Мультак 400 мг таблетки №60

Мультак (MULTAQ) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: дронедарон   1 таблетка содержит дронедарона гидрохлорида в пересчете на дронедарон - 400 мг
вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал кукурузный, кросповидон (тип А), полоксамер, лактоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, воск карнаубский.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

белого цвета удлиненные таблетки с пленочным покрытием, с одной стороны - гравировка 4142, с другой - двойная волнистая линия.

Фармакологическая группа

Антиаритмические средства. Код ATХ С01В D07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дронедарон является мультиканальное блокиратором, который ингибирует калиевые каналы (включая IK (Ach), IKur, IKr, IKs) и таким образом продлевает потенциал действия сердечной мышцы и рефрактерные периоды (класс III). Он также ингибирует натриевые каналы (класс Ib) и кальциевые каналы (класс IV). Он является неконкурентным антагонистом адренергических рецепторов (класс II). У животных дронедарон предупреждал фибрилляцию предсердий или восстанавливал нормальный синусовый ритм в зависимости от экспериментальной модели, использовавшейся. Он также предупреждал желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков в нескольких животных моделях. Такое действие, скорее всего, обусловлено его электрофизиологическими свойствами, которые присущи всем IV классам по классификации Вогана-Вильямса.

Фармакодинамические свойства. В экспериментальных моделях на животных дронедарон замедляет частоту сердечных сокращений. Он удлиняет длину цикла Венкебаха и интервалы AH, PQ, QT в то же время он не проявляет заметного влияния или незначительно удлиняет интервалы QTc, HV и QRS. Он увеличивает эффективные рефрактерные периоды (ЕРП) в предсердии, предсердно-желудочковой узле и несколько продолжает ЕРП в желудочке с минимальным обратным степенью зависимости от частоты применения.

Дронедарон снижает артериальное давление и сократительную способность миокарда (dP / dt max), не изменяя фракцию выброса левого желудочка и снижая потребление миокардом кислорода.

Дронедарон обладает сосудорасширяющим свойствами, которые более выражены по отношению коронарных артерий (в связи с активацией сигнального пути оксида азота) по сравнению с периферическими артериями.

Дронедарон оказывает косвенную Антиадренергические действие он снижает альфа-адренергичну ответ со стороны артериального давления на эпинефрин, а также бета-1 и бета-2 ответы на изопротеренол.

Клиническая эффективность и безопасность.

Снижение риска госпитализации по поводу фибрилляции предсердий (ФП) . Эффективность дронедарона в снижении риска госпитализации, обусловленной ФП, была продемонстрирована у пациентов с ФП на момент включения в исследование в анамнезе, а также с дополнительными факторами риска, которые приняли участие в многоцентровом международном двойном-слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ATHENA. Пациенты должны были иметь по крайней мере один фактор риска (к которым принадлежали возраст, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ранее перенесена цереброваскулярная событие, диаметр левого предсердия &ge 50 мм или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 0,40) в сочетании с фибрилляцией / трепетанием предсердий и синусовым ритмом, оба из которых были задокументированы минимум за последние 6 месяцев. Пациенты, которые получали амиодарон в предыдущие 4 недели до момента рандомизации, в исследование не включались. При включении в исследование пациенты должны были иметь фибрилляции / трепетания предсердий или синусовый ритм, восстановленный после спонтанной конверсии или после любой из медицинских процедур, направленных на конверсию ритма.

В исследовании приняли участие 4628 пациентов, которые были рандомизированы и пролечены исследовательскими препаратами в период максимальной продолжительностью до 30 месяцев (медиана продолжительности наблюдения за пациентами составила 22 месяца), получая при этом или дронедарон 400 мг дважды в сутки (2301 пациент), или плацебо ( 2327 пациентов), которые назначали в дополнение к стандартному лечению, в котором применяли бета-блокаторы (71%), ингибиторы АПФ (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II (69%), препараты наперстянки (14%), блокаторы кальциевых каналов (14%), статины (39%), пероральные антикоагулянты (60%), средства длительной антитромбоцитарной терапии (6%) и / или диуретики (54%).

В качестве первичной конечной точки в этом исследовании рассматривался время до первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или случай летального исхода из любой причины.

Пациенты были в возрасте от 23 до 97 лет, и 42% из них были в возрасте более 75 лет. 47% пациентов были пациентами женского пола, и большинство участников исследования принадлежали к белой расе (89%).

