Метотрексат Эбеве 10 мг/мл раствор для инъекций по 1 мл шприц №1

Метотрексат Эбеве (Methotrexat Ebewe) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит

• 10 мг метотрексата;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, гидроксид натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код ATXL01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Протиревматический препарат для лечения хронических, воспалительных ревматических заболеваний и полиартритных форм ювенильного идиопатического артрита.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, как антиметаболит относится к классу цитотоксических веществ. Он действует путем конкурентного угнетения фермента дигидрофалоредуктазы, тем самым угнетая синтез ДНК. До сих пор нет четких данных относительно того, связана эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита с противовоспалительным или иммунодепрессивным эффектом, а также как внеклеточные концентрации аденозина способствуют этим эффектам.

Фармакокинетика.

Приблизительно 50% метотрексата связывается в сыворотке крови с белками плазмы. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут сохраняться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Конечный период полувыведения составляет в среднем 6-7 часов и в зависимости от дозы и состояния пациента может значительно колебаться (3-17 часов). У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Приблизительно 10% принятой дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит – 7-гидроксиметотрексат.

Выведение происходит главным образом в неизмененном состоянии, в основном почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции канальцев в проксимальных канальцах.

Приблизительно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью. Наблюдается хорошо выраженная энтерогепатическая циркуляция.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение препарата.

Клинические свойства.

Показания

Метотрексат Эбеве назначать для лечения:

• активного ревматоидного артрита в тяжелой форме у взрослых;
• полиартритных форм активного ювенильного идиопатического артрита в тяжелой форме в случае неадекватной реакции на НПВП;
• псориаза вульгарного генерализованного в тяжелой форме, особенно бляшкового типа, псориатического артрита у взрослых пациентов в случае недостаточной эффективности традиционных видов терапии.

Противопоказания Метотрексата Эбеве

• Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.
• Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).
• Стоматит, язвы слизистой полости рта или пищеварительного тракта.
• Заболевание печени вследствие хронического злоупотребления алкоголем или других хронических заболеваний печени (см. Способ применения и дозы).
• Печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин см. в разделе «Способ применения и дозы»).
• Имеются нарушения со стороны системы кроветворения (в том числе гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Иммунодефицит.
• Злоупотребление алкоголем.
• Со стороны системы крови в анамнезе.
• Период беременности, если нет жизненно важного показания или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры по предотвращению попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые. Если препарат попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды. Для устранения временного ощущения жжения можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата независимо от пути абсорбции необходимо лечение с применением лейковорина. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

При амбулаторном применении не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Применениеокиси азота («увеселительного газа») может усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, что приводит к тяжелому и непрогнозируемому угнетению функций костного мозга, стоматиту и нейротоксичности при интратекальном введении. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция; одновременного применения метотрексата следует избегать.

L-аспарагиназа оказывает антагонистическое влияние на метотрексат при их сопутствующем введении.

Болезномодифицирующие антиревматические препараты (ХМАРП) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) не следует применять до и во времялечение метотрексатом в высоких дозах. Сопутствующее применение определенных НПВС и метотрексата в высоких дозах приводило к повышенным и стойким уровням метотрексата в сыворотке крови, что иногда приводило к летальным исходам в результате тяжелой гематологической (угнетение костного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной токсичности.

По результатам исследований, НПВС, в т.ч. салициловая кислота, демонстрируют снижение канальцевой секреции метотрексата и возможно увеличение токсичности вследствие повышения уровня метотрексата. Таким образом,НПВС и метотрексат в низких дозах следует применять с осторожностью. При наличии таких факторов риска как нарушение функции почек (даже в случаях предельных значений) сопутствующее применение НПВС не рекомендуется.

Повышенную токсичность метотрексата не изучали при одновременном применении с ХМАРП (например, солями золота, пеницилламина, гидроксихлорохина, сульфасалазина, азатиоприна, циклоспорина), поэтому не следует исключать возникновения токсических эффектов.

Ингибиторы протонной помпы. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола или лансопразола) возможно снижение или задержка почечного клиренса метотрексата и в соответствии с косвенным повышением концентрации препарата в плазме. Следует по возможности избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы с метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном применении алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов, например, азатиоприна, лефлуномида, ретиноидов и сульфасалазина. За состоянием пациентов, принимающих другие гепатотоксические препараты, следует тщательно наблюдать. При лечении метотрексатом употребление алкоголя следует избегать.

