Моделль пьюр таблетки №21

Моделль пьюр (modelle pure) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: ципротерона ацетат и этинилэстрадиол;

1 таблетка содержит:

• ципротерона ацетата 2 мг: 
• этинилэстрадиола 0,035 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, тальк, магния стеарат, сахароза, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, глицерин (85%), железа оксид желтый (Е 172), .

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета.

Фармако-терапевтическая группа

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Антиандрогены и эстрогены. Код АТХ G03Н В01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Волосяные фолликулы и сальные железы чувствительны к действию андрогенов. Развитие акне и себореи обусловлено, в частности, нарушением функции сальных желез, развивающейся вследствие увеличения периферической чувствительности к андрогенам или повышения уровня андрогенов в плазме крови. Оба действующих вещества, входящих в состав Моделль пьюр, оказывают положительное терапевтическое действие. Ципротерон ацетат конкурентно замещает андрогены в эффекторном органе и таким образом ликвидирует андрогенное действие. Концентрация андрогенов в плазме крови в дальнейшем снижается благодаря антигонадотропному эффекту. Такой антигонадотропный эффект усиливается этинилэстрадиолом, который также активирует глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС) в плазме крови. Ввиду этого уровень несвязанного биологически доступного андрогена в плазме крови снижается. При применении препарата Моделль пьюр (обычно после 3-4-месячной терапии) исчезают угревая сыпь. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает обычно еще раньше. Андрогензависимое выпадение волос также уменьшается.

При применении препарата Моделль пьюр женщинам для лечения гирсутизма действие проявляется медленно. Клинически значимые результаты терапии можно ожидать через несколько месяцев после ее начала.

Ципротерон ацетат также является мощным прогестагеном, оказывающим контрацептивное действие при применении в комбинации с этинилэстрадиолом. Его эффект обусловлен взаимодействием центральных и периферических механизмов, из которых угнетение овуляции и изменения цервикального секрета считаются важнейшими. Кроме того, морфологические и ферментативные изменения, происходящие в эндометрии, создают очень неблагоприятные условия для имплантации.

При применении препарата согласно инструкции контрацептивная защита имеется с первого дня применения.

Фармакокинетика.

Ципротерону ацетат

Абсорбция. После приема перорального ципротерона ацетат полностью всасывается в широком диапазоне доз. Его максимальная концентрация в сыворотке крови составляет 15 нг/мл и достигается примерно через 1,6 ч после применения. Абсолютная биодоступность ацетата ципротерона составляет примерно 88%. Относительная биодоступность ацетата ципротерона при приеме  Моделль пьюр  составляла 109% по сравнению с водной микрокристаллической суспензией.

Деление. Ципротерон ацетат в сыворотке крови находится почти полностью в протеин-связанной форме. Лишь 3,5-4% общей концентрации стероида остается в несвязанном состоянии, а остальное связано с альбумином. Поскольку связывание ципротерона ацетата с ГСПС имеет неспецифический характер, изменения уровня ГСПС, вызванные этинилэстрадиолом, не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Метаболизм. Ципротерон ацетат метаболизируется различными путями, в том числе в процессе гидроксилирования и конъюгации. Основным метаболитом в плазме человека является 15β-гидроксипроизводное.

Выведение из организма. Концентрация ципротерона ацетата в сыворотке крови уменьшается двухфазно, с периодами полувыведения 0,8 часа и 2,3 дня. Скорость клиренса из сыворотки составляет примерно 3,6 мл/мин/кг. Некоторая часть стероида выводится в неизмененном виде с желчью. Большинство дозы выводится в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 3:7 с периодом полувыведения 1,9 дня. Выведение метаболитов из плазмы крови происходит с подобной скоростью (период полувыведения – 1,7 дня).

Состояние равновесия. Накопление ципротерона ацетата в организме в течение одного курса лечения вполне ожидаемо, ввиду длительного периода полувыведения из сыворотки крови в процессе терминальной фазы и его суточного потребления. Средние показатели максимальных уровней ацетата ципротерона в сыворотке крови увеличиваются с 15 нг/мл (1-й день) до 21 нг/мл и 24 нг/мл в конце первого и третьего курсов лечения соответственно. Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней. Ввиду длительного периода полувыведения ципротерона ацетата из сыворотки крови его кумуляция в сыворотке крови может наблюдаться в течение одного цикла терапии с коэффициентом 2-2,5.

Курение не влияет на фармакокинетику ацетата ципротерона.

