Митоксантрон Эбеве концентрат для раствора 2 мг/мл 10 мл (20 мг) №1

Эбеве (MITOXANTRON) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: mitoxantrone   1 мл 2 мг митоксантрона (в виде митоксантрона гидрохлорид)
вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, натрия сульфат безводный, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

прозрачный синий раствор, без видимых частиц.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Антрациклины и родственные соединения. Код АТХ L01D B07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Митоксантрон является производным антрацендионами. Он связывается с ядерной ДНК. Механизм действия митоксантрона еще не изучен полностью. Митоксантрон оказывает цитотоксический эффект как на пролиферирующие, так и непролиферирующие клетки человека, то есть его действие не зависит от фазы клеточного цикла.

Митоксантрон можно применять в сочетании с другими антинеопластическими средствами и ГКС. При этом усиливается действие на функцию костного мозга и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, однако эти эффекты носят обратимый характер. Адекватная коррекция доз позволяет предотвратить соответствующим нежелательным побочным эффектам.

Фармакокинетика.

После введения клиренс митоксантрона из плазмы крови имеет трехфазный характер.

Митоксантрон быстро и широко распределяется в тканях.

Примерно 78% митоксантрона связывается с белками плазмы крови.

Митоксантрон выводится почками и гепатобилиарной системы. В первые 5 суток после введения выводится только 20-32% дозы (6-11% с мочой и 13-25% с калом). С мочой 65% митоксантрона выводится в неизмененном виде, а 35% - преимущественно в виде двух неактивных метаболитов и их конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Примерно две трети от их количества выводится в первые сутки.

Процесс элиминации митоксантрона медленный, период полувыведения составляет 12 суток (диапазон 5-18 суток). Концентрации митоксантрона в тканях содержатся на стабильном уровне длительное время. Период полувыведения митоксантрона приблизительно одинаковы при однократном введении препарата каждые 3 недели и при введении 5 дней подряд каждые 3 недели.

Показания

Метастатическим раком молочной железы, неходжкинская лимфома и острый нелимфобластный лейкоз (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).
Распространенный гормонрефрактерний рак предстательной железы с болевым синдромом, в случае недостаточной эффективности или невозможности применения анальгетических средств (в комбинации с низкими дозами кортикостероидов).

Противопоказания

Выраженное угнетение функции костного мозга.
Повышенная чувствительность к митоксантрона или другим компонентам препарата.
Не допускается интратекальное введение митоксантрона.
Не допускается внутриартериальное введение митоксантрона.

Особые меры безопасности

Препарат следует применять в специализированном стационаре.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами).

Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов митоксантрона на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Если это все же произошло, пораженное место немедленно промыть их большим количеством воды.

При отборе препарата из флакона его следует держать пробкой вверх, поскольку при контакте раствора митоксантрона с пробкой потенциально возможно его распыления.

Беременном медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Рекомендуется такая процедура очистки поверхностей в случае попадания на них растворов митоксантрона. Готовят 50% водный раствор свежего концентрированного хлорной извести (с содержанием активного хлора примерно 10-13%). Можно использовать коммерческие средства любых известных производителей, содержащих гипохлорит натрия или кальция. Полученным раствором хлорной извести смачивать кусок ткани и накладывать его на загрязненный участок. Разлитый раствор митоксантрона можно считать дезактивированным после полного исчезновения голубой окраски. Затем участок промывать водой и протирать сухой тканью. Все эти манипуляции необходимо выполнять в защитной одежде.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые контактировали с митоксантроном при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборке, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, желательно путем высокотемпературного сжигания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При применении митоксантрона в сочетании с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, миелотоксичности митоксантрона и / или других препаратов может усиливаться.

При комбинированном применении митоксантрона и других потенциально кардиотоксического лекарственных средств (например, других антрациклинов) риск кардиотоксического эффектов возрастает.

Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и / или лучевой терапией ассоциируется с ростом риска развития острого миелоидного лейкоза или МДС.

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной.

Особенности применения

Лечение митоксантроном следует проводить под контролем врача-онколога при наличии средств для клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента во время и после лечения.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

В процессе лечения необходимо регулярно контролировать главные клинические, гематологические и биохимические показатели. Количество форменных элементов крови необходимо определять несколько раз в течение курса лечения. В зависимости от этих показателей соответствующим образом следует корректировать дозы препарата.