Из-за вытеснения метотрексата из связей с альбумином сыворотки крови такие лекарственные средства, как производные амидопирина, парааминобензойная кислота, барбитураты, доксорубицин, противозачаточные средства для перорального применения, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, салицилаты, сульфонамиды, тетрациклины, транквилизаторы, сульфонилмочевины, пеницин  могут повышать биодоступность метотрексата (опосредованное увеличение дозы), в результате чего повышается токсичность метотрексата. Поэтому тщательный контроль пациентов также необходим при сопутствующем применении этих средств с метотрексатом.

Такие лекарственные средства, как парааминобензойная кислота, НПВС, пробенецид, салицилаты, сульфонамиды и другие слабые органические кислоты, могут вызывать снижение канальцевой секреции с последующим повышением токсичности метотрексата, особенно в низких дозах. Поэтому тщательный контроль пациентов также необходим при сопутствующем применении этих средств с метотрексатом.

Пенициллины и сульфонамиды в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт.

Ципрофлоксацин также снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применять метотрексат с этим антибиотиком следует под тщательным наблюдением.

Пероральные лекарства. Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антиабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например, производные аминопиридина, хлорамфеникол, фенитоин, пириметамин, сульфаниламиды, три-метоприм/сульфаметаксозол, цитостатики), следует учитывать возможность развития более выраженных гематогенов. панцитопении).

Препараты, вызывающие дефицит фолатов. При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с дефицитом фолиевой кислоты в организме. И напротив, сопутствующий прием фолиевой кислоты а также витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту или его производных, может снижать эффективность терапии метотрексатом.

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться в результате угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались только в единичных случаях.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Следовательно, следует проверять уровни теофиллина при сопутствующем применении метотрексата.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин. Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин (кофе, сладких напитков, содержащих кофеин, черного чая) и теофиллина, поскольку эффективность метотрексата может снижаться вследствие возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами в аденозиновых.

Одновременное применение метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.

Сопутствующее применение метотрексата и меркаптопурин может привести к повышению уровня меркаптопурина в плазме крови. Следовательно, такое сопутствующее применение может потребовать коррекции дозировки.

Сообщалось о супрессии костного мозга и сниженных концентрациях фолатов при сопутствующем применении триамтерен и метотрексата.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Коллестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При одновременном введении концентрата эритроцитов требуется специальный надзор за пациентом. У пациентов, которым производится переливание крови после инфузий метотрексата в течение 24 часов, может отмечаться повышенная токсичность из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.

В единичных случаях кортикостероиды обусловливали диссеминированный опоясывающий лишай у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетическую невралгию при одновременном применении метотрексата.

Высокие дозы кальция фолината могут отрицательно влиять на эффективность интратекально введенного метотрексата.

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, что влечет за собой непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

Пириметамин или ко-тримоксазол в сочетании с метотрексатом могут вызвать панцитопению, вероятно, из-за дополнительного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты под действием этих веществ и метотрексата.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при злоупотреблении алкоголем или сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов.

При лечении метотрексатом пациентов, принимающих гематотоксические препараты (например, метамизол), повышается риск развития тяжелых гематотоксических эффектов метотрексата.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными средствами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Снижение уровня фенитоина в плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая, в дополнение к преднизону, винкристина и 6-меркаптопурина, также включала метотрексат в высокой дозе из кальция фолинатом в качестве защитной терапии.

Введение прокарбазина при терапии метотрексатом в высоких дозах увеличивает риск нарушения функции почек.

Сопутствующая терапия цитарабином, вводимый внутривенно, с интратекально вводимым метотрексатом может повысить риск тяжелых неврологических побочных эффектов, таких как головная боль, паралич, кома, и эпизодов инсульта.

Повышение нефротоксичности может наблюдаться при комбинации высоких доз метотрексата с потенциально нефротоксическими препаратами (например, цисплатин).

Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (иммунологические процедуры для оценки иммунной реакции). В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Метотрексат может повышать эффекты пероральных антикоагулянтов типа кумарина (аценокумарол, фенпрокумон), что приводит к увеличению протромбинового времени вследствие уменьшения распада производных кумарина.

Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгированию концентрации препарата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама следует тщательно контролировать у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами.

Особенности применения препарата

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением опытного врача-онколога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны быть под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах.

Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии нежелательных эффектов.

Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается.

Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не следует назначать.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может подавлять гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если потенциальная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. При длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалась мегалобластная анемия.

