 5 суток 54% дозы выводится с мочой и <3% – с калом). Большинство платины выводится в течение 48 ч после введения препарата. У больных с нарушениями функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов без таких нарушений (9,95±1,91 л/ч по сравнению с 17,6±2,18 л/ч). Кроме того, в них статистически значим более низкий объем распределения (241 ± 36,1 л по сравнению с 330 ± 40,9 л).

Клинические свойства.

Показания

Применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дьюка), после полной резекции первичной опухоли;
• лечение метастатического колоректального рака 

Противопоказания Оксалиплатина Эбеве

• Гиперчувствительность к оксалиплатину в анамнезе или к вспомогательным веществам.
• Угнетение функции костного мозга к началу первого курса терапии (количество нейтрофилов <2× ¹⁰⁹ /л и/или количество тромбоцитов <100× ¹⁰⁹ /л).
• Период кормления грудью.
• Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями в начале первого курса терапии.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). 

Особые меры безопасности

Инструкции по персоналу

Учитывая токсичность оксалиплатина, рекомендуются следующие меры предосторожности:

• Персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть информированным о технике работы с препаратом.
• При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками.
• Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.
• При работе с препаратом персонал должен пользоваться защитной одеждой: халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками.
• Для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено курить, есть и пить. Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны.
• Остатки препарата, все вещи и материалы, которые использовались при растворении, разведении и введении растворов оксалиплатина, а также при уборке (включая перчатки), должны складываться в специальные контейнеры или мешки для токсичных отходов и уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ согласно с действующими нормативными актами по уничтожению опасных отходов
• Необходимо с осторожностью убирать рвоту и экскреты пациентов.
• При случайном попадании концентрата или растворов оксалиплатина на кожу или слизистые их следует немедленно промыть большим количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Однократное введение оксалиплатина в дозе 85 мг/м ² поверхности тела непосредственно перед введением 5-фторурацила не влияет на экспозицию 5-фторурацила.

Исследования in vitro не выявили значительного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном применении с такими препаратами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

Особую осторожность следует проявлять, если пациент получает оксалиплатин вместе с другими лекарственными средствами, влияющими на удлинение интервала QT. В случае сопутствующего применения таких лекарственных средств следует внимательно наблюдать за интервалом QT (см. раздел «Особенности применения»). Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатина должно проводиться с особой осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения препарата

Лечение оксалиплатином должно производиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением опытных врачей-онкологов.

Нарушение функции почек

Учитывая ограниченную информацию о лечении оксалиплатином больных с нарушениями функции почек средней тяжести, назначать препарат в таких случаях можно только после тщательного взвешивания пользы и риска. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек необходим регулярный контроль функции почек и коррекция доз в зависимости от токсических эффектов.

Реакции повышенной чувствительности

Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под наблюдением. При анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина в таких случаях противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

При экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Если во время или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатина у пациента развивается ларингофарингальная дизестезия, последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Чтобы предотвратить возникновение такой дизестезии, необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия

При появлении симптомов нейротоксического действия (парестезия, дизестезия) следующие дозы оксалиплатина необходимо снижать в зависимости от длительности и тяжести симптомов:

• Если симптомы наблюдаются более 7 дней и беспокоят пациента, последующую дозу оксалиплатина снижают с 85 до 65 мг/м ² поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м ² поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника). .
• Если парестезия без функциональных нарушений наблюдается до начала следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 мг/м ² до 65 мг/м ² поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м ² поверхности тела (при адъ ювантной терапии рака толстого кишечника)
• Если парестезия с функциональными нарушениями наблюдается до начала следующего курса терапии, оксалиплатин следует отменить.
• При исчезновении симптомов нейротоксического действия после отмены препарата можно рассмотреть целесообразность восстановления терапии.

Пациентов необходимо информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться после окончания лечения оксалиплатином (локализованные парестезии средней тяжести или мешающие функциональной деятельности парестезии могут проявляться до трех лет после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ, также известного как СОЗЭ – синдром обратимой задней энцефалопатии), были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головными болями, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения

Профилактическое и/или терапевтическое применение антиэметиков может помочь ослабить желудочно-кишечные токсические эффекты (тошноту и рвоту). Тяжелая диарея/рвота могут вызвать дегидратацию, паралитическую непроходимость кишечника, обструкцию желудочно-кишечного тракта, гипокалиемию, метаболический ацидоз и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила.

