Липодемин 20 мг таблетки №30

Липодемин (LIPODEMIN) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: atorvastatin 1 таблетка содержит аторвастатина кальция 10,36 мг или 20,72 мг, что соответствует 10 мг или 20 мг аторвастатина
вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, натрия карбонат безводный, повидон, метионин, магния стеарат
оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry White 03F28446 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол), тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.  Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Показания

Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина Б, триглицеридов, с целью увеличения холестерин-липопротеинов высокой плотности у больных с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIa и IIb), повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (Фредриксоновский тип IV) и больных с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип iii) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.

Для снижения уровня общего холестерина и ХС ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.

Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с или без дислипидемии, но при условии наличия нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе информации о сердечно сосудистые заболевания в молодом возрасте, с целью уменьшения риска:

• летальных проявлений ишемической болезни сердца и нелетального инфаркта миокарда
• возникновения инсульта
• риска возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для уменьшения риска:

• нелетального инфаркта миокарда
• летального и нелетального инсульта
• процедур реваскуляризации
• госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности
• стенокардии.

Дети (10-17 лет)

Аторвастатин назначается как вспомогательное средство к диете для снижения уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП и аполипопротеина Б у мальчиков и девочек в постменархиальный период, в возрасте от 10 до 17 лет, с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если даже при условии соблюдения адекватной диеты

• уровень Х-ЛПНП остается &ge 190 мг / дл (1,90 г/л)
• уровень Х-ЛПНП остается &ge 160 мг / дл (1,6 г/л)
• в семейном анамнезе есть информация о сердечно-сосудистые заболевания в молодом возрасте
• у больных детей существует два или более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень  Х-ЛПВП или наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистые заболевания в молодом возрасте).

Противопоказания

Аторвастатин противопоказан при гиперчувствительности к компонентам препарата активных заболеваний печени или неустановленного персистирующего повышение активности трансаминаз, что втрое превышает норму.

Способ применения и дозы

Перед началом терапии аторвастатином следует определить уровень гиперхолестеринемии на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и меры, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением, и провести лечение других заболеваний. Во время лечения Липодемином пациентам следует придерживаться стандартной антихолестериновой диеты. Препарат назначают в дозе 10-80 мг один раз в сутки ежедневно, в любое время суток, независимо от приема пищи. Стартовая и поддерживающая дозы могут быть индивидуализированы соответственно исходному уровню  Х-ЛПНП, задач терапии и ее эффективности. Через 2-4 недели после начала лечения и / или коррекции дозы Липодемину следует определить липидограмму и в соответствии с ней скорректировать дозу.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия . В большинстве случаев достаточно назначить 10 мг один раз в сутки. Результат лечения становится заметным через 2 недели, максимальный эффект наблюдается через 4 недели. Положительные изменения поддерживаются путем длительного применения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия . В большинстве случаев у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается вследствие применения 80 мг аторвастатина 1 раз в сутки, что обеспечивает снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 15% (18-45%).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике (пациенты в возрасте от 10 до 17 лет) . Рекомендуется назначать Липодемин в начальной дозе 10 мг один раз в сутки ежедневно. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки ежедневно (дозы, превышающие 20 мг, не изучались у пациентов этой возрастной группы). Доза может быть индивидуализирована в соответствии с задачами терапии, коррекцию дозы можно проводить с интервалом  4 недели и более.

Пациенты с почечной недостаточностью . Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня ХС ЛПНП в плазме. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы.

Пожилые пациенты . Разницы в безопасности, эффективности или достижении цели лечения гиперхолестеринемии у пожилых пациентов и пациентов других возрастных групп нет.

Побочные реакции

Чаще всего (&ge 1%) побочное действие аторвастатина была такой

• Психические расстройства : бессонница
• Нервная система : головная боль, головокружение
• Пищеварительный тракт : тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм
• Опорно-двигательная система и соединительная ткань: миалгия
• Общие проявления : астения.