Метотрексат не следует применять при наличии язвенной болезни или язвенного колита (см. раздел «Противопоказания»).

После лечения лекарственными средствами с кумулятивной миелотоксичностью или после применения лучевой терапии, что повлияло на функционирование костного мозга, следует учитывать нарушение работы костного мозга, а именно повышение чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с усиленным угнетением гемопоэтической системы. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведениебиопсии костного мозга.

В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может привести к боли в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки вследствие разрушения лейкозных клеток).

Функция печени

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя.

Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую, с возможным летальным исходом, печеночную токсичность (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдается устойчивое повышение уровней печеночных ферментов, что обычно временное и бессимптомное и не является предварительным признаком дальнейшего заболевания печени.

Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В или ее осложнения, или обострение гепатита C с летальным исходом в некоторых случаях. Некоторые случаи реактивации гепатита В наблюдались после отмены метотрексата. Поэтому пациентам с гепатитом B или C в анамнезе следует проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации.

Особая осторожность необходима при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщения об частных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.

Функция почек

Из-за снижения экскреции метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. «Способ применения и дозы»).

Во время лечения метотрексатом функционирование почек может ухудшаться, что сопровождается увеличением уровней определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к ОПН с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено выпадением осадка метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.

Нарушения, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут потенцировать токсическое действие метотрексата за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом следует прекратить до исчезновения симптомов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения, которые являются причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит могут повышать токсическое влияние метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 ч после введения, поскольку в противном случае токсическое влияние метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальное исходо из-за перфорации стенки кишечника.

В случае рвоты с примесями крови, черного цвета стула или наличия в стуле крови последующую терапию следует отменить.

Нервная система

После введения метотрексата у пациентов, которым проводилась краниальная лучевая терапия, наблюдалась лейкоэнцефалопатия.

Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением фолината кальция без предварительной краниальной лучевой терапии.

Имеются данные, что комбинированное применение краниального облучения одновременно с интратекальным введением метотрексата повышает частоту развития лейкоэнцефалопатии (см. также раздел Побочные реакции).

После интратекального введения метотрексата следует наблюдать пациентов для выявления признаков нейротоксичности (нарушения нервной системы, например менингит, транзиторный или постоянный паралич или энцефалопатия).

Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов от головной боли до паралича, комы и инсульта наблюдались у подростков и молодых пациентов, получавших метотрексат в сочетании сцитарабином.

Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался острый переходный неврологический синдром, который может проявляться, в частности, из-за поведенческих аномалий, локальных сенсомоторных симптомов (включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена.

Функция легких

Метотрексат следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушением функции легких.

Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда полностью обратимы. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью, и наблюдались при применении метотрексата всеми терапевтическими дозами (в том числе низкой дозой, по 7,5 мг/неделю) . Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и подобных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты экспресс-тестов при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.

Токсическое воздействие на кожу.

Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата.

Псориатические поражения могут обостряться после УФ облучения при сопутствующей терапии метотрексатом. Во время терапии метотрексатом существует риск лучевого дерматита и солнечных ожогов (рецидив побочных эффектов лучевой терапии).

Иммунная система

В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, что может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.

Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, очевидными или подтвержденными результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай.

Новообразование

У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

При проведении лучевой терапии на фоне приема метотрексата повышается риск некроза мягких тканей или костей.

Препараты фолиевой кислоты

Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и увеличение активности печеночных ферментов).

Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B₁₂, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B₁₂, особенно у лиц старше 50 лет.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Состояние пациентов, принимающих метотрексат, следует тщательно контролировать с целью немедленного выявления токсических эффектов.

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, анализ на выявление гепатита (A, B, C), а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначать исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита. В случае подозрения на заболевание легких (например, интерстициальная пневмония) следует проводить проверку функции легких, особенно при наличии результатов предварительно проведенных анализов.

В зависимости от дозирования или примененного протокола терапии необходимо проводить регулярные проверки уровня метотрексата в сыворотке крови, в частности во время и после терапии высокими дозами метотрексата (см. также раздел «Передозировка»). Корректировка дозы метотрексата и защитная терапия позволяет значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне лечения метотрексатом. Пациенты, страдающие плевральным выпотом, асцит, дегидратация, снижение рН мочи, обструкция желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предварительная терапия цисплатином, или пациенты с нарушением функции почек имеют повышенный риск увеличения или медленного снижения уровней метотрексата в сыворотке крови. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

У некоторых пациентов возможно также медленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 ч после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку ее увеличение может привести к необратимой токсичности метотрексата.