У большинства пациентов была артериальная гипертензия (86%) и органическое заболевание сердца (60%) (в том числе ишемическая болезнь сердца у 30% - застойная сердечная недостаточность (ЗСН): 30% фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45%: 12%). У 25% участников была ФП на момент включения в исследование.

По результатам исследования применения дронедарона приводило к уменьшению частоты случаев госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летальному исходу из любой причине на 24,2% по сравнению с плацебо (p < 0,0001).

Снижение частоты госпитализаций по сердечно-сосудистых причин или летальному исходу из любой причине было подобным во всех подгруппах пациентов, независимо от начальных характеристик пациентов или лекарственных средств, которые они принимали (ингибиторы АПФ или БРА II, бета-блокаторы, препараты наперстянки, статины , блокаторы кальциевых каналов, диуретики) (см. Рисунок 1).

Рисунок 1. Оценка относительного риска (дронедарон 400 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо) с 95% доверительными интервалами в соответствии с выбранными базовых характеристик - первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летальному исходу от любых причин.

^a определяется по модели регрессии Кокса.

^b Значение P - взаимодействие между начальными характеристиками и показателями лечения на модели регрессии Кокса.

^c антагонисты кальция с эффектами уменьшения частоты сердечных сокращений ограничиваются дилтиаземом, верапамилом и бепридилом.

Подобные результаты были получены по количеству случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями при уменьшении риска на 25,5% (p < 0,0001).

В ходе исследования количество летальных случаев любых причин в группе, принимавшей дронедарон (116/2 301), и в группе, принимавшей плацебо (139/2 327), была сходной.

Поддержание синусового ритма . В исследованиях EURIDIS и ADONIS целом приняли участие 1237 пациентов с ранее перенесенным эпизодом фибрилляции или трепетание предсердий, которые были рандомизированы в амбулаторных условиях для получения или дронедарона 400 мг дважды в сутки (n = 828) или плацебо (n = 409), что назначали дополнительно к стандартным лекарственных средств (к которым принадлежали пероральные антикоагулянты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или БРА II, средства длительной антитромбоцитарной терапии, диуретики, статины, препараты наперстянки и блокаторы кальциевых каналов). Пациенты перенесли хотя бы один документированный на ЭКГ эпизод фибрилляции / трепетания предсердий в течение последних 3 месяцев и имели синусовый ритм в течение не менее 1:00 наблюдение за пациентами проводилось в течение 12 месяцев. У пациентов, принимавших амиодарон, примерно через 4:00 после приема первой дозы препарата проводили ЭКГ для подтверждения удовлетворительного переносимости лечения. Другие антиаритмические препараты отменяли за период времени, равный 5 периодам полувыведения этих препаратов из плазмы крови, к приему первой дозы исследовательского препарата.

Участники исследования были в возрасте от 20 до 88 лет, большинство из них принадлежали к белой расе (97%) и были мужского пола (69%). Среди сопутствующих заболеваний чаще всего встречались артериальная гипертензия (56,8%) и органические заболевания сердца (41,5%), в том числе ишемическая болезнь сердца (21,8%).

По результатам как объединенных данных исследований EURIDIS и ADONIS, так и данных этих отдельно взятых исследований дронедарон последовательно отдалял наступления первого повторного эпизода фибрилляции / трепетания предсердий (первичная конечная точка). По сравнению с плацебо дронедарон уменьшал риск первого повторного эпизода фибрилляции / трепетания предсердий в течение 12 месяцев исследовательского периода на 25% (p = 0,00007). Медиана времени с момента рандомизации до первого повторного эпизода фибрилляции / трепетания предсердий в группе дронедарона составила 116 дней, что было в 2,2 раза продолжительнее, чем в группе плацебо (53 дня).