Кроме отмеченных в ходе клинических исследований, наблюдались такие побочные эффекты аторвастатина

• Обмен веществ и пищеварение : гипогликемия, гипергликемия, анорексия
• Нервная система : периферическая нейропатия, парестезии
• Пищеварительный тракт : панкреатит, рвота
• Гепатобилиарной системы : гепатит, холестатическая желтуха
• Кожа и подкожная клетчатка : алопеция, зуд, сыпь, крапивница
• Опорно-двигательная система и соединительная ткань : миопатия, миозит, судороги мышц
• Репродуктивная система : импотенция.

Не все из приведенных проявлений имели тесную причинную связь с применением аторвастатина.

Педиатрические пациенты (10-17 лет) . У пациентов, получавших аторвастатин, отмечали побочные эффекты, подобные проявлений у пациентов группы плацебо. Наиболее общим побочным проявлением, который наблюдался в обеих группах, не считая причинная связь, были инфекции.

В ходе постмаркетинговых исследований возникали такие побочные эффекты

• кровь и лимфатическая система: тромбоцитопения
• иммунная система: аллергические реакции (включая анафилаксии)
• травмы, отравления: разрывы сухожилия
• метаболизм: увеличение массы тела
• нервная система: гипестезия, амнезия, головокружение, дисгевзия
• органы слуха звон в ушах
• кожа и подкожная клетчатка: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезная сыпь, крапивница
• опорно-двигательная система и соединительная ткань: рабдомиолиз, артралгия, боль в спине
• общие проявления: боли в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, утомляемость.

Передозировка

Специфического лечения при передозировке аторвастатина не существует. В случае передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы, гемодиализ не дает существенного уменьшения концентрации препарата в плазме.

Применение в период беременности и кормления грудью

Аторвастатин противопоказан в период беременности. Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать соответствующие контрацептивы. Аторвастатин может быть назначен женщинам детородного возраста лишь тогда, когда они категорически отвергают это противопоказания и хорошо осведомлены о возможном риске для плода.

Липодемин противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выделяется аторвастатин с грудным молоком. Поскольку существует потенциальный риск для младенцев, получающих грудное молоко, при лечении Липодемином следует прекратить кормление грудью.

Дети

Препарат применяют детям в возрасте от 10 лет. Опыт применения у детей в возрасте до 10 лет отсутствует.

Особенности применения

Влияние на печень . Как и при применении других гиполипопротеинемических средств этого же класса, при лечении аторвастатином возможно умеренное повышение активности трансаминаз сыворотки крови (в три раза больше, чем верхний уровень нормы (ВРН)). Функция печени контролировалась на пре- и постмаркетинговых стадиях исследования применения аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг. Персистирующее повышение активности трансаминаз (втрое больше, чем ВРН в 2 или более случаях) наблюдалось в 0,7% пациентов, получавших аторвастатин в течение этих исследований. Границы этих отклонений составляли 0,2, 0,2, 0,6 и 2,3% при применении 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. Увеличение активности трансаминаз не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. Если дозу аторвастатина уменьшали, делали перерыв или прекращали лечение, уровень трансаминаз нормализовался. Большинство пациентов продолжали лечение меньшими дозами аторвастатина без негативных последствий.

Функцию печени следует определять перед началом лечения и периодически контролировать в течение курса лечения. Пациентам, у которых возникают проявления нарушения функции печени, следует определить ее показатели. Пациенты, у которых наблюдается повышение активности трансаминаз, должны находиться под наблюдением до нормализации показателей. В случае более чем трехкратного роста активности АлАТ или АсАТ сверх нормы дозу Липодемину следует уменьшить или прекратить лечение. Липодемин может вызвать повышение активности трансаминаз.

Липодемин следует назначать с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и / или с заболеваниями печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по непонятным причинам является противопоказанием для назначения Липодемину.