От пациентов, получавших лечение оксалиплатином, поступали сообщения о случаях ишемии кишечника, иногда завершавшихся летально. В случае развития ишемии кишечника лечение следует прекратить и принять соответствующие меры (см. раздел «Побочные реакции»).

При гематологических токсических эффектах (количество нейтрофилов < 1,5 × 10 ⁹ /л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10 ⁹ /л) следующий курс терапии оксалиплатином отсрочивают до восстановления гематологических показателей. До начала лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить полный анализ крови с дифференциацией лейкоцитов.

Если у пациента развивается воспаление слизистых/стоматит с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения отсрочивается до уменьшения тяжести воспаления слизистых/стоматита до степени 1 или ниже и/или увеличения количества нейтрофилов до 1,5×10 ⁹ /л.

Кроме эффектов, отмечаемых на фоне одновременной химиотерапии, могут дополнительно наблюдаться миелосупрессивные эффекты. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска развития инфекционных осложнений. Сепсис, нейтропенический сепсис и септический шок наблюдались у пациентов, принимавших оксалиплатин, включая летальные случаи (см. «Побочные реакции»). При возникновении этих симптомов применение оксалиплатина следует прекратить.

Пациенты должны быть проинформированы о риске возникновения диареи/рвоты, воспаления слизистых/стоматита и нейтропении и о необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов.

Если оксалиплатин применяется в сочетании с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), дозы 5-фторурацила корректируют в зависимости от токсических эффектов по обычной схеме.

При диарее IV степени, нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов < 1,0 × 10 9 /л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного происхождения без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции, абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 10 ⁹ /л , однократное повышение температуры до > 38,3 °C или постоянная температура на уровне > 38 °C в течение более одного часа) или тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов < 50 × 10 ⁹ /л) дозы оксалиплатина снижают с 85 мг/ м ² до 65 мг/м ² поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м ² поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника), а также снижают дозы 5-фторурацила.

Легочные проявления

В случае невыясненных симптомов со стороны дыхательной системы (таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтраты на рентгенограмме легких), оксалиплатин необходимо отменить до проведения пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких или фиброза легких.

Иммуносупрессивное влияние/повышенная предрасположенность к инфекциям: введение живых или ослабленных вакцин пациентам, иммунная система которых нарушена введением химиотерапевтических препаратов, в том числе оксалиплатина, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекционных заболеваний. В период проведения терапии с применением оксалиплатина прививки с введением живых вакцин проводить не следует. Возможно введение мертвых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть слабее.

Со стороны системы крови

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) опасна для жизни побочной реакцией (частота развития неизвестна). Применение оксалиплатина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также при внезапном падении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и лактатдегидрогеназы в сок. Почечная недостаточность может сохраняться и после прекращения применения препарата, в этом случае следует провести гемодиализ.

У пациентов, получавших лечение оксалиплатином, сообщалось о случаях диссиминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), включая летальные случаи. В случае диагноза ДВС лечение следует прекратить и назначить правильное лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Особое внимание следует уделить пациентам с нарушениями, связанными с ДВС, такими как инфекции, сепсис и т.д.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может повышать риск желудочковой аритмии, включая пируэтную тахикардию, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). За интервалом QT следует внимательно наблюдать постоянно до и после применения оксалиплатина. Особое внимание следует обратить на пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе и на пациентов со склонностью к удлинению интервала QT, пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут способствовать продлению интервала QT, а также на пациентов с нарушениями электролитного обмена, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. В случае удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших лечение оксалиплатином, сообщалось о случаях рабдомиолиза, включая летальные случаи. В случае боли и отека мышц, сопровождающихся слабостью, лихорадкой или темной мочой, лечение оксалиплатином следует прекратить. После подтверждения диагноза рабдомиолиз следует принять соответствующие меры. Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатина должно проводиться с особой осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язва желудка/желудочно-кишечное кровотечение и перфорация

Оксалиплатин может вызвать язву желудка и потенциальные осложнения, такие как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация, что может привести к летальным исходам. В случае язвы желудка лечение оксалиплатином следует прекратить и принять надлежащие меры (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Внутрибрюшное кровотечение может наблюдаться при введении оксалиплатина внутрибрюшинно (способ применения, не утвержденный производителем).

Беременность.

Относительно применения беременным см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

фертильность.

В ходе доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и, по крайней мере, 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать бесплодие, в том числе и необратимое. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Безопасность применения оксалиплатина в период беременности не изучалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может оказывать эмбриолетальное и/или тератогенное действие на плод, поэтому препарат не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

фертильность. Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при его согласии. Надлежащие противозачаточные средства следует применять в период проведения терапии и после ее завершения в течение 4 месяцев женщинам и в течение 6 месяцев мужчинам. Оксалиплатин может вызвать бесплодие.

