Метотрексат раствор для инъекций 100 мг/мл 10 мл №1

Метотрексат  (METHOTREXATE)  инструкция по применению

Состав

действующее вещество: метотрексат   1 мл 100 мг метотрексата
вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота соляная разведенная (при необходимости), вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Фармакологическая группа

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТС L01B A01.

Показания

Трофобластических опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острый лимфобластный лейкоз, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии грибовидного микоза, тяжелые формы псориаза, тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности и кормления грудью, неудовлетворительное состояние питания, тяжелые расстройства печени или почек, нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), алкогольная зависимость, легочная токсичность, вызванная действием метотрексата , активные инфекционные заболевания, иммунодефицитное синдром.

Способ применения и дозы

Дозы и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата.

Раствор для инъекций метотрексат не содержит каких-либо антимикробных консервантов и поэтому не может быть использован с того самого флакона для применения следующих доз.

При разведении 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы для инфузий продемонстрирована химическая и физическая стабильность в ходе применения приготовленного раствора для инъекций в течение 24 часов при 15-25 ° С.

Трофобластических опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластических опухоли с метастазами не представляет риска, ежедневная доза составляет 15-30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости повторяют 3-5 раз с перерывом в 1 и более недель.

Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто назначают комбинированную терапию, включающую 300 мг / м 2 метотрексата, а затем - фолиевую кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Острый лимфобластный лейкоз. Метотрексат применять в составе комплексной терапии при острый лимфобластный лейкоз в дозировке 15-30 мг / м 2 внутримышечно или внутривенно раз в неделю. Острый лимфобластный лейкоз у детей лечить путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально, с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг / мл. Можно разводить раствором 0,9% натрия хлорида. Дозировка препарата при интратекальном введении зависит от возраста пациента: до 1 года - 6 мг, 1 год - 8 мг 2 лет - 10 мг, 3 года и старше - 12 мг.

Для взрослых доза не должна превышать 15 мг. Лечение продолжать до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а затем переходить на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а по интервалам - строго индивидуальны.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат применять в высоких дозах (8-12 г / м 2 ) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиевой кислоты (см. Пункт « Высокие дозы метотрексата» ).

Лимфомы (в т.ч. лимфома Беркитта). На I-II стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при приеме внутрь. На III стадии метотрексат применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом в 7-10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625-2,5 мг / кг в день. Детям с неходжкинской лимфомой препарат применять по схеме лечения острый лимфобластный лейкоз.

Рак головы и шеи. При монотерапии вводить 40 мг / м 2 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Фолиевую кислоту при этом не применять.

Рак молочной железы. Метотрексат вводить в дозе 10-60 мг / м 2 , при распространенных формах рака, как правило, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии и / или промененевои терапии.

Грибовидный микоз. Метотрексат назначать внутримышечно в дозе 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз . Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу же после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкратический реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозирования такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинать снижение дозы до минимальной эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов наступает через 2-3 месяца, а улучшение - через 4 недели лечения. Отмены препарата приводит к рецидиву симптомов в течение периода от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексата внутривенно или внутримышечно начальная доза пациентов составляет 10 мг в неделю. В случае необходимости эта дозировка метотрексата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациентов.

У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозы для поддержания оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

Высокие дозы метотрексата. По крайней мере за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат внутрь 1 г каждые 4-6 часов. Введение продолжать также в течение 24 часов после введения последней дозы фолиевой кислоты. До начала терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, КК должна превышать 60 мл / мин, и содержание креатинина в сыворотке крови должен быть меньше 120 мкмоль / л. Диурез должна превышать 2000 мл / м 2 / сут.

Дозировка метотрексата варьируется от 200 мг / м 2 до 12000 мг / м 2 . Такая дозировка может быть назначено в в концентрации от 2,5 до 25 мг / мл, в 0,9% растворе натрия хлорида от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии - от 30 минут до 6:00 соответственно. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолиевой кислоты для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата.