При введении метотрексата в дозе более 100 мг/м² ППТ следует проводить защитную терапию кальция фолинатом. В зависимости от дозы метотрексата и длительности инфузии следует применять различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.

Надлежащую защитную терапию кальция фолинатом следует начинать в течение 42–48 часов после введения метотрексата. Следовательно, следует контролировать уровни метотрексата по меньшей мере через 24, 48 и 72 часов и, в случае необходимости, продолжать контролировать для определения продолжительности защитной терапии кальция фолинатом.

Во время терапии метотрексатом следует проводить полный анализ крови с дифференциальным анализом крови, включая подсчет тромбоцитов и лейкоцитов (ежедневно или еженедельно).

До начала комбинированной терапии, включая прием метотрексата в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в соответствующем протоколе лечения (лейкоциты: от 1000 до 1500/мкл, тромбоциты: от 50000 до 100).

Максимальное снижение уровня циркулирующих лейкоцитов, гранулоцитов нейтрофилов и тромбоцитов обычно наблюдается через 5-13 дней после внутривенного введения метотрексата (феномен рикошета отмечается через 14-28 дней). Иногда регистрируют два максимальных снижения уровня лейкоцитов и гранулоцитов нейтрофилов, первое – через 4-7 дней, а второе – через 12-21 день с последующим феноменом рикошета.

Регулярно следует проводить функциональные почечные и печеночные пробы, анализ мочи.

Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхнего предела нормы) у некоторых пациентов. При устойчивом повышении активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, т.е. даже при нормальных уровнях трансаминаз, имеющийся фиброз можно определить только по результатам гистологического анализа или реже имеющийся цирроз печени.

Следует контролировать уровни креатинина, мочевины и электролитов, особенно при применении метотрексата в высоких дозах, на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии.

Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные нежелательные эффекты предварительной терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Лечение метотрексатом в высоких дозах следует проводить только, если уровни креатинина находятся в пределах нормы.

Если уровни креатинина увеличиваются, дозу следует снизить. В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови до уровня более 2 мг/мл дальнейшую терапию с применением метотрексата проводить не следует. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывают неблагоприятное воздействие на почки (в частности, нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения.

При инфузии метотрексата следует контролировать секрецию мочи и pH мочи. Для снижения почечной токсичности и предупреждения развития почечной недостаточности при лечении высокими дозами метотрексата следует вводить достаточное количество жидкости и подщелачивать мочу (рН мочи ≥ 7).

Ежедневно следует проводить обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Следует проводить тщательный контроль состояния пациента при предварительной интенсивной лучевой терапии, ухудшении общего состояния, а также у подростков или пациентов пожилого возраста.

Чаще следует проверять состояние в начале лечения, при коррекции дозы или при повышенном риске увеличения уровня метотрексата (например, дегидратация, нарушение функции почек, дополнительные сопутствующие лекарственные средства или увеличение количества сопутствующих лекарственных средств, таких как нестероидные противовоспалительные средства).

Применение детям

При применении метотрексата детям и подросткам следует соблюдать осторожность и использовать соответствующие специально разработанные для детей протоколы лечения. У детей с острым лимфобластным лейкозом тяжелая нейротоксичность может наблюдаться после лечения умеренно высокими дозами (1 г/м² ППТ) метотрексата. Он часто рассматривается как генерализованный или очаговый эпилептический приступ. У симптоматических больных при диагностической визуализации обычно наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация.

Применение пациентам пожилого возраста

При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать с целью выявления ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу следует снизить ввиду пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (старше 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Репродуктивная функция

Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения, что может привести к нарушению фертильности, что приводит к нарушению овогенеза и сперматогенеза во время лечения. Эти эффекты обратимы после прекращения терапии препаратом.

Тератогенность – репродуктивный риск

Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врожденные пороки развития плода (см. раздел «Побочные реакции»). Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.

Применение мужчинам

Метотрексат может проявлять генотоксичность. Поэтому мужчины должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0,1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения метотрексата «Эбеве» 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 10% раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера. физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов при хранении в защищенном от света месте при температуре 5 ± 3 °C или комнатной температуре (20-25 °C).

С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть, по существу, не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и исключить беременность путем использования соответствующих методов, таких как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщин репродуктивного возраста необходимо консультировать по предупреждению и планированию беременности. Пары должны проконсультироваться с врачом по поводу серьезных рисков для плода, если во время лечения наступает беременность.