Этинилэстрадиол

Абсорбция. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После однократного приема максимальная концентрация в сыворотке крови составляет около 80 пкг/мл и достигается через 1,7 часа.

При применении  Моделль пьюр  относительная биодоступность этинилэстрадиола по сравнению с водной микрокристаллической суспензией была почти полной.

Деление. Для этинилэстрадиола мысленный объем распределения был определен на уровне около 5 л/кг. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином. 2% от общего уровня имеются в несвязанной форме.

Биодоступность этинилэстрадиола может изменяться в обоих направлениях под влиянием других действующих веществ, однако взаимодействие с высокими дозами витамина С отсутствует. Этинилэстрадиол при непрерывном применении индуцирует печеночный синтез ГВС и глобулина, связывающего кортикостероид (ГОК). Однако степень индукции ГСПС зависит от химической структуры и дозы сопутствующего прогестагена. Во время лечения препаратом  Моделль пьюр  был отмечен рост сывороточного уровня ГСС с около 100 нмоль/л до 300 нмоль/л и сывороточного уровня ГОК с почти 50 мкг/мл до 95 мкг/мл.

Метаболизм. Метаболизм этинилэстрадиола происходит во время абсорбции и первого прохождения через печень, что приводит к снижению абсолютной и переменной биодоступности при пероральном применении. Установлено, что скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола из плазмы крови составляет примерно 5 мл/мин/кг.

Выведение из организма. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается за две фазы с периодами полувыведения 1-2 часа и примерно 20 часов соответственно. По аналитическим причинам эти параметры могут быть рассчитаны только для больших доз. Вещество не выводится из организма в неизмененном виде, метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет около 1 дня.

Состояние равновесия. В соответствии с периодом полувыведения этинилэстрадиола из сыворотки крови в терминальной фазе и дневного потребления вещества равновесные концентрации достигаются через 3-4 суток и на 30-40% выше, чем при однократном применении.

Данные доклинических исследований.

Этинилэстрадиол

Профиль токсичности этинилэстрадиола хорошо изучен. Данных доклинических исследований по безопасности, которые указывали бы на соответствующие риски для человека и дополняли информацию, изложенную в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата, нет.

Ципротерону ацетат

По данным доклинических исследований, исходя из результатов исследований по изучению токсичности при многократном приеме, не выявлено особых рисков для человека.

Применение ципротерона ацетата во время гормоночувствительной фазы дифференциации половых органов приводит к возникновению признаков феминизации у эмбрионов мужского пола на фоне высоких доз. Наблюдение за новорожденными лицами мужского пола, внутриутробно подвергавшихся действию ципротерона ацетата, не выявило никаких признаков феминизации. Тем не менее, беременность является противопоказанием к применению препарата  Моделль пьюр.

После лечения в течение периода органогенеза (лечение было завершено до полной дифференциации наружных половых органов) с целью исследования токсического воздействия на эмбриофетальное развитие с применением комбинации обоих действующих веществ препарата не было выявлено потенциальных признаков тератогенного действия, которое превышало бы известное влияние на дифференциацию половых органов у лиц. мужского пола.

В процессе тестов первой линии исследования генотоксичности не выявлено никаких признаков мутагенного действия ципротерона ацетата. Однако при дальнейших исследованиях ципротерона ацетат проявлял способность к продуцированию аддуктов из ДНК (и усиление репаративной активности ДНК) в клетках печени животных и человека.

Упомянутое формирование ДНК-аддуктов наблюдали при системной экспозиции, ожидаемой на фоне рекомендованных режимов дозирования ципротерона ацетата. После терапии ципротероном ацетатом in vivo зафиксировано повышение частоты фокальных возможно предраковых поражений печени, при которых наблюдали изменение активности клеточных ферментов у животных женского пола. Клиническая значимость таких результатов до сих пор не определена. Имеющиеся данные, полученные клинически, не указывают на увеличение частоты развития опухолей печени у человека.

В процессе исследований по изучению канцерогенной ципротерона ацетата у животных не было выявлено никаких результатов, принципиально отличающихся от таких для других стероидных гормонов. Однако следует учитывать, что половые гормоны могут провоцировать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

Имеющиеся данные не дают оснований выдвинуть какие-либо возражения против применения препарата Моделль пьюр у человека согласно инструкции в пределах указанных терапевтических показаний и в рекомендованных дозах.

Клинические свойства.

Показания

Лечение андрогенозависимого акне средней и тяжелой степени (сопровождающейся/не сопровождающейся себореей) и/или гирсутизма у женщин репродуктивного возраста.