Дозировка фолиевой кислоты зависит от дозы метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг фолиевой кислоты каждые 3:00 в течение первых 24 часов, а затем - 15 мг фолиевой кислоты внутрь каждые 6:00 в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме менее 10 -7 моль / л, терапию фолиевой кислотой можно прекращать. В случае высокого содержания креатинина в сыворотке крови или в случае низкого клиренса креатинина следует увеличить дозировку фолиевой кислоты. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение фолиевой кислоты в дозе 5% от общей дозы метотрексата, предназначенной пациенту (максимальная доза фолиевой кислоты составляет 500 мг) в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 2:00, терапия фолиевой кислотой должна начаться через 24 часа после начала введения метотрексата. После этого назначать 15 мг фолиевой кислоты внутрь каждые 6:00 в течение 3 дней.

Изменение дозировки.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозировки метотрексата, при стандартной терапии с дозировкой 40 мг / м  2  , нужно изменить в соответствии с нижеследующей схемы в расчете на самый низкий показатель.

% Нормальной дозы	Количество лейкоцитов, мм  3	Количество тромбоцитов, мм  3
100	> 3500	> 125000
50	2500-3500	75000-125000
0	< 2500	< 75000

Если количество лейкоцитов составляет 2500-3500 на мм  3  и / или количество тромбоцитов составляет 75000-125000 на 1 мм  3  , следует прекратить лечение в неделю.  В случае, если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить.  Если показатели крови не нормализуются, следует уменьшить дозировку препарата.

Метотрексат не следует назначать пациентам, у которых клиренс креатинина - менее 60 мл / мин. В случае токсического воздействия на печень лечение следует прекратить.

Больные с почечной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в снижении дозы.

Больные пожилого возраста

Больным пожилого возраста метотрексат следует применять с осторожностью вследствие снижения функции почек и печени. Необходимо рассматривать возможность снижения дозы и внимательно наблюдать за состоянием больного.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении метотрексатом является язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства, общее ухудшение самочувствия, внезапная слабость, повышение температуры тела, озноб, сонливость и снижение иммунитета. В целом наступления тяжелых побочных эффектов и их интенсивность зависят от дозы и частоты приема препарата.

Инфекции и инвазии: пневмония, опоясывающий лишай, оппортунистические инфекции (иногда с летальным исходом), циститы, вагиниты, сепсис, фарингиты, пневмоцистная пневмония, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, герпесный гепатит, диссеминированный простой герпес, фурункулез.

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): лимфома, синдром лизиса опухоли, лимфопролиферативные нарушения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гингивит, фарингит, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, рвота с примесью крови, интестинальная кровотечение, желудочно-кишечные язвы, энтерит, боль в животе, молотый.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и / или тромбоцитопения, панцитопения, угнетение функции костного мозга, мегалобластная анемия, апластическая анемия, нейтропения, лимфаденопатия, эозинофилия.

Гепатобилиарной системы: значительное повышение уровня печеночных трансаминаз, хроническая токсичность печени (фиброз, цирроз), жировое перерождение печени, острый гепатит, атрофия печени, некроз печени.

Со стороны иммунной системы: гипогаммаглобулинемия, анафилактические реакции.

Нарушение метаболизма: сахарный диабет.

Психические нарушения: нарушения настроения, потеря либидо.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, апатия, спутанность сознания, депрессия, временные когнитивные нарушения, расстройства речи (в частности дизартрия, афазия), нарушения чувствительности, гемипарез, парезы и судороги при внутривенном введении отмечается лейкоэнцефалопатия у пациентов с остеосаркома и у лиц, получавших кранеоспинальну лучевую терапию, острые неврологические синдромы (аномальное поведение, фокальные сенсомоторные нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, применяющих высокие дозы метотрексата при интратекальном введении наблюдаются химический арахноменингит с симптомами в виде головной боли, боли в спине, ригидности затылочных мышц, повышение температуры тела парезы, обычно временные, с параличом верхних и нижних конечностей, поражает один или более нервов спинного мозга лейкоэнцефалопатия с беспокойством, маниями, бессонницей, атаксией, деменцией и иногда с сильными судорогами.