В исследовании DIONYSOS сравнивались эффективность и безопасность дронедарона (400 мг дважды в сутки) по сравнению с амиодароном (600 мг в сутки в течение 28 дней, далее по 200 мг в сутки), которые предназначались в течение 6 месяцев. Всего в исследовании приняли участие 504 пациентов с документированной ФП, которые были рандомизированы в две группы: 249 пациентов получали дронедарон и 255 пациентов получали амиодарон. Частота регистрации событий первичной конечной точки для оценки эффективности препаратов, за которые был принят первый рецидив ФП или преждевременную отличие исследовательского препарата из-за его непереносимость или недостаточную эффективность, в течение 12 месяцев составила 75% в группе дронедарона и 59% в группе амиодарона (отношение рисков (ОР ) = 1,59, p-значения по логарифмическим ранговым критерием < 0,0001). Риск рецидива ФП составил 63,5% по сравнению с 42% соответственно. Рецидивы ФП (в том числе отсутствие конверсии ритма) чаще встречались в группе дронедарона, в то время как частота преждевременной отмены исследовательского препарата из-за его непереносимость была выше в группе амиодарона. Частота регистрации событий главной конечной точки для оценки безопасности препаратов, за которые было принято случаи развития определенных событий со стороны щитовидной железы, печени, легких, нервной системы, кожи, органов зрения и желудочно-кишечного тракта, а также преждевременной отличие исследовательского препарата через любой которое побочное явление, в группе дронедарона уменьшилась на 20% по сравнению с группой амиодарона (p = 0,129). Это уменьшение риска было обусловлено статистически значимым снижением частоты событий со стороны щитовидной железы и нервной системы и тенденцией к снижению частоты событий со стороны кожи и органов зрения, а также меньшей частотой преждевременной отмены препарата по сравнению с группой амиодарона.

В группе пациентов, принимавших дронедарон, была выше частота возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, преимущественно за счет диареи (12,9% по сравнению с 5,1%).

Пациенты с симптомами сердечной недостаточности в состоянии покоя или при минимальной нагрузке в течение предыдущего месяца, или которые были госпитализированы в связи с сердечной недостаточностью в течение предыдущего месяца . В исследовании ANDROMEDA приняли участие 627 пациентов с дисфункцией левого желудочка, которые были госпитализированы по поводу впервые диагностированной сердечной недостаточности или ухудшение течения существующей сердечной недостаточности и имели по крайней мере один эпизод одышки при минимальной физической нагрузке или в состоянии покоя (III или IV функциональный класс по NYHA) или пароксизмальной ночной одышку течение месяца перед госпитализацией.

Это исследование было остановлено досрочно в связи с замеченными различиями в количестве случаев летального исхода пациентов на фоне приема дронедарона (25 в группе дронедарона по сравнению с 12 пациентами в группе плацебо, p = 0,027) (см. Разделы « Противопоказания» и « Особенности применения » ).

Пациенты с постоянной фибрилляцией предсердий.

Исследование PALLAS было рандомизированное плацебо-контролируемым исследованием, в котором изучалась клиническая пользу дронедарона 400 мг, что применяется дважды в сутки, в дополнение к стандартной терапии у пациентов с постоянной ФП и дополнительными факторами риска (пациенты с застойной сердечной недостаточностью ~ 9%, ишемической болезнью сердца ~ 41%, ранее перенесенным инсультом или ТИА ~ 27% ФВ ЛЖ &le 40% ~ 20,7% и пациенты &ge 75 лет с артериальной гипертензией и сахарным диабетом ~ 18%). Исследование было преждевременно прекращено после рандомизации 3149 пациентов (плацебо = 1577 дронедарон = 1572) в связи со значительным увеличением случаев сердечной недостаточности (плацебо = 33 дронедарон = 80 ОР = 2,49 (1,66-3,74) ] инсульт [плацебо = 8 дронедарон = 17 ОР = 2,14 (0,92-4,96)] и летального исхода из-за сердечно-сосудистую патологию [плацебо = 6 дронедарон = 15 ОР = 2,53 ( 0,98-65,3)] (см. разделы « Противопоказания» и « Особенности применения» ).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Дронедарон хорошо всасывается после приема внутрь вместе с пищей (по крайней мере на 70%). Однако в связи с пресистемным метаболизмом « первого прохождения» биодоступность дронедарона (что принимается во время еды) составляет 15%. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в среднем в 2-4 раза. После приема вместе с пищей пиковые плазменные концентрации дронедарона и его основного активного циркулирующего метаболита (N-дебутиловий метаболит) достигаются в течение 3-6 часов. После многократного применения препарата в дозе 400 мг дважды в сутки равновесное состояние достигается в течение 4-8 дней лечения, а среднее отношение аккумуляции дронедарона находится в пределах от 2,6 до 4,5. Средняя C max для дронедарона в равновесном состоянии составляет 84-147 нг / мл, экспозиция основного N-дебутилового метаболита подобная экспозиции первичной соединения. Фармакокинетика дронедарона и его метаболита N-дебутилу меняется умеренно зависимости от дозы: двукратное увеличение дозы приводит приблизительно к 2,5-3 разового повышения значения C max и AUC.