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была обнаружена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм пациента. Данных недостаточно для оценки риска пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз.

Как мера пресечения, сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует донорами спермы в период лечения и в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также нужно проводить ультразвуковые исследования для доказательства обычного развития плода.

В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в первом триместре. Было обнаружено тератогенное действие метотрексата, сообщали о летальном исходе для плода, выкидышах и/или врожденных аномалиях (например пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

• Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5% беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, применявших другие препараты.
• Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности против приблизительно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития. При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности, в течение первого триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и риск плода. Если препарат применяют в период беременности или если лечащаяся метотрексатом пациентка забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может оказать токсическое влияние на грудных детей, метотрексат противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Если применение препарата в период кормления грудью необходимо, кормление грудью необходимо прекратить перед началом терапии.

Репродуктивная функция

Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у людей метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку метотрексат в высоких дозах может быть генотоксичным (см. применение»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как утомляемость и спутанность сознания. Метотрексат «Эбеве» оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы Метотрексат Эбеве

Лечение больных ревматоидным артритом и псориазом.

Лечение Метотрексатом «Эбеве» необходимо проводить под наблюдением врача-ревматолога или дерматолога, а также терапевта. Препарат вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Дозы для взрослых, больных ревматоидным артритом.

Рекомендуемая начальная доза – 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Обычно терапевтический эффект проявляется после 4–6 нед терапии. Если после 6–8 недель лечения признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, то дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Обычно оптимальная недельная дозировка составляет 7,5–15 мг. Не следует превышать максимальную дозу 25 мг/нед. Если после 8 недель лечения в максимальной дозе эффекта нет, метотрексат следует отменить. При достижении желаемого терапевтического эффекта лечение продолжать в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе. Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока не определена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении исходного эффекта по меньшей мере в течение 2 лет при продолжении поддерживающей терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы заболевания могут возвращаться через 3–6 недель.

Дозы для больных псориазом и псориатический артрит.

Рекомендуется пробное парентеральное введение 5–10 мг метотрексата за 1 неделю до начала терапии с целью выявления нежелательных идиосинкразионных эффектов. Рекомендуемая начальная доза – 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу можно постепенно увеличивать, но не следует превышать максимальную недельную дозу 30 мг метотрексата. Обычно терапевтический эффект проявляется приблизительно через 2–6 нед терапии. При достижении желаемого терапевтического эффекта лечение продолжать в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе.

Дозировка для детей до 16 лет, страдающих полиартритными формами ювенильного идиопатического артрита.

Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м² поверхности тела/неделю. В случае недостаточного действия недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м² поверхности тела/неделю.

При ювенильном идиопатическом артрите препарат применять только внутримышечно, поскольку нет достаточных данных по подкожному и внутривенному применению детям.

Продолжительность и способ применения.

Метотрексат "Эбеве" в предварительно заполненных шприцах пригоден для самовведения пациентом. В этом случае рекомендуется проведение инструктажа врачом.

Пошаговая инструкция для подкожных инъекций

Вынуть вложенную упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и упаковку с иглой. Открыть упаковку со шприцем, потянув за угловой клапан. Вынуть предварительно заполненный шприц. Снять (открутить) серый резиновый колпачок со шприца, не касаясь открытого края предварительно заполненного шприца.

Поместите шприц обратно в упаковку. Желтый раствор не сможет вытекать.

Теперь открыть упаковку иглы, потянув за свободный край. Не касаться круглого стерильного отверстия. Для этого следует держать нижний конец упаковки с иглой.

Прикрепить иглу с упаковкой на шприц и закрепить ее (по часовой стрелке). Уложить шприц в легко доступном месте.

Следует выбрать место для инъекции. Протереть место инъекции салфеткой со спиртом, используя круговые движения. Не прикасайтесь к этому участку перед инъекцией.

Снять упаковку с иглы. Отложите эту упаковку.

Не следует касаться стерильной иглы. Если это произойдет, обратитесь к врачу или провизору о замене иглы. Сжать кожу двумя пальцами, чтобы образовалась кожная складка, и ввести иглу в складку почти вертикально.

Ввести иглу полностью в складку кожи. Затем медленно толкать поршень вниз и ввести всю жидкость под кожу.

Осторожно вынуть иглу и промокнуть место инъекции тампоном. Не тереть, поскольку это может вызвать раздражение в месте инъекции.