Митоксантрон необходимо с осторожностью назначать пациентам с миелосупрессией или плохим общим состоянием. В таких случаях рекомендуется чаще определять количество форменных элементов крови и обращать особое внимание на количество нейтрофилов. Миелосупрессия может быть тяжелее и продолжительнее у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию, а также у истощенных больных.

Отмечались случаи функциональных изменений со стороны сердца, в частности развитие хронической сердечной недостаточности и уменьшение фракции выброса левого желудочка. Большинство побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались у пациентов, ранее получавших антрациклины или другие кардиотоксические онколитических препараты и / или лучевую терапию на область грудной клетки / средостения, а также у больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. Пациентам этих категорий митоксантрон рекомендуется назначать в полной дозе согласно типовой схеме, однако в таких случаях врач должен быть особенно внимательным и проводить регулярные тщательные кардиологические обследования с самого начала лечения. Особая осторожность необходима при лечении больных, которые ранее получили максимальные кумулятивные дозы антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина).

Поскольку опыт длительной терапии митоксантроном ограничен, рекомендуется также проводить кардиологические обследования пациентов без определенных факторов риска, если кумулятивная доза митоксантрона превышает 160 мг / м 2 поверхности тела.

Пациенты с сердечной недостаточностью в целом хорошо поддаются поддерживающем лечению препаратами наперстянки и / или диуретики.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, отеками, асцитом или плевральным выпотом должны находиться под пристальным наблюдением.

При лечении пациентов с заболеваниями печени и почек необходима осторожность.

1 флакон Митоксантрона « Эбеве» 10 мг / 5 мл содержит 0,739 ммоль натрия.

1 флакон Митоксантрона « Эбеве» 20 мг / 10 мл содержит 1,478 ммоль натрия.

Это следует учитывать при лечении пациентов, придерживающихся контролируемой гипонатриевая диеты.

Митоксантрон может окрашивать мочу в сине-зеленый цвет в течение 24 часов после введения препарата. Пациентов следует заранее предупреждать об этом явлении.

В редких случаях кожа и ногти могут приобретать голубоватого окраса. Очень редко наблюдается обратимое голубое окрашивание склер.

При лечении митоксантроном лейкоза может развиваться гиперурикемия вследствие быстрого лизиса клеток опухоли. Для предотвращения этого явления следует регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и назначать препараты для снижения концентрации мочевой кислоты еще до начала противолейкозной терапии.

При наличии панцитопенией или тяжелых выраженных инфекций следует с осторожностью применять митоксантрон.

Системные инфекции необходимо пролечить непосредственно перед или в процессе терапии митоксантроном.

Митоксантрон « Эбеве» не предназначен для подкожных, внутримышечных и артериальных инъекций. После введения препарата в артерию сообщалось о случаях местной / региональной невропатии, иногда необратимый характер.

Опыт применения митоксантрона другим способом, кроме внутривенного пути введения, отсутствует. Безопасность интратекального введения не определена.

Митоксантрон « Эбеве» не следует применять интратекально. Сообщалось о развитии после Интратекально инъекций невропатии и нейротоксичности со стороны центральной и периферической нервной системы. Упомянутые сообщения включали случаи эпилептических припадков, которые приводили к коме и тяжелых неврологических последствий и паралича, который сопровождался дисфункцией кишечника и мочевого пузыря.

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной. Следует избегать иммунизации живыми вирусными вакцинами.

Лечение митоксантроном может привести к снижению количества сперматозоидов и качества спермы у пациентов-мужчин.

Пациенткам репродуктивного возраста и их партнерам необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии митоксантроном.

Препарат Митоксантрон « Эбеве» физически и химически стабилен на протяжении 28 дней после вскрытия упаковки при хранении в морозильнике, холодильнике или при комнатной температуре в защищенном либо не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг / мл и 0,5 мг / мл, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида, физически и химически стабильны на протяжении 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 ° C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20-25 ° C) в защищенном либо не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг / мл и 0,5 мг / мл, приготовленные путем разведения препарата 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильны на протяжении 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 ° C в защищенном от света месте и в течение 7 дней при хранении при комнатной температуре (20-25 ° C) в защищенном либо не защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу же после открытия упаковки, а раствор для инфузий - сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, по продолжительности и условиями их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должен превышать 24 часа при комнатной температуре (20-25 ° C), если только все манипуляции не выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности и кормления грудью

Митоксантрон противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Митоксантрон может обнаружить генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, которые лечатся митоксантроном, рекомендуется воздерживаться от зачатия в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после его окончания и обратиться за консультацией по поводу консервации спермы до начала терапии из-за возможности развития необратимого бесплодия в результате лечения митоксантроном.