Со стороны органа зрения: раздражение глаз, нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

Сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз мозга, тромбоз глубоких вен, легочный тромбоз), васкулит, перикардит, экссудативный перикардит.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: интерстициальный пневмонит (иногда с летальным исходом), легочный фиброз, хронические интерстициальные заболевания легких, одышка, плеврит, альвеолит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения овогенеза и сперматогенеза, временная олигоспермия, нарушения менструального цикла и вагинальные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, угнетение сперматогенеза, импотенция, вагинальные язвы, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозные высыпания, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, аномальная пигментация, алопеция, экхимозы, теленгиектазия, акне, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, внезапный псориаз, увеличение ревматических узлов .

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия / миалгия, остеопороз.

Другие: изменения в месте введения, мукозит, повышенная утомляемость, плохое самочувствие, повышенная температура тела, летальный исход.

Передозировка

Симптомы передозировки проявляются в усилении одного или более побочных явлений. С продолжением лечения токсические эффекты становятся более выраженными. В случае передозировки следует как можно скорее ввести фолиевую кислоту, по крайней мере 15 мг каждые

3:00, внутривенно. Дозировка фолиевой кислоты и периодичность введения зависят от количества введенного метотрексата и концентрации метотрексата в плазме крови. Интратекальное передозировки лечится немедленной люмбальной пункции, с последующей вертикулолюмбарною перфузией и систематической терапией с применением фолиевой кислоты. В случае необходимости можно провести общие поддерживающие меры и провести переливание крови.

При значительной передозировке необходима гидратация и алкализация мочи, для предупреждения осаждения метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшает выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующих гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью ( « high-flux» ).

Применение в период беременности и кормления грудью

Исследования показали тератогенное действие метотрексата, поэтому его не следует применять в период беременности.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Если пациентка, которая лечится метотрексатом, все же забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

На период лечения следует прекратить кормление грудью.

Дети

Препарат можно применять детям, больным острый лимфобластный лейкоз, нейролейкоз и неходжкинская лимфома только в составе комбинированной терапии. Очень осторожно следует применять младенцам, поскольку в них снижены функции печени и почек.

Особые меры безопасности

При приготовлении метотрексата для инъекций следует использовать защитные перчатки, маску и защитные очки. Приготовление метотрексата, как и приготовления любого цитостатического медицинского препарата, должно происходить в помещении с вертикальной вентиляцией. Разлитый препарат смывают достаточным количеством воды.

Особенности применения

Лечение метотрексатом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Лечение псориаза и ревматоидных артритов следует проводить только под наблюдением дерматолога и ревматолога.

Во время лечения метотрексатом следует проводить следующие лабораторные исследования: общий анализ крови, определение количества тромбоцитов и гематокрита анализ мочи и исследование почек определение активности ферментов печени рекомендуется флюорография грудной клетки.

Пациенты с гидроторакс и асцитом должны быть пролечены перед началом лечения для предотвращения удлинению периода полувыведения метотрексата и развития токсических явлений.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстро растущими опухолями. Для предотвращения или уменьшения проявлений этого состояния следует проводить соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить такие исследования: ежемесячно - анализ крови, каждые 1-3 месяца - исследование печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследования проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозировки или в течение периодов, когда увеличивается риск накопления метотрексата в крови (например, при обезвоживании), следует проводить чаще медицинские исследования.

После назначения метотрексата иногда наблюдались временные ухудшения показателей функции печени, обычно не требовало изменений в лечении. Постоянные ухудшение результатов исследований функции печени до начала лечения и / или снижение уровня альбумина в сыворотке крови могут указывать на тяжелую печеночную токсичность и требуют дальнейших исследований.

С осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекционными заболеваниями, язвенной болезни, неспецифического язвенного колита, младенцам и людям пожилого возраста.

В случае тяжелой лейкопении при лечении метотрексатом возможно развитие инфекционных заболеваний. В таких случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение.

