Неопакс 400 мг таблетки №60

Неопакс (Neopax) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: иматиниб;

• 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 100 мг или 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

состав пленочной оболочки: опадрай белый (содержит поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 100 мг: круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета с риской с одной стороны и со скошенными краями;
• таблетки по 400 мг: продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета.

Фармако-терапевтическая группа

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб. Код ATX L01X E01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Иматиниб представляет собой небольшую молекулу белка – ингибитора тирозинкиназы, мощно ингибирующей активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а также несколько рецепторов ТК: Kit, рецептора фактора стволовых клеток (SCF), кодированного c-Kit-протоонкогеном, рецепторы и DDR2), колониестимулирующего фактора (CSF-рецептор-1R) и тромбоцитарного фактора роста альфа- и бета-рецепторов (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб может также ингибировать клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных киназ.

Фармакодинамические эффекты

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, которая сильно подавляет BCR-ABL тирозинкиназы in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Действующее вещество селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL+ клеточных линиях, а также только что пораженных лейкозных клетках у пациентов с хроническим миелобластным лейкозом (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой, а также хромосомой.

In vivo действующее вещество демонстрирует противоопухолевую активность как единственное средство на животных моделях с использованием BCR-ABL+ опухолевых клеток.

Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназы рецептора для тромбоцитарного фактора роста (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), с-Kit, а также ингибирует PDGF- и SCF-опосредованную клеточную активность. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в гастроинтестинальных клетках стромальных опухолей (ГИСП) с экспрессией активации Kit-мутации. Существенная активация рецептора PDGF или BCR-ABL протеинтирозинкиназы в результате слияния с различными белками-партнерами или существенной продукции PDGF была вовлечена в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферирующих опухолей (МДС/МПХ), дефософиноинофильного ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, обусловленную нарушением регуляции PDGFR и активности ABL киназы.

Клинические исследования при ХМЛ

Эффективность иматиниба основана на общем гематологическом и цитогенетическом ответе на лечение и выживание без прогрессирования заболевания. За исключением впервые установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе не существует контролируемых исследований, демонстрирующих положительный клинический эффект в виде улучшения симптомов, связанных с болезнью, или повышенной выживаемости.

Три масштабных международных открытых неконтролируемых исследования II фазы были проведены с участием пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в следующих стадиях заболевания: поздний, бластный криз, фазе акселерации, с другими Ph+ лейкемиями или с ХМЛ в хронической фазе, альфа-интерфероном (IFN) Одно масштабное открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено с участием больных с впервые выявленной ХМЛ из Ph+. Кроме того, дети получали лечение в двух исследованиях I фазы и в одном исследовании II фазы.

Во всех клинических исследованиях 38-40% пациентов были в возрасте ≥60 лет, а 10-12% пациентов – ≥70 лет.

Хроническая фаза, впервые установленный диагноз. Это исследование III фазы у взрослых пациентов позволило сравнить лечение с помощью монотерапии иматинибом или комбинацией альфа-интерферона (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). Пациентам, которые имели недостаточный ответ (отсутствие полного гематологического ответа на 6 месяца терапии, повышение уровня лейкоцитов, отсутствие полного цитогенетического ответа на 24 месяца), потеряли реакцию на терапию (потеря полного гематологического ответа или полного цитогенетического ответа) или продемонстрировали тяжелую непереносимость разрешено переходить к альтернативным группам лечения. В группе иматиниба пациенты получали 400 мг ежедневно. В группе интерферона больных лечили,

В общей сложности 1106 пациентов были рандомизированы по 553 человека в каждой группе. Исходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составил 51 год (диапазон 18-70 лет), 21,9% пациентов в возрасте ≥ 60 лет. 59% составляли мужчины и 41% – женщины; 89,9% – представители европеоидной расы и 4,7% – представители негроидной расы. Через семь лет после привлечения последнего пациента средняя продолжительность терапии первой линии составила 82 и 8 месяцев для группы иматиниба и интерферона соответственно. Средняя продолжительность лечения второй линии терапии иматинибом составила 64 месяца. В целом у пациентов, получавших терапию первой линии иматинибом, средняя суточная доза составляла 406±76 мг. Первоначальной конечной точкой эффективности исследования является выживание без прогрессирования заболевания. Прогрессирование было определено как любое из следующих событий:

Полный цитогенетический ответ, гематологический ответ, молекулярный ответ (оценка минимальной остаточной болезни), время до фазы акселерации или бластного кризиса, а также выживание являются основными вторичными конечными точками. Данные по ответу на лечение приведены в таблице 1.