Влияние на скелетные мышцы . Во время лечения аторвастатином у пациентов может наблюдаться миопатия. Под миопатией следует понимать боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с ростом уровня КФК (КФК) в 10 раз более ВРН. Вероятность возникновения этого состояния следует предположить у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и / или существенным повышением уровня КФК. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении боли в мышцах и слабость мышц, иногда с немощью или повышением температуры. В случае повышения уровня КФК или подтвержденного или вероятного диагноза миопатии лечение Липодемином следует прекратить. Риск возникновения миопатии во время лечения препаратами этой группы увеличивается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, ниацина или азоловых противогрибковых средств. Большинство этих средств подавляют метаболизм цитохрома 450 ЗА4 и / или распределение препарата в организме. Аторвастатин метаболизируется, в первую очередь, с помощью фермента печени CYP ЗА4. Врачи, которые назначают аторвастатин в комбинации с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммуносупрессоров или азоловыми противогрибковыми средствами или модифицирующими липопротеины дозами ниацина, должны взвешивать возможные положительные результаты и вредные последствия и наблюдать за пациентами с целью выявления таких проявлений, как боль в мышцах и слабость мышц, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозы одного из этих препаратов. В связи с этим этого снижения стартовой и поддерживающей дозы аторвастатина нужно рассмотреть при одновременном его применении с вышеуказанными препаратами.

Для этого рекомендуется периодическое определение КФК, но следует помнить, что этого теста недостаточно для своевременного диагностирования тяжелой миопатии. Аторвастатин может вызвать повышение КФК.

При лечении аторвастатином, как и при применении подобных препаратов этой группы, изредка наблюдались случаи рабдомиолиза в сочетании с вторичной почечной недостаточностью, вызванной миоглобинурией. Терапию аторвастатином следует прервать или прекратить, если состояние пациента тяжелое и есть подозрение, что эти изменения вызваны миопатией, или при наличии факторов риска развития вторичной почечной недостаточности при рабдомиолизе (таких как тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезные хирургические вмешательства, травма, тяжелые эндокринные , метаболические или электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Геморрагический инсульт.

Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, по 6 и менее месяцев до начала лечения имели инсульт или ТИА (транзиторной ишемической атаки), увеличивает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного геморрагического инсульта увеличивался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и уменьшает количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Неизвестно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск возникновения миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующей дозы ниацина, эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов.

Ингибиторы цитохрома 450 ЗА4 Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома 450 ЗА4. Одновременное применение аторварстатину с ингибиторами цитохрома 450 ЗА4 может вызывать увеличение концентрации аторвастатина. Сила взаимодействия и потенцирование эффекта зависит от вариабельности действия на цитохром Р 450 ЗА4.

Ингибиторы переносчика. Аторвастатин и его метаболиты являются субстанциями ОАТР1В1 переносчика. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут повысить биодоступность аторвастатина. Одновременное применение аторвастатина 10 мг и циклоспорина 5,2 мг / кг / сут приводит к повышению в 7,7 раз экспозиции аторвастатина.

Эритромицин / кларитромицин . Одновременное применение аторвастатина и эритромицина  (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг дважды в сутки), которые ингибируют цитохром 450 ЗА4, сопровождалось повышением уровня аторвастатина в плазме (см. Раздел "Особенности применения". Влияние на скелетные мышцы ).

Ингибиторы протеаз . Одновременное применение аторвастатина и ингибиторов протеаз, которые подавляют действие цитохрома 450 ЗА4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременное применение аторвастатина 40 мг с дилтиаземом 240 мг вызывает повышение плазменных концентраций первого.

Циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами и аторвастатина.

Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина (20-40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождалось увеличением AUC (площадь под кривой концентрация-время) первого.

Грейпфрутовый сок содержит вещества, которые являются ингибиторами цитохрома 450 ЗА4 и может повышать концентрацию аторвастатина, особенно при употреблении грейпфрутового сока более 1,2 л в сутки.