Распределение. Связывания дронедарона и его N-дебутилового метаболита с белками плазмы in vitro составляет 99,7% и 98,5% соответственно и является ненасыщаемой. Оба соединения связываются преимущественно с альбумином. После введения препарата объем распределения в равновесном состоянии (Vss) находится в диапазоне от 1200 до 1400 л.

Метаболизм . Дронедарон экстенсивно метаболизируется преимущественно с участием фермента CYP 3A4 (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Главным путем метаболизма препарата является его N-дебутилювання с образованием основного циркулирующего активного метаболита, с последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита - пропионовой кислоты, с последующим окислением и прямым окислением. В метаболизме активного метаболита дронедарона частично участвуют МАО (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий» ). N-дебутиловий метаболит проявляет фармакодинамическое активность, но у 3-10 раз менее мощным, чем дронедарон. Этот метаболит принимает участие в фармакологической действия дронедарона у человека.

Вывод. После приема меченого радиоактивным изотопом препарата примерно 6% введенной дозы екскретувалися с мочой, преимущественно в виде метаболитов (в моче не было обнаружено неизмененной первичной соединения), и 84% - с калом, преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного применения скорость выведения дронедарона из плазмы крови составляет от 130 до 150 л / час. Терминальный период полувыведения дронедарона составляет примерно 25-30 часов, а его метаболита N-дебутилу - примерно 20-25 часов. После завершения лечения пациентов Дронедарон в дозе 400 мг дважды в сутки полная элиминация дронедарона и его метаболита из плазмы происходила в течение 2 недель после последнего приема препарата.

Особые категории пациентов . Фармакокинетика дронедарона у пациентов с ФП аналогична таковой у здоровых лиц. На фармакокинетику дронедарона влияют такие факторы как пол, возраст и масса тела. Но каждый из этих факторов имеет ограниченное влияние на дронедарон.

Пол . Экспозиция дронедарона и его N-дебутилового метаболита у женщин была в среднем в 1,3-1,9 раза выше по сравнению с таковой у мужчин.

Пациенты пожилого возраста . Среди всех участников клинических исследований по изучению дронедарона 73% были в возрасте от 65 лет, а 34% - в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет экспозиция дронедарона была на 23% выше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции печени . У пациентов с умеренной печеночной дисфункцией экспозиция несвязанного дронедарона возрастает в 2 раза. Экспозиция активного метаболита препарата уменьшается на 47% (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Влияние печеночной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивался из (см. Раздел « Противопоказания» ).

Пациенты с нарушением функции почек . Влияние почечной дисфункции на фармакокинетику дронедарона НЕ оценивалась в специально спланированных для этого исследованиях. Изменения фармакокинетики дронедарона на фоне почечной дисфункции не ожидается, поскольку изменена соединение вообще не выводится с мочой и только примерно 6% дозы введенного препарата выводится с мочой в виде метаболитов (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Доклинические данные по безопасности . Дронедарон не проявлял ни генотоксического эффекта по результатам одного исследования in vivo (микроядерного теста у мышей) и четырех исследований in vitro .

По результатам этих исследований наблюдался рост частоты развития опухолей молочной железы у самок мышей, гистиоцитарных саркомы у мышей и гемангиомы в мезентериальных лимфоузлах у крыс, все - на фоне применения высшей из исследуемых доз препарата (что соответствовало дозе, которая обеспечивает экспозицию препарата в 5- 10 раз больше той, которая обусловлена ​​применением терапевтической дозы препарата у человека). Гемангиомы не является предраковыми состояниями но не трансформируются в злокачественную гемангиосаркому ни у животных, ни у человека. Ни один из этих результатов не был расценен как значимый для человека.

В исследованиях по изучению хронической токсичности препарата наблюдался небольшой и обратный фосфолипидоз (аккумуляция пенистых макрофагов) в мезентериальных лимфатических узлах, преимущественно у крыс. Этот эффект рассматривался как специфический для этого вида исследовательских животных и незначащая для человека.

При применении дронедарона в высоких дозах у крыс препарат в значительной степени влиял на эмбриофетальной развитие, вызывая такие эффекты как увеличение постимплантацийних потерь эмбрионов, снижение массы тела плода и массы плаценты, а также внешние, висцеральные и скелетные пороки развития у плодов.