Таблица 1

Терапевтический эффект исследуемого лечения у пациентов с впервые выявленным ХМЛ (данные за 84 месяца)

Определение показателей полной гематологической реакции, главной и полной цитогенетической реакции на лекарственную терапию первой линии проводилось по методу Каплана-Мейера, где субъекты, не реагировавшие на лечение, выбывали из исследования после последнего осмотра. На основе метода рассчитано, что суммарный эффект лечения первой линии иматинибом в период с 12 до 84 месяцев терапии должен улучшиться до таких показателей: ПГР – с 96,4% до 98,4%, ПЦгР – с 69,5% до 87,2 % соответственно.

В течение семилетних наблюдений в группах терапии иматинибом зафиксировано 93  (16,8%) случаи прогрессирования болезни: 37 (6,7%) – развитие бластного кризиса и фазы акселерации, 31 – потеря ГЦГР, 15 (2,7%) – потеря ПГР или рост количества лейкоцитов и 10 (1,8%) – смерть пациента, не связанная с ХМЛ. В группах лечения ИФН+Ara-C зафиксировано 165 (29,8%) случаев прогрессирования болезни, из которых 130 наблюдалось в течение медикаментозной терапии ИФН+Ara-C первой линии.

Предполагаемый процент пациентов, у которых не наблюдалась фаза акселерации или бластный кризис на 84 месяца терапии, в группах иматиниба был значительно выше по сравнению с группой ИФН (92,5% против 85,1%, р<0,001). Годовой показатель прогрессирования фазы акселерации или бластного кризиса уменьшался пропорционально медикаментозной терапии и составлял менее 1% на четвертый и пятый год лечения. Ожидаемый показатель выживаемости без прогрессирования болезни на 84 месяца составил 81,2% в группе иматиниба и 60% в контрольной группе (р<0,001). Ежегодный уровень любого вида прогрессирования ХМЛ также в динамике уменьшался.

Общая смертность пациентов в группах иматиниба и ИФН+Ara-C составила 71 (12,8%) и 85 (15,4%) соответственно. Общий предполагаемый процент выживаемости на 84 месяца должен составлять 86,4% (83, 90) против 83,3% (80, 87) в рандомизированных группах иматиниба и ИФН+Ara-C соответственно (р=0,073, логарифмический ранговый критерий). На данный конечный результат значительное влияние оказывает высокий переходный показатель от ИФН+Ara-C к иматинибу. В дальнейшем эффект терапии иматинибом по выживанию в хронической фазе впервые диагностированного ХМЛ определялся путем ретроспективного анализа вышеупомянутых данных по иматинибу с первичными данными другого исследования в аналогичном режиме в фазе ІІІ с использованием ИФН+Ara-C (n=325). В результате анализа наблюдалось преимущество иматиниба над ИФН+Ara-C в общих показателях выживаемости (р<0,001);

На долгосрочный конечный результат у пациентов группы иматиниба оказывал значительное влияние уровень цитогенетических и молекулярных данных ответа на лечение. Учитывая ожидаемый процент 96% (93%) пациентов с ПЦгР (ЧЦгР) на 12 месяцев, у которых не наблюдалось развитие болезни в виде фазы акселерации или бластного кризиса на 84 месяца, только у 81% больных без ГЦгР на 12 месяцев не зафиксировано прогрессирование ХМЛ до поздней стадии на 84 месяца (р<0,001 вообще, р=0,25 между ПЦгР и ЧЦгР). У пациентов с уменьшением транскрипции Bcr-Abl на 12 месяцев хотя бы на 3 логарифма вероятность перехода со стадии ремиссии в фазу акселерации/бластного кризиса составляет 99% на 84 месяца. Подобные результаты были также получены во время поэтапного 18-месячного анализа.

В данном исследовании разрешалось проводить повышение дозы препарата с 400 мг до 600 мг/сут, далее – с 600 мг до 800 мг/сут. После 42 месяцев наблюдения у 11 пациентов наблюдалось уменьшение (в течение 4 недель) цитогенетической реакции на лечение. Из 11 пациентов 4 пациентам была повышена доза до 800 мг/сут, у 2 из 4 возобновился цитогенетический ответ (1 частичный и 1 полный, у последнего также получен молекулярный ответ). Из 7 пациентов, которым дозу не повышали, только у одного наблюдался полный полный цитогенетический ответ. Процент некоторых побочных реакций был больше у больных с повышенной дозировкой 800 мг/сут по сравнению с популяцией пациентов до повышения доз (n=551). Наиболее распространенными побочными явлениями были кровотечения желудочно-кишечного тракта, конъюнктивит и рост показателей трансаминазы или билирубина Частота возникновения других побочных эффектов аналогична или ниже.

Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном. Медикаментозную терапию 532 взрослых пациента проводили с начальной дозой 400 мг. Пациенты были распределены на три основные категории: отсутствие гематологического ответа (29%), отсутствие цитогенетического ответа (35%) или толерантность к интерферону (36%). Больные находились в поздней хронической фазе ХМЛ и получали среднестатистическую от предварительного 14-месячного лечения ИФН в дозировке ≥25×106 мкМЕ/неделю; среднее время с момента установления диагноза – 32 месяца. Основная изменяющаяся эффективность исследования заключалась в уровне цитогенетического ответа на лечение (полный и частичный ответ, 0-35% Ph+ метафаз в костном мозге).

В данном исследовании 65% пациентов получили главный цитогенетический ответ, полный у 53% (подтверждено 43%) больных (см. таблицу 2). Полный гематологический ответ достигнут у 95% пациентов.

Фаза акселерации. К испытанию привлечены 235 взрослых пациентов в фазе акселерации. Первые 77 больных получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 158 пациентов начали лечение с дозы 600 мг.

Основная изменчивая эффективность исследования базировалась на показателе гематологической реакции, которая также отчитывалась как полный гематологический ответ, отсутствие случаев лейкемии (т.е. отсутствие бластов в костном мозге и крови, но без полного восстановления показателей периферической крови как при полном ответе), или переход в хроническую стадию ХМЛ . Подтвержденный гематологический ответ наблюдался у 71,5% пациентов (см. таблицу 2). Важно, что 27,7% больных получили также главную цитогенетическую реакцию. Полный ответ был у 20,4% (подтверждено 16%) пациентов. До сих пор у пациентов, получавших дозу 600 мг, средний срок выживаемости в ремиссии и общая выживаемость оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Миелоидный бластный кризис. К испытанию привлечены 260 пациентов с миелоидным бластным кризом. В прошлом 95 пациентов (37%) получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или бластного кризиса (уже пролеченные пациенты) и 165 пациентов (63%) не лечились. Первые 37 больных получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 223 пациента начали лечение с дозы 600 мг.

Основной переменной эффективности был показатель гематологического ответа, который также отчитывался как полный гематологический ответ, отсутствие признаков лейкоза или возврат к хронической фазе ХМЛ с похожими фазой акселерации критериями. В данном исследовании 31% пациентов получили гематологический ответ (36% ранее не леченных пациентов и 22% в прошлом уже леченных). Также уровень реакций на терапию был выше у больных, получавших дозу 600 мг (33%) по сравнению с получавшими 400 мг (16%, р = 0,0220). До сих пор средний срок выживаемости пациентов, ранее не лечившихся и тех, кто получал медикаментозную терапию, оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Лимфоидный бластный кризис. В фазу I исследования вовлечено ограниченное количество таких пациентов (n=10). Гематологический ответ в течение 2-3 месяцев наблюдался на уровне 70%.

Таблица 2

Ответ на медикаментозную терапию у взрослых, больных ХМЛ

Дети. В I фазу клинического исследования с повышенной дозировкой препарата привлечено 26 детей <18 лет с ХМЛ в хронической фазе (n=11), во время бластного кризиса или с Ph+ острым лейкозом (n=15). Данная популяция больных в прошлом получала интенсивную терапию: у 46% в анамнезе трансплантация костного мозга (ТКМ) и у 73% комбинированная химиотерапия. Пациентам было назначено дозировку иматиниба 260 мг/м2/сутки (n=5), 340 мг/м2/сутки (n=9), 440 мг/м2/сутки (n=7) и 570 мг/м2/сутки (n= 5). Из общего количества доступны для анализа всего 9 пациентов с хронической стадией ХМЛ и цитогенетическими данными; 4 (44%) и 3 (33%) пациенты получили соответственно полную и частичную цитогенетическую реакцию, значение ГЦГР – 77%.

Всего в фазу II открытого многоцентрового неконтролируемого исследования вовлечен 51 ребенок с впервые диагностированным ХМЛ в хронической стадии. Пациентам назначено 340 мг/м2/сут иматиниба без перерыва в связи с отсутствием дозолимитирующей токсичности препарата. После 8 недель терапии у детей с впервые диагностированным ХМЛ был получен быстрый ответ на лечение: ПГР – 78%. Повышенный показатель ПГР сопровождался развитием полной цитогенетической реакции (ПЦгР) у 65%, что похоже на полученный результат у взрослых пациентов. Также дополнительно ЧЦгР наблюдалась у 16% тех, кто имел ГЦгР 81%. У большинства больных, получивших ПЦгР между 3 и 10 месяцем лечения, среднее время появления реакции оценено на уровне 5,6 месяца (на основе метода Каплана-Мейера).