Стимуляторы цитохрома 450 ЗА . Одновременное применение аторвастатина и стимуляторов Р 450 ЗА4 (рифампицин, эфавиренз) может вызвать разного уровня снижения концентрации аторвастатина в плазме. Рифампицин, в связи с двойным механизмом действия (индуктор цитохрома 450 ЗА4 и ингибитор фермента переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендуется применять одновременно с аторвастатином, так как отсроченное применение аторвастанину после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Антациды. Одновременное применение аторвастатина и суспензии пероральных антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию аторвастатина в плазме примерно на 35%, однако это не влияло на снижение уровня ХС-ЛПНП.

Антипирин. Поскольку аторвастатин не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие с другими препаратами, которые метаболизируются с помощью этого же цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.

Холестипол. Концентрация аторвастатина в плазме уменьшается на 25% при одновременном применении колестипола. Однако гиполипидемический эффект более выражен при одновременном применении аторвастатина и колестипола, чем при применении одного из этих препаратов.

Дигоксин. При длительном применении дигоксина и одновременном применении 10 мг аторвастатина уровень дигоксина в плазме не изменялся. Однако концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20% при одновременном применении 80 мг аторвастатина в сутки. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, получающих дигоксин.

Азитромицин . Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Пероральные контрацептивы . Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и этинилэстрадиол, увеличивают AUC этих двух препаратов примерно на 30 и 20%. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива для женщин, которые применяют аторвастатин.

Варфарин . Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами и аторвастатина. Амлодипин . Во время опытов взаимодействия лекарственных средств одновременное применение 80 мг аторвастатина с 10 мг амлодипина у здоровых добровольцев сопровождалось увеличением экспозиции аторвастатина, хотя это не имело клинически значимого эффекта.

Другая сопутствующая терапия . Во время исследований аторвастатин применялся одновременно с антигипертензивными средствами и естрогензаминнимы препаратами без существенных эффектов взаимодействия. Взаимодействие с другими препаратами не изучалось.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) - энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат - прекурсор стеролов (в т. Ч. Холестерина). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (РГ), ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП (ХС ЛПНП) и аполипопротеина Б (а по Б). Аторвастатин также уменьшает концентрацию ХС-липопротеинов очень низкой плотности (Х-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и несколько увеличивает количество холестерин-липопротеина высокой плотности (ХС ЛПВП).

Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что вызывает усиление захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает синтез ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП-частиц, циркулирующих. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.

У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальная дозировка препарата основывается на терапевтической ответа.

При изучении дозового эффекта аторвастатин (10-80 мг) снижал уровень общего холестерина (30-46%), Х-ЛПНП (41-61%), а по Б (34-50%) и ТГ (14-33%). Такой результат является устойчивым у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулинозависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего холестерина (ОХ), Х-ЛПНП, Х-ЛПОНП, аполипопротеина Б, ТГ, ХС-липопротеинов невысокой плотности и повышает ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС-липопротеина средней плотности (Х-ЛСЩ).

У пациентов с гиперлипопротеинемией Фредриксоновский типа IIa и II Б средний процент повышения ХС-ЛПВП при применении 10-80 мг составлял 5,1-8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое уменьшение соотношений ХС / ХС-ЛПВП и  Х-ЛПНП / ХС-ЛПВП.

Влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки в течение 16 недель на возникновение ишемии и общую смертность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца

Q оказался значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, уменьшением риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин уменьшал риск развития ишемии и смерти обратно пропорционально концентрации Х-ЛПНП. Аторвастатин уменьшал риск ишемии и смерти у больных инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией одинаково у мужчин и женщин в возрасте как до, так и 65 лет.

Профилактика кардиоваскулярных осложнений.

Аторвастатин значительно уменьшал частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость реваскуляризации миокарда.

При применении аторвастатина общая смертность и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний уменьшались незначительно, но отмечались благоприятные тенденции. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС ЛПНП.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике .

У мальчиков и у постменархиальный период у девочек (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10-20 мг один раз в день существенно снижал уровень общего холестерина, Х-ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина Б в плазме. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения дозы выше 20 мг у детей не изучались. Влияние длительной эффективности терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлен.