Кормление грудью. Экскреция оксалиплатина в женское молоко не изучалась, поэтому в период лечения оксалиплатином кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние оксалиплатина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не исследовалось, однако потенциальные побочные эффекты (такие как головокружение, тошнота, рвота, неврологические симптомы, нарушение зрения) могут в определенной степени влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. что необходимо предупреждать пациентов.

Способ применения и дозы Оксалиплатин Эбеве

Препарат предназначен только для лечения взрослых!

Дозы для взрослых

Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м² площади поверхности тела в форме внутривенной инфузии с интервалом 2 недели, курсом из 12 циклов (общая продолжительность лечения – 6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина в терапии метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м² площади поверхности тела в форме внутривенной инфузии с интервалом 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозы корректируют в зависимости от переносимости терапии.

Оксалиплатин всегда следует вводить перед фторпиримидинами (например, 5-фторурацилом).

Оксалиплатин вводят в виде 2- или 6-часовой внутривенной инфузии по 250 или 500 мл, разведенных в 5% (50 мг/мл) растворе глюкозы, до концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; концентрация 0,7 мг/мл является самой большой для применения в клинической практике при введении оксалиплатина дозой 85 мг/м ² площади поверхности тела.

Оксалиплатин, как правило, применяется в комбинированной терапии с 5-фторурацилом, который вводится в форме продолжительной инфузии. При использовании режима введения с 2-недельными интервалами 5-фторурацил вводится в форме болюсных или длительных инфузий. При введении оксалиплатина предварительная гипергидратация пациента не требуется.

Дозы для больных с нарушениями функции почек

Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»). В случае незначительных нарушений функции почек или нарушений функции почек средней тяжести лечение можно начинать в обычных рекомендованных дозах и корректировать их в зависимости от выраженности токсических эффектов (см. особенности применения).

Дозы для больных с нарушениями функции печени

Действие оксалиплатина на больных с тяжелыми нарушениями функции печени исследовано недостаточно.

Не отмечено увеличение острой токсичности при лечении оксалиплатином пациентов с отклонениями результатов функциональных печеночных тестов перед началом терапии, поэтому в таких случаях корригировать дозы обычно нет необходимости.

Дозы для пожилых пациентов

Не отмечено увеличение частоты тяжелых токсических эффектов у пациентов в возрасте от 65 лет при монотерапии оксалиплатином или комбинированной терапии оксалиплатином в сочетании с 5-фторурацилом, поэтому корректировать дозы в таких случаях нет необходимости.

Способ применения

• Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части или через иглы, содержащие алюминий.
• Концентрат оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл нельзя вводить неразбавленным.
• Оксалиплатин нельзя растворять в растворе хлорида натрия или разводить раствором натрия хлорида.
• Оксалиплатин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или вводить одновременно через одну инфузионную линию (особенно 5-фторурацил, щелочные лекарственные средства, трометамол и препараты фолиновой кислоты, содержащие трометамол). Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например перед введением 5-фторурацила. После введения оксалиплатина инфузионную систему следует промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.
• Оксалиплатин можно одновременно вводить с фолиновой кислотой через Y-образный тройник, расположенный непосредственно перед местом инъекции. Оксалиплатин и фолиновую кислоту запрещается смешивать в одном инфузионном мешке/флаконе. Фолиновая кислота должна быть разведена 5% раствором глюкозы.
• После введения оксалиплатина инфузионную линию и вену промывают 5%-ным раствором глюкозы.

Приготовление раствора для инфузий

Перед применением оксалиплатин подлежит разведению. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузий следует использовать только 5% раствор глюкозы.

Необходимое количество концентрата оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл разводят 250-500 мл 5% раствора глюкозы. Концентрация раствора для инфузий должна быть не менее 0,2 мг/мл. Приготовленный раствор проверяют визуально. Можно использовать прозрачный раствор без механических включений.

Дети

Безопасность и эффективность лечения оксалиплатином исследовались только на взрослых пациентах, специфическая информация по лечению детей отсутствует. Лекарственное средство предназначено для применения только у взрослых.

Передозировка

Специфический антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке можно ожидать более тяжелых побочных эффектов. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение других проявлений интоксикации симптоматическое.

Побочные реакции Оксалиплатина Эбеве

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего отмечаются побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта (диаре