Клинические исследования Ph+ГЛЛ (Ph-хромосомоположительный острый лимфобластный лейкоз)

Впервые диагностированный Ph+ГЛЛ. В процессе контролируемого исследования (ADE 10) эффективности иматиниба по сравнению с индукционной химиотерапией 55 впервые диагностированным пациентам в возрасте от 55 лет применяли монотерапию иматинибом. В результате достигнут значительно более высокий уровень полного гематологического ответа по сравнению с химиотерапией (96,3% против 50%; р=0,0001). В случаях, когда консервативная терапия иматинибом была назначена пациентам, которые плохо реагировали или не реагировали вообще на химиотерапию, 9 (81,8%) из 11 больных получили полный гематологический ответ. Клинический эффект связывается со значительным уменьшением транскрипции bcr-abl в группе иматиниба по сравнению с группой химиотерапии через 2 недели лечения (р=0,02). После индукции все пациенты получали иматиниб и консолидационную химиотерапию (см. таблицу 3), уровень транскрипции bcr-abl в обеих группах через 8 недель был одинаковым. Как и ожидалось в начале дизайна исследования, не было зафиксировано различий в продолжительности ремиссии, выживании при полном выздоровлении или общем показателе выживания. Также пациенты с полным молекулярным ответом и минимальными остатками болезни имели лучший результат лечения в показателях продолжительности ремиссии (р=0,01) и выживаемости после полного выздоровления.

Во время четырех неконтролируемых клинических исследований (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) популяции из 211 впервые диагностированных Ph+ГЛЛ пациентов получили результаты, аналогичные вышеприведенным. Терапия иматинибом в комбинации с индукционной химиотерапией (см. таблицу 3) привела к уровню гематологического ответа у 93% (147 из 158 исследованных пациента) и уровню главного цитогенетического ответа у 90% (19 из 21 исследованного пациента). Полная молекулярная реакция достигла 48% (49 из 102 исследованных больных). Показатели выживания после полного выздоровления (ВПЛ) и общей выживаемости (ОИ) в двух исследованиях (AJP01 и AUS01) превысили 1 год, что больше данных исторического мониторинга (ВПЛ<0,001; ОВР<0,0001).

Таблица 3

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом

Педиатрические пациенты

В исследовании I2301 93 пациента (в возрасте от 1 до 22 лет) с Ph + ГЛЛ были отнесены к открытому, многоцентровому, последовательной когорте, нерандомизированному испытанию фазы III и получали лечение иматинибом (340 мг/м2/сут) в сочетании с интенсивной химиотерапией. терапии. Иматиниб вводили с перерывами в когортах 1-5, с увеличением продолжительности и ранним началом приема иматиниба от когорты к когорте; когорта 1, которая получает самую низкую интенсивность, и когорта 5, которая получает наивысшую интенсивность иматиниба (длительная продолжительность в днях с постоянной суточной дозировкой иматиниба во время первых курсов химиотерапии). Постоянное ежедневное применение иматиниба в начале лечения в сочетании с химиотерапией у когорты 5 пациентов (n=50) улучшило 4-летнюю выживаемость без событий (EFS) по сравнению с историческим контролем (n=120), получавших стандартную химиотерапию без иматиниба (69,6% против 31,6% соответственно). По оценкам, 4-летняя ОС у когортных 5 пациентов составила 83,6% по сравнению с 44,8% в предыдущих контрольных группах. 20 из 50 (40%) пациентов в когорте 5 получили трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток.