Повторные инсульты.

У пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, по 6 и менее месяцев до начала лечения имели инсульт или ТИА (транзиторной ишемической атаки), аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал риск летальных и нелетальных инсультов на 15%, значительно уменьшал частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний , риск больших коронарных событий, процедур реваскуляризации.

Аторвастатин в той же дозировке уменьшал количество случаев ишемических инсультов и увеличивал количество случаев геморрагических инсультов. Аторвастатин не влияет на летальность от геморрагических инсультов. Было продемонстрировано уменьшение риска сердечно-сосудистых событий при терапии аторвастатином 80 мг в каждой группе пациентов, за исключением больных, которые уже имели геморрагический инсульт или повторный геморрагический инсульт в начале терапии. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает количество инсультов и коронарных событий.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

При лечении аторвастатином в дозе 80 мг в сутки значимо снижалась частота больших коронарных событий, с относительным снижением риска 22%.

Не отмечено значимого различия в исследуемых группах по общей смертности. Доля пациентов, у которых смерть возникла вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и летальный инфаркт миокарда, была значительно ниже в группе пациентов, применявших аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с теми, кто принимал его в дозе 10 мг. Процент пациентов в группе применения аторвастатина 80 мг, причина смерти которых не связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, количественно превышал соответствующий процент в группе пациентов, применявших его в дозе 10 мг.

Фармакокинетика.

Метаболизм . Всасывание . Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь концентрация в плазме достигает максимума в течение 1-2 ч. Всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95-99% по сравнению с раствором. Биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы - около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что доля и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей примерно на 25% и 9% соответственно, оценивая по С max и AUC, снижение уровня ХС-ЛПНП не зависело от того, принимали аторвастатин вместе с пищей или нет. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно 30% для С max и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы. Коэффициент соотношения эритроцит / плазма составляет примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.

Метаболизм . Аторвастатин метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных бета-окисленных продуктов. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти равна действия аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важное значение цитохрома Р 450 ЗА4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в увеличении концентрации аторвастатина в плазме человека в результате совместного применения с эритромицином, который является ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома 450 ЗА4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина - соединения, в основном метаболизируется цитохромом 450 ЗА4, не дало значимого эффекта увеличения концентрации терфенадина в плазме. Итак, маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома 450 ЗА4. У животных ортогидроксильни метаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации.

Выделение . Аторвастатин и его метаболиты выделяются главным образом с желчью в результате печеночного и / или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 ч, но период полувыведения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет от 20 до 30 ч. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой.

Особенности.

Пациенты пожилого возраста . Уровень концентрации аторвастатина в плазме у здоровых пожилых людей (старше 65 лет) выше (приблизительно 40% для С max и 30% - для AUC), чем у молодых.

Не выявлено разницы эффективности лечения аторвастатином пожилых пациентов и пациентов других возрастных групп.

Дети . У детей изучение фармакокинетики не проводилось.

Пол . Уровень концентрации аторвастатина в плазме у женщин отличается от уровня концентрации в плазме у мужчин (примерно на 20% выше для С max и на 10% меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного различия эффекта воздействия на липиды у мужчин и женщин.

Почечная недостаточность . Болезни почек не влияют на уровень концентрации препарата в плазме или на действие аторвастатина по липидов. Поэтому нет необходимости изменять дозу препарата для больных с почечной недостаточностью.

Гемодиализ . Исследования, проводившиеся, а не охватывали пациентов с терминальной стадией заболевания почек вероятно, гемодиализ существенно не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы.

Печеночная недостаточность . Уровень концентрации аторвастатина в плазме заметно повышается (С max примерно в 16 раз, а АUС - в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени (Чайлд-Пью, Б).

Канцерогенез, мутагенез, вредное воздействие на фертильность. В ходе исследований на животных аторвастатин не проявил канцерогенн