Моделль пьюр применять только в случае неэффективности средств местной терапии или системной антибиотикотерапии для лечения акне.

Поскольку Моделль пьюр  является также гормональным контрацептивом, этот препарат не следует применять в комбинации с другими гормональными средствами контрацепции (см. Противопоказания).

Противопоказания  Моделльи пьюр

Лекарственные средства, содержащие комбинации эстрогенов/прогестагенов, не следует применять при наличии хотя бы одного из заболеваний, указанных ниже. Если любое из этих заболеваний возникает впервые при применении этих лекарственных средств, их прием следует немедленно прекратить.

одновременное применение другого гормонального контрацептива (см. раздел «Показания»);

• венозные тромботические/тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) или в анамнезе;
• идиопатическая венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в личном или семейном анамнезе (случай ВТЭ у родителей, братьев или сестер в относительно раннем возрасте);
• артериальные тромботические/тромбоэмболические явления (например, инфаркт миокарда) или такие расстройства как стенокардия и транзиторная ишемическая атака или в анамнезе;
• наличие ныне или в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения;
• наличие тяжелых или множественных факторов риска развития венозного или артериального тромбоза (см. раздел «Особенности применения»), а именно:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
- тяжелая артериальная гипертензия;
- тяжелая дислипопротеинемия;

• наследственная или приобретенная склонность к венозному или артериальному тромбозу, например резистентность к активированному протеину С (APC), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикард);
• серповидноклеточная анемия;
• тяжелые нарушения функции печени (в том числе расстройства желчевыделительной системы, такие как синдром Дубина-Джонсона и синдром Ротора)/тяжелые заболевания печени (например, активный вирусный гепатит, тяжелый цирроз печени), в том числе в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в пределе нормы;
• наличие ныне или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных);
• панкреатит, гипертриглицеридемия;
• вагинальное кровотечение невыясненной этиологии;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
• курение (см. раздел «Особенности применения»);
• известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависящие от стероидных половых гормонов;
• менингиома (или менингиома в анамнезе);
• идиопатическая желтуха беременных или тяжелая форма кожного зуда беременных, герпес беременных в анамнезе, отосклероз с ухудшением состояния во время предыдущих беременностей;
• планирование, известная или подозреваемая беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата.

Моделль пьюр  не применять для лечения мужчин.

Лекарственное средство противопоказано при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, или лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пибрентасвир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения») .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией относительно применяемого лекарственного средства для выявления потенциальных взаимодействий.

Воздействие других лекарственных средств на лекарственное средство  Моделль пьюр 

Возможно взаимодействие с веществами, индуцирующими активность микросомальных ферментов, и, как следствие, повышение клиренса половых гормонов и появление прорывного кровотечения и/или неэффективности контрацептивной защиты.

Индукция энзимов может быть обнаружена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может занять примерно 4 недели.

Женщины, применяющие какие-либо подобные лекарственные средства, должны в этот период применять барьерный метод контрацепции дополнительно к приему  Моделль пьюр  Барьерный метод контрацепции необходим в течение периода приема сопутствующих лекарственных средств и в течение 28 дней после этого. Если время применения дополнительного барьерного метода продолжается, когда уже закончились таблетки в упаковке Моделль пьюр  , следует продолжить прием таблеток из последующей упаковки лекарственного средства  Моделль пьюр  без обычного 7-дневного перерыва.

Препараты, увеличивающие клиренс лекарственного средства  Моделль пьюр  (снижение эффективности  Моделль пьюр  через ферментативную индукцию):

например, барбитураты, рифампицин, противоэпилептические лекарственные средства (такие как барбексаклон, карбамазепин, фенитоин, примидон) и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum).

Не следует одновременно применять растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum) из-за возможного снижения контрацептивного действия  Моделль Пьюр 

Вещества с разным влиянием на клиренс лекарственного средства  Моделль пьюр 

При одновременном применении лекарственного средства  Моделль пьюр  со многими ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно увеличение или уменьшение концентрации эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут иметь клиническую значимость.

Воздействие комбинаций эстрогена/прогестагена на другие лекарственные средства

Комбинации эстрогена/прогестагена, такие как лекарственное средство Моделль пьюр , могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно возможно или увеличение (например, циклоспорина), или снижение (например, ламотриджина) уровня в плазме крови и концентрации в тканях.