Таблица 4

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом в исследовании I2301

Блок консолидации 1 (3 недели)	VP-16 (Етопозид) (100 мг/м2/добу, в/в): доба 1-5. Ифосфамид (1,8 г/м 2 /сутки, в/в): сутки 1-5. МЕСТНАЯ (360 мг/м 2 /дозу каждые 3 часа x 8 доз/сут, в/в): сутки 1-5. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): сутки 6-15 или до АЧН >1500 пост надир в/ш Метотрексат (возрастная стандартизация): сутки 1 ТОЛЬКО. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 8, 15.
Блок консолидации 2 (3 недели)	Метотрексат (5 г / м 2 в течение 24 лет, в / в): 1 день. Лейковорин (75 мг/м 2 на 36 ч, в/в; 15 мг/м 2 в/в или перорально каждые 6 ч x 6 доз) ІІІ: сутки 2 и 3. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1. ARA-C (цитарабин) (3 г/м 2 /доза каждые 12 часов x 4, в/в): сутки 2 и 3. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): сутки 4-13 или в АЧН >1500 пост надир.
Блок реиндукции 1 (3 недели)	VCR (винкристин) (1,5 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 1, 8 и 15. DAUN (даунорубицин) (45 мг/м 2 /сут болюсно, в/в): сутки 1 и 2. CPM (циклофосфамид) (250 мг/м 2 /дозу каждые 12 ч x 4 дозы, в/в): сутки 3 и 4. ПЭГ-АСП (2500 МО / м 2 , об / м): время 4. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): сутки 5-14 или в АЧН >1500 пост надир. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 15. DEX (дексаметазон) (6 мг/м 2 /сут, п/о): сутки 1-7 и 15-21.
Блок интенсификации 1 (9 недель)	Метотрексат (5 г/м 2 за 24 часа, в/в): сутки 1 и 15. Лейковорин (75 мг/м 2 на 36 ч, в/в; 15 мг/м 2 в/в или Состав Лекарственная форма Фармако-терапевтическая группа Фармакологические свойства Похожие товары Ангиплант со вкусом меда и лимона леденцы №16 Красота и Здоровье ООО (Украина, Песочин 2) 0% 0 отзывов Арт. 796352 Упаковка В наличии 67,80 ₴ Поливит капсулы №30 Марина ЧП (Украина, Дударков) 0% 0 отзывов Арт. 214825 Упаковка В наличии 121,36 ₴ 1/3 упаковки В наличии 40,45 ₴ Витамин С Ацерола капсулы №10 Марина ЧП (Украина, Дударков) 0% 0 отзывов Арт. 212238 Упаковка В наличии 69,90 ₴ -15% Витамин С-500 со вкусом малины таблетки №30 Красота и Здоровье ООО (Украина, Песочин 2) 0% 0 отзывов Арт. 779037 Упаковка В наличии Специальная цена 28,76 ₴ Обычная цена 33,84 ₴ Нервонорм капсулы №30 Нутримед ООО (Украина, Киев) 0% 0 отзывов Арт. 212239 Упаковка В наличии 193,52 ₴ 1/3 упаковки В наличии 64,51 ₴ Омега-3 капсулы №60 Santamed LT (Литва) 0% 0 отзывов Арт. 267922 Упаковка В наличии 328,05 ₴ Нервонорм Night капсулы №30 Чарли ЧП (Украина, Харьков) 0% 0 отзывов Арт. 724887 Упаковка В наличии 245,00 ₴ 1/5 упаковки В наличии 49,00 ₴ Хлоргексидина биглюконат 200 мл Виола ФФ ЗАО (Украина, Запорожье) 0% 0 отзывов Арт. 726882 Упаковка В наличии 38,00 ₴ Панкреатин 8000 таблетки №50 Тернофарм ООО (Украина, Тернополь) 0% 0 отзывов Арт. 801079 Упаковка В наличии 97,60 ₴ Триэнзим капсулы №20 Эликсир ООО (Украина, Днепр) 0% 0 отзывов Арт. 242679 Упаковка В наличии 111,51 ₴ 1/2 упаковки В наличии 55,76 ₴ -15% Витамин С-500 со вкусом апельсина таблетки №30 Красота и Здоровье ООО (Украина, Песочин 2) 0% 0 отзывов Арт. 779040 Упаковка В наличии Специальная цена 33,80 ₴ Обычная цена 39,76 ₴ Гропивирин 500 мг таблетки №50 Фармак ОАО (Украина, Киев) 0% 0 отзывов Арт. 264739 Упаковка В наличии 403,56 ₴ Омепразол 20 мг капсулы №30 Фармак ОАО (Украина, Киев) 0% 0 отзывов Арт. 743682 Упаковка В наличии 113,31 ₴ Исландский Мох леденцы №16 Красота и Здоровье ООО (Украина, Песочин 2) 0% 0 отзывов Арт. 796353 Упаковка В наличии 88,00 ₴ Отзывы пользователей У этого продукта еще нет отзывов. Оставить отзыв Моя оценка Value 1 star 2 stars 3 stars 4 stars 5 stars Имя E-mail или телефон Отзыв Уведомлять об ответах Оставить отзыв Обратите внимание Информация/инструкция к препарату носит информационный характер и предназначена исключительно для ознакомительных целей. Для улучшения работы сайта мы используем файлы cookie. Продолжая просматривать сайт, вы соглашаетесь с этим. Политика конфиденциальности Соглашаюсь Сообщение Viber Telegram Обратный звонок Расшифровать рецепт Онлайн чат Как вам удобнее с нами связаться? Отменить Кнопка связи