Соответствующие хорошо контролируемые клинические исследования на беременных не проводились. Доклинические исследования показали репродуктивной токсичности, мутагенности и канцерогенности митоксантрона, то есть он может представлять потенциальную опасность для человека. Исследование тератогенности на животных были недостаточными, поэтому риск тератогенных эффектов оценить невозможно. Митоксантрон не назначать беременным, особенно в течение I триместра беременности. В случае применения этого лекарственного средства в период беременности или при наступлении беременности в период лечения этим препаратом, пациентку следует сообщить о потенциальной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста и их половым партнерам следует рекомендовать избегать беременности и применять эффективные средства контрацепции во время терапии и в течение как минимум 6 месяцев после ее прекращения.

Митоксантрон был обнаружен в грудном молоке в значительной концентрации (18 нг / мл) через 28 суток после последнего введения препарата. Поскольку митоксантрон потенциально может вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, грудное вскармливание необходимо прекратить до начала терапии. Кормление грудью противопоказано при терапии митоксантроном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты, митоксантрон может вызвать незначительный или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для внутривенного введения.

Перед применением препарат необходимо развести менее 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий следует вводить в течение не менее 3 минут через боковой порт инфузионной системы в струю 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

Митоксантрон « Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе.

В случае экстравазации введение препарата следует немедленно прекращать и продолжать инфузию в другую вену. Учитывая отсутствие кожно-нарывного действия митоксантрона, риск тяжелых местных реакций при случайном паравенозные введении препарата незначителен.

Дозы для взрослых и пожилых пациентов.

Метастатическим раком молочной железы, неходжкинская лимфома.

Монотерапия. Митоксантрон рекомендуется вводить в начальной дозе 14 мг / м 2 поверхности тела путем однократной инфузии. Курсы лечения повторять с интервалами в 21-й день при условии нормализации количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При лечении пациентов со сниженными резервами костного мозга (например, вследствие предыдущей химиотерапии или плохого общего состояния) начальную дозу рекомендуется снижать до 12 мг / м 2 поверхности тела или ниже.

Последующие дозы и время их введения определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии.  Митоксантрон не применять пациентам, если количество нейтрофилов составляет < 1500 / мм  3  и / или тромбоцитов < 25000 / мм  3  .  В таблице 1 приведены рекомендации по коррекции доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из низкой количества лейкоцитов и тромбоцитов (которая обычно наблюдается примерно через 10 суток после введения препарата).

Таблица 1.

Минимальное количество форменных элементов крови после введения предыдущей дозы		Время нормализации показателей	Следующая доза после нормализации гематологических показателей
лейкоциты	тромбоциты
> 1,5 × 10  9  / л	и> 50 × 10  9  / л	&le 21 суток	Доза равна предыдущей, введение после нормализации гематологических показателей.
> 1,5 × 10  9  / л	и> 50 × 10  9  / л	> 21 суток	Отсрочка введения в нормализации гематологических показателей, после введения дозы, равной предыдущий.
< 1,5 × 10  9  / л	или < 50 × 10  9  / л	Любой	Доза уменьшена на 2 мг / м  2  по сравнению с предыдущей, введение после нормализации гематологических показателей.
< Чем 1 × 10  9  / л	или < 25 × 10  9  / л	Любой	Доза уменьшена на 4 мг / м  2  по сравнению с предыдущей, введение после нормализации гематологических показателей.

Комбинированная терапия.  Митоксантрон можно применять как составляющую комбинированной химиотерапии.  При метастатическом раке молочной железы эффективна терапия митоксантроном в сочетании с циклофосфамидом и 5-фторурацилом или метотрексатом и митомицином С.

При применении митоксантрона в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами начальную дозу необходимо снижать на 2-4 мг / м  2  поверхности тела по сравнению с рекомендуемой дозой при монотерапии.  Последующие дозы определять в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии (см. Таблицу 1).

Острый нелимфобластный лейкоз.

Монотерапия при рецидиве. Для индукции ремиссии митоксантрон рекомендуется вводить внутривенно 1 раз в сутки в дозе 12 мг / м 2 поверхности тела в течение 5 дней подряд (всего 60 мг / м 2 ). У пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия при клинических исследований, это произошло уже после первого курса такой терапии.