Потребность в противодиабетических лекарственных средствах может изменяться в результате воздействия толерантности к глюкозе.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без такового, или глекапревир/пибрентасвир увеличивает риск повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Поэтому женщинам, применяющим лекарственное средство « Моделль пьюр»  , необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген или негормональные методы) перед началом терапии с применением указанной комбинации лекарственных средств. Применение лекарственного средства  Моделль пьюр  можно восстановить через 2 недели после завершения терапии указанной комбинацией.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные исследования

Применение лекарственных средств, таких как Моделль Пьюр , может влиять на результаты определенных лабораторных исследований. Среди них – биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; уровень в плазме белков (транспортеров) (например, глобулина, связывающего кортикостероиды), фракции липидов/липопротеинов, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Однако такие изменения обычно не выходят за рамки нормативных значений. Поэтому необходимо информировать работников лаборатории о применении лекарственного средства Моделль Пьюр  .

Важно: лекарственное средство  Моделль пьюр  нельзя применять вместе с дополнительным гормональным контрацептивом; такие лекарственные средства следует отменить до начала применения  Моделль пьюр  (см. «Способ применения и дозы»).

Особенности применения препарата

Действующими веществами, входящими в состав препарата  Моделль пьюр  являются прогестаген ципротерона ацетат и эстроген этинилэстрадиол, которые применяют в течение 21 суток ежемесячно. По своему составу лекарственное средство похоже на комбинированные пероральные контрацептивы (КПК).

Клинический и эпидемиологический опыт применения комбинаций эстрогенов и прогестагенов в основном основан на применении КПК. Поэтому нижеследующие оговорки относительно приема КПК также касаются лекарственного средства Моделль пьюр  .

Продолжительность применения

Улучшение состояния наступает не менее чем через 3 месяца. Врач должен регулярно определять необходимость в продолжении лечения (см. «Способ применения и дозы»).

При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска пользу от применения  Моделль пьюр  следует сопоставить с риском, учитывая индивидуальные особенности каждой пациентки, и обсудить это с женщиной до того, как она решит применять лекарственное средство. При возникновении, обострении или ухудшении любого из указанных ниже состояний или факторов риска женщине рекомендуется обратиться к врачу. Врач должен принять решение, следует ли продолжать применение препарата  Моделль пьюр 

Циркуляторные нарушения

У женщин, принимающих лекарственное средство Моделль пьюр  , риск развития ВТЭ выше, чем у тех, кто не принимает это лекарственное средство. Наивысший риск ВТЭ проявляется у женщин в течение первого года применения  Моделля пьюр  или при восстановлении лечения этим лекарственным средством или перехода на него после перерыва в приеме таблеток, которая составляла по крайней мере 1 месяц. ВТЭ может приводить к летальному исходу в 1-2% случаев.

Эпидемиологические исследования показали, что количество случаев ВТЭ в 1,5-2 раза выше у пациентов, применяющих ципротерона ацетат+этинилестрадиол, чем у лиц, применяющих КПК с содержанием левоноргестрела и может быть таким же, как и при применении КПК, содержащих дезогестрел/гестоден/дроспиренон.

Среди пациенток, применяющих Моделль пьюр , могут быть женщины с врожденным повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, например при синдроме поликистозных яичников.

На основании результатов эпидемиологических исследований выявлена ​​связь между применением КПК и повышением риска артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака).

В редких случаях сообщали о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, применяющих гормональные контрацептивы.

Симптомами венозных или артериальных тромботических явлений или инсульта могут быть: необычная односторонняя боль и/или отек нижних конечностей; внезапная сильная боль в грудной клетке, которая может отдавать в левую руку; внезапная одышка; кашель, начавшийся внезапно; любая необычная, сильная, длительная головная боль; внезапное снижение или полная потеря зрения; диплопия; нарушение речи или афазия; вертиго; потеря сознания с парциальным эпилептическим приступом или без него; слабость или выраженное внезапное онемение половины или одной из частей тела; нарушение моторики; "острый" живот.

Факторы, повышающие риск возникновения венозных тромбоэмболических явлений:

• Возраст (риск увеличивается с возрастом).
• Курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин от 35 лет. Женщинам от 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Моделль пьюр  ).
• Осложненный семейный анамнез (например, случаи ВТЭ у братьев или сестер в любом возрасте или родителей в относительно молодом возрасте). Если существует наследственная предрасположенность или подозрение на нее, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения любого гормонального контрацептива.
• Продолжительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение лекарственного средства (при плановой операции – не менее 4 недель до его проведения) и не начинать снова его прием ранее 2 недель после полного восстановления подвижности. Если применение  Моделля  не было прекращено заранее, следует рассмотреть вопрос о назначении антитромботической терапии.
• Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2).