Чтобы избежать каких-либо травм, следует утилизировать использованные шприцы, предварительно закрыв использованную иглу.

Врач решает вопрос об общей продолжительности лечения.

При переходе от перорального к парентеральному применению может возникнуть потребность в снижении дозы из-за разной биодоступности метотрексата после перорального применения.

Возможно добавление фолиевой кислоты согласно текущим терапевтическим руководствам.

Лечение пациентов с нарушением функции почек.

Метотрексат "Эбеве" необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозу корригировать в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе > 50 мл/мин снижать дозу нет необходимости, при клиренсе 20-50 мл/мин дозу снижать на 50%, а при клиренсе < 20 мл/мин метотрексат не следует назначать).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Метотрексат «Эбеве» необходимо с большой осторожностью назначать (если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя использовать при уровне билирубина 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста.

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, возможно снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Дети.

Рекомендации по применению детям приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка

Послерегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата отмечались после перорального, так и после внутривенного, внутримышечного или интратекального введения. Также сообщалось о случаях передозировки при ложном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз).

Симптомы передозировки. После перорального или внутривенного введения наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых ротовой полости, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного тракта. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Есть сообщения о летальном исходе для пациентов в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

При передозировке после интратекального введения обычно возникают симптомы со стороны ЦНС, а именно головная боль, тошнота и рвота, судороги или приступы и острая токсическая энцефалопатия. В некоторых случаях симптомы не наблюдались. В других случаях передозировка после интратекального введения имела летальное последствие; сообщалось о мозговой грыже и увеличении давления спинномозговой жидкости, как и об острой токсической энцефалопатии.

Профилактика передозировки. При введении метотрексата в дозе более 100 мг/г² ППТ, терапию необходимо сопровождать введением фолианта кальция.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

Лечение симптомов интоксикации при приеме метотрексата в низких дозах (отдельная доза <100 мг/м² ППТ), что можно объяснить дефицитом тетрагидрофолиевой кислоты.

Следует немедленно ввести 6–12 мг фолината кальция внутривенно или внутримышечно с последующим введением аналогичного количества фолината кальция несколько раз (по меньшей мере 4 раза) с интервалом 3–6 часов. Более подробную информацию об интенсивной терапии кальция фолинатом при замедленном выведении метотрексата при лечении метотрексатом в умеренно высоких и высоких дозах см. в специальной литературе.

Чем длиннее интервал времени между введением метотрексата и кальция фолината, тем ниже эффективность кальция фолината. Для определения оптимальной дозы и длительности введения фолината кальция следует контролировать сывороточные уровни метотрексата.

При значительной передозировке необходима гидратация и подщелачивание мочи для предупреждения выпадения метотрексата в осадок и/или его метаболитов в почечных канальцах. Если интоксикация вызвана очень медленным выведением (обращать внимание на уровень метотрексата в сыворотке крови!), например вследствие острой почечной недостаточности, следует провести гемодиализ и/или гемоперфузию. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермитирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью (high-flux). Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата.

Случайная передозировка при интратекальном введении может потребовать принятия интенсивных системных мер: системное, неинтратекальное! введение фолината кальция в высоких дозах, щелочной диурез и быстрый дренаж спинномозговой жидкости и вентрикулолюмбальная перфузия.

Побочные реакции Метотрексата Эбеве

Частота и тяжесть побочных реакций обычно зависят от дозы, способа применения и длительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций обратимы при их обнаружении на ранней стадии. Однако некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапному летальному исходу.

При возникновении побочных реакций следует снизить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при тщательной оценке необходимости терапии и повышенной внимательности относительно возможного рецидива токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой, как правило, являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, метода и длительности внедрения метотрексата. Воспаление слизистой возникает примерно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникает через 5-13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами выведения.

Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях как тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота, воспаление и язвы слизистой полости рта и горла (особенно в течение первых 24–48 часов после введения метотрексата), повышение уровней печень билирубина, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание. Язвы слизистой полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности.

Значения частоты определены с использованием следующих условий: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100,   < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным данными).

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай; нечасто – оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными; редко – сепсис (включая летальные исходы); очень редко – нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, рассеянное поражение вирусом простого герпеса, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), пневмония, вызванная вирусом пневмоцисты джировеции. Частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – злокачественные новообразования; очень редко – синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – лейкопения, тромбоцитопения; часто – анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз; редко – мегалобластная анемия; очень редко – апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимы).