Комбинированная терапия. При лечении острого нелимфобластного лейкоза митоксантрон чаще всего применяют в сочетании с цитарабином. Такая комбинированная схема эффективна как при первичном ГНЛЛ, так и при рецидиве заболевания.

При индукционной терапии первой линии митоксантрон следует вводить в дозе 10-12 мг / м 2 поверхности тела в сутки 3 дня подряд в комбинации с цитарабином в дозе 100 мг / м 2 поверхности тела в сутки в течение 7 дней (путем непрерывной инфузии). Обычно после первого курса индукционной терапии назначают еще один курс индукционной терапии и курс консолидирующей терапии. Во время клинических исследований продолжительность курсов индукционной и консолидирующей терапии митоксантроном уменьшали до 2 суток, а продолжительность курсов лечения цитарабином - до 5 суток. В каждом конкретном случае решение о модификации стандартной схемы терапии принимает врач, учитывая состояние больного.

В случае рецидива заболевания или неэффективности традиционной химиотерапии первой линии можно применять митоксантрон в сочетании с этопозидом. Однако следует иметь в виду, что комбинированная терапия митоксантроном и этопозидом или другими цитотоксическими препаратами может вызывать более выраженную миелосупрессии, чем монотерапия митоксантроном.

Коррекцию доз митоксантрона следует осуществлять в зависимости от тяжести токсических эффектов, ответа на терапию и индивидуальных характеристик пациентов.

Гормонрефрактерний рак предстательной железы с болевым синдромом.

Митоксантрон следует назначать в дозе 12 мг / м 2 поверхности тела путем коротких внутривенных инфузий с интервалами в 21 день в сочетании с преднизолоном (10 мг перорально).

В таблицах 2 и 3 приведены рекомендации по коррекции доз митоксантрона при лечении гормонрефрактерного рака предстательной железы с болевым синдромом.

Таблица 2.

Количество форменных элементов крови непосредственно перед следующим курсом лечения			Коррекция доз во время следующего курса лечения
лейкоциты	гранулоциты	тромбоциты
> 3 × 10  9  / л	и> 1,5 × 10  9  / л	и> 150 × 10  9  / л	Коррекция доз не требуется.
< 3 × 10  9  / л	или < 1,5 × 10  9  / л	или < 150 × 10  9  / л	Увеличение интервалов между курсами с инкрементом в неделю до нормализации количества форменных элементов крови.

Таблица 3.

Самая низкая количество форменных элементов крови (через 10-14 суток после введения)		Коррекция доз во время следующего курса лечения
гранулоциты	тромбоциты
< 0,5 × 10  9  / л	или < 50 × 10  9  / л	Снижение дозы на 2 мг / м  2
> 1,0 × 10  9  / л	и> 100 × 10  9  / л	При минимальных токсических эффектах негематологического характера - увеличение дозы на 2 мг / м  2

Лечение особых групп пациентов.

В случае отклонения от нормы результатов печеночных тестов может потребоваться коррекция доз.  При лечении пациентов с заболеваниями печени необходима осторожность.

Осторожность также необходима при лечении пациентов с заболеваниями почек.

Дети

Опыт применения препарата Митоксантрон « Эбеве» в педиатрической практике ограничен.

Передозировка

В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут отмечаться токсические поражения системы кроветворения (с такими проявлениями, как агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения), желудочно-кишечного тракта, печени и почек.

В редких случаях нечаянно однократное введение митоксантрона в дозах более 10 раз выше рекомендованной вызывало летальный исход вследствие тяжелой лейкопении с сопутствующими инфекциями.

Специфический антидот митоксантрона неизвестен.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Маловероятно, что перитонеальный диализ или гемодиализ могут быть эффективными в случае передозировки, поскольку митоксантрон интенсивно связывается с тканями.

Степень угнетения кроветворной функции костного мозга, в крайнем случае - развитие агранулоцитоза некротической ангиной и критической тромбоцитопения, определяют дальнейшее течение болезни при остром и хроническом передозировке, которые в худшем случае могут иметь фатальные последствия. Так могут возникать язвы в полости рта и в желудочно-кишечном тракте, геморрагический энтероколит с массивными кровотечениями, поносом и устойчивыми признаками токсического поражения почек и печени.