Показания

Мультак показан для поддержания синусового ритма после успешной кардиоверсии у взрослых клинически стабильных пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий (ФП). В связи с его профилем безопасности (см. Разделы « Противопоказания» и « Особенности применения» ) Мультак следует назначать только после рассмотрения альтернативных подходов к лечению. Мультак не следует назначать пациентам с левожелудочковой систолической дисфункцией или пациентам, страдающим сердечной недостаточностью имеют эпизоды сердечной недостаточности в анамнезе.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Блокада II или III степени, полная блокада левой ножки пучка Гиса, дистальная блокада, дисфункция синусового узла, нарушения проводимости в предсердиях или синдром слабости синусового узла (за исключением случаев применения одновременно с функционирующим водителем ритма).

Брадикардия < 50 ударов в минуту.

Постоянная фибрилляция предсердий (ФП) с длительностью ФП &ge 6 месяцев (или неизвестной продолжительности), если врач принял решение прекратить попытки восстановления синусового ритма.

Пациенты с нестабильной гемодинамикой.

Сердечная недостаточность или левожелудочковая систолическая дисфункция в анамнезе или существует на данный момент.

Пациенты с токсическими поражениями печени или легких, связанными с предыдущим применением амиодарона.

Одновременное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (CYP) 3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, Посаконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Лекарственные средства, спричиняюють тахикардию torsades de pointes, например фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин и определенные оральные макролиды (например эритромицин), антиаритмические средства класса I и III (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » ).

Интервал QTc, определенный с помощью формулы Базетта: &ge 500 мс.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл / мин).

Одновременное применение дабигатрана.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Дронедарон метаболизируется CYP 3A4 (см. Раздел « Фармакокинетика» ). Поэтому ингибиторы и индукторы CYP 3A4 могут взаимодействовать с Дронедарон.

Дронедарон является умеренным ингибитором CYP 3A4, слабым ингибитором CYP 2D6 и мощным ингибитором P-гликопротеинов (P-Gр). В связи с этим дронедарон может взаимодействовать с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-гликопротеинов, CYP 3A4 или CYP 2D6. Также было показано, что дронедарон и / или его метаболиты ингибируют транспортные белки семей транспортера органических анионов (OAT), транспортного полипептида органических анионов (OATP) и транспортера органических катионов (OCT). Дронедарон не проявляет любого значимого потенциала ингибирования CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 и CYP 2B6.

Возможны фармакодинамические взаимодействия препарата с бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и препаратами наперстянки.

Лекарственные средства, которые индуцируют развитие torsades de pointes. Лекарственные средства, которые способствуют развитию torsades de pointes, такие как фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, некоторые пероральные макролиды (например, эритромицин), терфенадин и антиаритмические средства I и III классов, противопоказаны из-за возможного риска проаритмогенного действия (см. Раздел « Противопоказания » ). Следует соблюдать осторожность также при одновременном применении с бета-блокаторами или дигоксином.

Влияние других лекарственных средств на Мультак .

Мощные ингибиторы фермента CYP 3A4 . Многократный прием кетоконазола в дозе 200 мг в сутки приводил к повышению экспозиции дронедарона в 17 раз. В связи с этим одновременное применение кетоконазола, а также других мощных ингибиторов фермента CYP 3A4, таких как итраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин или нефазодон, противопоказано (см. Раздел « Противопоказания» ).

Умеренные / слабые ингибиторы фермента CYP 3A4 .

Эритромицин . Эритромицин, пероральный макролид, может индуцировать развитие torsades de pointes и поэтому противопоказан (см. Раздел « Противопоказания» ). Применение повторных доз эритромицина (500 мг три раза в сутки в течение 10 дней) приводил к увеличению равновесной экспозиции дронедарона в 3,8 раза.

Блокаторы кальциевых каналов . Блокаторы кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, являются субстратами и / или умеренными ингибиторами фермента CYP 3A4. Кроме того, в связи с их свойствами уменьшать частоту сердечных сокращений верапамил и дилтиазем могут взаимодействовать с Дронедарон с точки зрения фармакодинамики.

Применение повторных доз дилтиазема (240 мг дважды в сутки), верапамила (240 мг 1 раз в сутки) и нифедипина (20 мг дважды в сутки) приводил к увеличению экспозиции дронедаро