Метотрексат может вызвать поражение почек и развитие почечной недостаточности. Рекомендуется регулярно проверять показатели функции почек, в частности АЛКАЛИН мочи и измерять сывороточные уровни метотрексата. При нефротоксичности показано прекращения лечения метотрексатом.

В случае тяжелого поражения костного мозга может потребоваться переливание крови или тромбоцитарной массы.

Легочное заболевание, вызванное применением метотрексата в дозах более 7,5 мг в неделю, может быть опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда поддается лечению. Симптомы легочных заболеваний (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмония, встречаются на фоне терапии метотрексатом, могут быть признаками потенциально тяжелого поражения и потребовать прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента. При лечении пневмоний, вызванных применением метотрексата, сразу же после немедленного прекращения терапии, может потребоваться лечение кортикостероидами. В случае токсического воздействия на легкие возобновления терапии с применением метотрексата противопоказано.

Диарея и язвенные стоматиты требуют прекращения терапии учитывая риск возникновения геморрагических энтеритов и летального исхода пациента от кишечной перфорации.

Особого внимания требует лечения пациентов с нарушенной функцией почек, им следует применять пониженные дозы препарата, через удлиненный выводе метотрексата.

Для пациентов, которые проходят длительную терапию, например, пациенты с псориазом, нет канцерогенных факторов. Данные о канцерогенные воздействия на пациентов, которые лечатся метотрексатом от ревматических артритов, ограничены.

Мужчинам и женщинам следует применять средства контрацепции в течение лечения метотрексатом и по крайней мере в течение 3-х месяцев после прекращения терапии.

Несмотря на то, что по сравнению с лечением неопластических заболеваний при лечении псориаза и ревматоидных артритов применяют небольшие дозы метотрексата, возможно накопление препарата и возникновения интоксикации. Пациентов следует проинформировать о существующих рисках и необходимости немедленно сообщать о симптомах интоксикации. После накопления дозы 1,5 мг, пациентам, которые лечатся от псориаза и ревматоидных артритов, рекомендуется биопсия печени. Признаки фиброза или цирроза печени требуют прекращения терапии. Хотя изменения функции печени обычно не свидетельствуют о необходимости прекращать лечение, пациентам следует применять метотрексат с осторожностью.

Псориатические поражения могут усиливаться при совокупном воздействии УФ облучения. После применения метотрексата могут появляться лучевой дерматит и солнечные ожоги.

Следует избегать одновременного применения метотрексата и других потенциально гепатотоксических лекарственных средств, а также употребление алкоголя.

Сообщалось о случаях развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии начинают надлежащую терапию.

При одновременном применении с лучевой терапией, метотрексат может увеличивать риск некроза мягких тканей.

У детей, получающих метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты на определение познавательных способностей для выявления на ранней стадии когнитивных расстройств.

У пациентов с существующим нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексата в случае существенного снижения количества форменных элементов крови. Терапию метотрексатом у пациентов с новообразованиями можно продолжать только если потенциальная польза превышает возможный риск развития тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессия также может отмечаться после интратекального введения метотрексата. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой требуют немедленного обследования и обычно парентерального применения антибиотиков широкого спектра действия.

Вакцинация может оказаться неэффективной, если проводится во время терапии метотрексатом. Как правило, не рекомендуется применять живые противовирусные вакцины.

У пациентов, которые проходят терапию метотрексатом, сообщалось о случаях развития генерализованных инфекций после вакцинации против оспы.

Сообщалось о летальных случаях в результате интерстициальной пневмонии и единичные случаи развития интерстициальных обструктивных заболеваний легких.

В случае рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, следует отменить терапию метотрексатом в нормализации состояния пациента.

Следует с осторожностью применять метотрексат при наличии пептической язвенной болезни или язвенного колита.