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, анафилактический шок, лихорадка, иммуносупрессия; очень редко – гипогамаглобулинемия

Нарушения обмена веществ и питания: нечасто – сахарный диабет.

Психические расстройства: нечасто – депрессия; редко – колебания настроения, преходящие расстройства чувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – усталость, сонливость, парестезии; нечасто – судороги, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (при парентеральном применении), гемипарез, спутанность сознания; редко – парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, миелопатию (после люмбального применения); очень редко – необычное краниальное сенсорное восприятие, миастения, боли в конечностях, нарушение вкуса, острый асептический менингит с менингизмом; частота неизвестна – нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости после интратекального введения.

Внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Со стороны органов зрения: часто – конъюнктивит; редко – нарушение зрения (затуманивание зрения, помутнение зрения), тяжелая дизопия неизвестной этиологии; очень редко – периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны сердца: очень редко – перекардит, экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда, перикардит.

Со стороны сосудистой системы: нечасто – васкулит, аллергический васкулит; редко – артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель,часто – легочные осложнения на основе интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут иметь летальное последствие (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – легочный фиброз, плеврит, редко – фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; очень редко – хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподобные реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции, пневмоцистная пневмония; частота неизвестна – боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение (сообщается при применении метотрексата по ревматическим и связанным показаниям).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея (особенно в течение первых 24–48 часов после введения метотрексата); нечасто – желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко – энтерит, гингивит, мелена; очень редко – кровавая рвота; частота неизвестна – неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны желчевыводящих путей: очень часто – увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто – гепатотоксичность, жировые превращения печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко – острый гепатит; очень редко – восстановление хронического гепатита, острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки.: очень часто – алопеция, часто – экзантема, эритема, зуд, светочувствительность, язвы на коже; нечасто – тяжелые токсические проявления: герпетическая кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, болезненные эрозии псориаза, нарушение заживления ран; редко – акне, язвы кожи, кровоподтеки, эритема, болезненные эрозии псориаза, усиление пигментации ногтей, онихолизис, увеличение ревматических узлов; очень редко – фурункулез, телеангиэктазия, острая паранихия; частота неизвестна – кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто – артралгия/миалгия, остеопороз; редко – перелом в связи с напряжением; частота неизвестна – остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам), мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – снижение клиренса креатинина; нечасто – тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой, нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; редко – гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; очень редко – гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечасто – врожденные пороки плода; редко – аборт; очень редко – летальное последствие для плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вагинальные язвы и воспаления; редко – преходящая олигоспермия; очень редко – нарушение овогенеза/ сперматогенеза, импотенция, бесплодие, потеря либидо, выделение из влагалища, нарушение менструального цикла, расстройства цикла, гинекомастия; частота неизвестна – эректильная дисфункция.

Общие нарушения и изменения в месте введения: очень часто – истощение, недомогание; нечасто – пирексия, при внутримышечном введении метотрексата возможны местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждение (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения; очень редко – озноб.

Побочные реакции при интратекальном применении метотрексата

Токсичность для ЦНС, возможная после интратекального применения метотрексата, может проявляться по-разному:

• острый химический арахноидит (воспаление паутинной оболочки), проявляющийся через головную боль, дорсалгию, ригидность затылочных мышц и лихорадку;
• подострая миелопатия, характеризующаяся, например, парапарезом/параплегией (при участии одного или нескольких корешков спинного нерва);
• хроническая лейкоэнцефалопатия, которая проявляется через спутанность сознания, раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и запятую. Это отравление ЦНС может прогрессировать дальше и привести к летальному исходу.

Есть подтверждение того, что сопутствующее черепное облучение и интратекальное применение метотрексата увеличивает частоту лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует тщательно проверять пациента относительно возможных признаков нейротоксичности (раздражение мозговых оболочек, преходящий или постоянный паралич, энцефалопатия).

Интратекальное и внутривенное введение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным исходом.

Были сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых возникала мозговая грыжа после интратекального применения метотрексата.

Побочные реакции при внутримышечном применении метотрексата

При внутримышечном применении метотрексата возможны местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждение (формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте введения.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводили, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 0,75 мл (7,5 мг), 1 мл (10 мг), 1,5 мл (15 мг), 2 мл (20 мг) в предварительно заполненном шприце. По 1 или по 5 заполненных шприцев в картонной коробке вместе со стерильной инъекционной иглой и салфетками.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.