Факторы, повышающие риск возникновения артериальных тромбоэмболических явлений или цереброваскулярного расстройства:

• Возраст (риск увеличивается с возрастом).
• Курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин от 35 лет. Женщинам от 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Моделль пьюр ).
• Дислипопротеинемия.
• Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2).
• Артериальная гипертензия.
•  Мигрень.
• Заболевание клапанов сердца.
• Фибрилляция предсердий.
• Осложненный семейный анамнез (например случаи артериальной тромбоэмболии у братьев или сестер в любом возрасте или родителей в относительно молодом возрасте). Если существует подозрение на наследственную предрасположенность, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед применением какого-либо гормонального контрацептива.

Другие заболевания, которые могут быть ассоциированы с циркуляторными расстройствами, относятся: сахарный диабет; синдром поликистозных яичников, системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.

Нет единого мнения о возможной связи между варикозным расширением вен или спонтанным тромбофлебитом поверхностных вен и тромбозом вен.

Биохимические показатели, которые могут свидетельствовать о наследственной или приобретенной склонности к венозным или артериальным тромбозам, включают: резистентность к активированному протеину С (АРС), гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина ).

Необходимо учитывать повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышение частоты возникновения мигрени или ее обострение в течение применения  Моделль пьюр  (что может быть продромальным симптомом нарушения мозгового кровообращения) является одной из причин возможной немедленной отмены лекарственного средства Моделль пьюр  .

В особом медицинском контроле нуждаются женщины в возрасте от 40 лет и женщины с воспалением вен в анамнезе или склонностью к диабету.

Заболевания/факторы риска, требующие особого медицинского контроля:

сахарный диабет, артериальная гипертензия, варикозное расширение вен, флебит, отосклероз, хорея Сиденгама, эпилепсия, порфирия, доброкачественные опухоли матки.

Женщин, принимающих лекарственное средство Моделль пьюр  следует предупредить о необходимости обращения к своему врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. В случае подозрения или подтверждения факта тромбоза применение  Моделля пьюр  необходимо прекратить. Учитывая тератогенное действие антикоагулянтов (кумаринов), следует применять надлежащие методы контрацепции.

Причины для немедленного прекращения применения препарата Моделль пьюр  :

• Мигреневидная головная боль, которая появилась впервые или обострилась, необычно частые или необычно сильные приступы головной боли.
• Внезапные нарушения зрения или слуха или другие нарушения восприятия.
• Нарушения моторики, особенно паралич (возможны первые признаки апоплексии), первые признаки тромбофлебитов или тромбоэмболических явлений (например, необычная боль в нижних конечностях, отек одной или обеих нижних конечностей, колющая боль при дыхании или кашель невыясненной этиологии); в груди.
• Большое оперативное вмешательство (например, на органах брюшной полости, ортопедические вмешательства), хирургические операции на нижних конечностях, лечение расширенных вен или продолжительная иммобилизация, например, после несчастного случая или операции. Прекратить прием препарата следует за 6 недель до запланированной операции. Нельзя восстанавливать прием препарата раньше чем через 2 недели после полной мобилизации. В случае проведения экстренных оперативных вмешательств показаны меры по профилактике тромбоза, например подкожное введение гепарина.
• Появление желтухи, гепатита или генерализованного зуда.
• Увеличение частоты эпилептических приступов.
• Значительное повышение АД.
• Появление тяжелых депрессий.
• Сильная боль в эпигастральной области или увеличение печени.
• Значительное обострение заболеваний, как известно, обостряются при применении гормональных противозачаточных средств или во время беременности.
• Беременность.

Артериальные тромбоэмболические осложнения могут представлять угрозу жизни или иметь летальные последствия.

Следует учитывать, что риск тромбоза может повышаться вследствие синергического действия отдельных факторов риска, если существует несколько таких факторов или при наличии у пациента любого выраженного фактора риска.

Лекарственное средство Моделль пьюр  не назначать в случае отрицательных результатов оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Противопоказания»).

Опухоли

Важнейший фактор риска развития рака шейки матки – персистенция папилломавирусной инфекции (HPV). Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительное применение КПК может повысить этот риск, однако это утверждение все еще носит противоречивый характер, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, например, регулярность скрининга шейки матки и половое поведение, включая применение бар'. ерных методов контрацепции.

Метаанализ результатов 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относит