В случае аплазии костного мозга в результате острой передозировки митоксантрона, это явление имеет более затяжной характер (примерно 3 недели).

У пациентов, страдающих острым лейкозом, могут развиваться выраженные стоматиты. При этом надо принимать соответствующие меры по их профилактики и лечения.

В редких случаях возможны острые кардиальные симптомы различной степени тяжести.

При установке признаков передозировки необходимо обеспечить профилактику инфекции назначением антибиотиков. Для противодействия агранулоцитоза и тромбоцитопрении можно прибегнуть к введению концентратов лейкоцитов и тромбоцитов. Проводят общепринятые меры, направленные на поддержку основных жизненных функций организма (восстановление баланса жидкости и электролитов, наблюдение за функциями почек и печени, строгий контроль за сердечно-сосудистой системой, профилактика кандидоза). При любом передозировке требуется тщательный контроль за клиническим показаниям пациента с целью своевременного выявления возможных отдаленных побочных явлений и осложнений.

Побочные реакции

Дозолимитирующим фактором при терапии митоксантроном является угнетение функции костного мозга. Наиболее выраженная и длительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию.

У больных лейкозом профиль побочных эффектов в целом сравним с приведенным ниже, хотя частота и тяжесть побочных эффектов (в частности стоматита и воспалений слизистых оболочек) выше.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (&ge 1/10), часто (&ge 1/100 - < 1/10), нечасто (&ge 1/1000 - < 1/100), редко (&ge 1 / 10000 - < 1/1000), единичные (< 1/10000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень распространены. Транзиторная лейкопения со снижением количества лейкоцитов до самого низкого уровня через 10-13 суток после введения митоксантрона (тяжелая лейкопения у 6% пациентов), тромбоцитопения (тяжелая тромбоцитопения у 1% пациентов). Нейтропения. Увеличение дозы на фоне близких до самого низкого уровня гематологических показателей приводило к развитию нейтропении 4 степени у 54% пациентов. Нейтропеническая лихорадка встречалась у 14% больных. Миелосупрессия, гипоплазия костного мозга, гранулоцитопения, отклонения количества лейкоцитов.

Распространены. Анемия.

Редко. Вторичные злокачественные заболевания (острый лейкоз).

Со стороны нервной системы.

Распространены. Неспецифические нежелательные побочные эффекты неврологического характера, в частности сонливость, неврит, спутанность сознания, судороги, беспокойство, слабая парестезии. Головная боль.

Частота неизвестна. головокружение.

Со стороны органов зрения.

Единичны. Обратимое окрашивание склер в голубой цвет.

Частота неизвестна : Конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень распространены. Бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка и преходящие изменения ЭКГ при длительном лечении. Аритмии.

Распространены. Асимптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка, сердечная недостаточность после длительного лечения (в 2,6% пациентов, получивших кумулятивную дозу митоксантрона 140 мг / м 2 поверхности тела) кардиомиопатия, боль в груди, синусовая брадикардия.

У пациентов, общая полученная доза митоксантрона которых составляет> 160 мг / м 2 , необходимо контролировать функцию сердца.

Риск развития сердечных расстройств выше у пациентов, получавших ранее антрациклин или другие кардиотоксические онколитических препараты и / или проходили лучевую терапию участка средостения и кроме этого страдают от сопутствующего сердечно-сосудистого заболевания.

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют о кардиотоксичность при применении митоксантрона в кумулятивных дозах менее 100 мг / м 2 .

Частота неизвестна Сообщалось о кардиомиопатией и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Распространены. Ринит.

Редко. Одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень распространены. Слабая тошнота и рвота отмечаются примерно у половины пациентов (тяжелые тошнота и рвота - у 1% больных), стоматит, диарея, боль в животе, анорексия, запор, воспаление слизистых оболочек, изменение вкусовых ощущений.

Редко. Желудочно-кишечные кровотечения.

Частота неизвестна : панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы.

Редко. Повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень распространены. Алопеция I-II степени отмечается примерно у половины пациентов (тяжелая алопеция - в редких случаях).

Распространены. Высыпания, эритема.

Редко. Преходящие изменения окраски кожи.

Частота неизвестна. Сообщалось о поражении ногтей (например, онихолиз, дистрофия ногтей), экстравазацию в месте инфузии, которые могут привести к эритемы, отека, боли, жжение и / или окраски кожи в голубой цв