При применении препарата одновременно с лучевой терапией может повышаться риск некроза мягких тканей и остеонекроза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Учитывая то, что метотрексат может вызвать головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства до или во время лечения высокими дозами метотрексата (> 10 мг метотрексата в неделю). Отмечались случаи летального исхода пациентов вследствие тяжелых гематологических расстройств и кровотечения, которые связаны с одновременным назначением высоких доз метотрексата и некоторых нестероидных противовоспалительных средств.

Нестероидные противовоспалительные средства, салицилаты и другие слабые органические кислоты могут снижать почечный клиренс метотрексата и усиливать его токсичность. Потенциальная токсичность метотрексата увеличивается особенно при одновременном применении НПВП и мочегонных средств. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексата в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами.

Пробенецид, пенициллины и ингибиторы протонной помпы снижают транспортную функцию почечных канальцев, что может привести накопления токсичных уровней метотрексата.

Следует внимательно наблюдать за состоянием больного при одновременном применении этих препаратов. При применении с высокими или низкими дозами наблюдалась также гематологические и гастроинтестинальная токсичность.

Связан с белками метотрексат может вытесняться салицитамы, нестероидными противовоспалительными средствами, сульфаниламидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, р-аминобензойной кислоты, доксорубицином, блеомицин, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднизоном, аспарагиназой и цитозином арабинозида. При повышении концентрации в плазме крови несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические эффекты.

Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексата с потенциально нефротоксичными (например, цисплатин) препаратами.

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксическими (например, алкоголь, лефлунамид, азатиоприн, сульфазалин) веществами.

Пероральные антибиотики (включая тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются организмом, так называемые кишечные антисептики) могут влиять на кишечную флору и блокировать адсорбции метотрексата.

При применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами может возникнуть фармакодинамическая взаимодействие, проявляется в повышении терапевтической активности и усилении токсичности.

У пациентов, проходящих волновую терапию , возможно взаимодействие с радиоактивными веществами.

Пациентам, принимающим метотрексат, не следует проводить вакцинации живыми вакцинами. Частичный или полный защита обеспечивается неактивированными вакцинами.

Витаминные растворы, содержащие фолиевую кислоту , могут уменьшить эффективность системно применяемого метотрексата. Однако высокие дозы фолината кальция могут уменьшить эффективность интратекально введенного метотрексата. Недостаток фолиевой кислоты может усилить токсичность метотрексата.

В некоторых случаях сообщалось о потенцирование угнетения костного мозга у пациентов, лечившихся метотрексатом в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты ( триметоприм, сульфаметоксазол ). Не рекомендуется применение метотрексата в сочетании с сульфаниламидами .

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, конкурентно ингибирует дегидрофолатредуктазы - фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Ингибирования образования тетрагидрофолиату ограничивает количество моновуглецевих фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и преобразования дезоксиуридилату в тимидилат при синтезе ДНК, вызывает угнетение процессов репарации и репродукции клеток.

Фармакокинетика.

Метотрексат при парентеральном введении активно транспортируется через клеточные мембраны, распространяется в тканях организма с повышенной концентрацией в почках, желчном пузыре, селезенке, печени и коже. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолиаты за активное транспортировки через клеточные мембраны путем одностороннего, опосредованного переносчиком процесса активного транспорта. Примерно 50% препарата в крови связывается с белками плазмы крови и сохраняется в течение нескольких недель в почках и в течение нескольких недель в печени. Поддерживающая концентрация в плазме крови накопления метотрексата в тканях могут быть получены с помощью ежедневных повторных введений. Дозы препарата не достигают терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости при парентеральном введении. Метотрексат проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Наибольшее соотношение концентраций в грудном молоке и плазме крови составляет 0,08: 1.

Метотрексат метаболизируется в печени и внутри клеток с образованием полиглутаматних форм, которые могут быть снова превращены в метотрексат с участием гидролазних ферментов.

Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и активного транспорта. Незначительное количество препарата попадает в желчь и выделяется с калом. Отмечено значительное корреляцию между клиренсом метотрексата и креатинина.

Основные физико-химические свойства

прозрачный, от оранжевого до коричневого цвета раствор, практически не содержит механических включений.

Несовместимость

Ме