Левопро 500 мг/100 мл раствор для инфузий 100 мл

Левопро (LEVOPRO) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: левофлоксацин 100 мл раствора содержит левофлоксацина гемигидрата в пересчете на безводный 100% левофлоксацин 500 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия эдетат, кислота соляная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

прозрачная жидкость от желтого до зеленовато-желтого цвета. Теоретическая осмолярность - 300 мосмоль / л.

Фармакологическая группа

Антибактериальные средства группы хинолонов. Фторхинолоны.  Код АТХ J01M A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Левофлоксацин - синтетический антибактериальный препарат из группы фторхинолонов, S-энантиомер рацемической смеси лекарственного средства офлоксацина.

Механизм действия.

Как антибактериальный препарат из группы фторхинолонов левофлоксацин действует на комплекс ДНК-ДНК-гиразы и топоизомеразу ИV.

Соотношение фармакокинетика / фармакодинамика.

Степень бактериальной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (С max ) или площади под фармакокинетической кривой (АUC) и МПК (угнетающего) концентрации (МИК (МПК)).

Механизм резистентности.

Основной механизм резистентности является следствием мутации в генах gyr-A. In vitro существует перекрестная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами.

Благодаря механизму действия обычно не существует перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими классами антибактериальных средств.

Предельные значения.

Рекомендуемые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) предельные значения МИК для левофлоксацина, отделяющие чувствительные микроорганизмы от организмов промежуточно чувствительных (умеренно резистентных) и промежуточно чувствительные от резистентных организмов, представлены в таблице 1 тестирование МИК (мг / л).

Таблица 1

Клинические предельные значения МИК EUCAST для левофлоксацина (20.06.2006):

Патоген	Чувствительны	Резистентные
Enterobacteriacae	&le 1 мг / л	> 2 мг / л
Pseudomonas spp.	&le 1 мг / л	> 2 мг / л
Acinetobacter spp.	&le 1 мг / л	> 2 мг / л
Staphylococcus spp.	&le 1 мг / л	> 2 мг / л
Staphylococcus pneumoniae  1	&le 1 мг / л	> 2 мг / л
Streptococcus A, B, C, G	&le 1 мг / л	> 2 мг / л
H. influenzae M. catarrhalis  2	&le 1 мг / л	> 1 мг / л
Предельные значения, не связанные с видами  3	&le 1 мг / л	> 2 мг / л

¹  предельные значения МИК между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами было увеличено с 1 до 2 с целью сдерживания роста диких штаммов этого микроорганизма, демонстрирует вариабельность данного параметра.  Предельные значения касаются терапии высоких доз.

²  Штаммы с величинами МИК, выше предельного значения между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами, очень редкими или о них ничего не сообщалось.  Тесты на идентификацию и противомикробное чувствительность на любом таком изолят следует повторить и, если результат будет подтвержден, направить изолят в референс-лабораторию.

³  Пограничные значения МПК, не связанные с видами, были определены преимущественно на основе данных фармакокинетики / фармакодинамики.  Они не зависят от распределения МИК определенных видов и используются только для видов, которым не было определено конкретное для вида предельное значение, и не используются для видов, где тестирование на чувствительность не рекомендуется или для которых не существует достаточно доказательств сомнительных видов (  Enterococcus, Neisseria ,грамотрицательные анаэробы).

Рекомендуемые CLSI (Институт клинических и лабораторных стандартов, ранее NCCLS) предельные значения МИК для левофлоксацина, отличающие чувствительны от промежуточно чувствительных организмов и промежуточно чувствительные от резистентных организмов, представлены в таблице 2 для тестирования МИК (мкг / мл) или диско-диффузного метода ( диаметр зоны [мм] с использованием диска с левофлоксацином 5 мкг).

Таблица 2

Рекомендуемые CLSI предельные значения МИК и диско-диффузного метода для левофлоксацина (М100-S17, 2007)

Патоген	Чувствительны	Резистентные
Enterobacteriacae	&le 2 мкг / мл &ge 17 мм	&ge 8 мкг / мл &le 13 мм
НЕ  Enterobacteriacae	&le 2 мкг / мл &ge 17 мм	&ge 8 мкг / мл &le 13 мм
Acinetobacter spp.	&le 2 мкг / мл &ge 17 мм	&ge 8 мкг / мл &le 13 мм
Stenotrophomonas maltophilia	&le 2 мкг / мл &ge 17 мм	&ge 8 мкг / мл &le 13 мм
Staphylococcus spp.	&le 1 мкг / мл &ge 19 мм	&ge 4 мкг / мл &le 15 мм
Enterococcus spp.	&le 2 мкг / мл &ge 17 мм	&ge 8 мкг / мл &le 13 мм
H. influenzae M. catarrhalis  1	&le 2 мкг / мл &ge 17 мм
Streptococcus pneumoniae	&le 2 мкг / мл &ge 17 мм	&ge 8 мкг / мл &le 13 мм
Бета-гемолитическийStreptococcus	&le 2 мкг / мл &ge 17 мм	&ge 8 мкг / мл &le 13 мм

¹  Отсутствие или редкое распространение резистентных штаммов предварительно исключает любые результаты, кроме « чувствительных» .  Для штаммов, дают результаты, которые свидетельствуют о « нечувствительную» категорию, идентификация организмов и результаты тестов на антимикробную чувствительность должны быть подтверждены референс-лабораторией с использованием эталонных методов разведения CLSI.

Антибактериальный спектр.

Распространенность резистентности может варьировать географически и по времени для отдельных видов, поэтому желательно получить локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за советом к специалисту, когда местная распространенность резистентности такова, что польза препарата, по меньшей мере при некоторых типах инфекций, сомнительна.

Обычно чувствительные виды

Аэробные грамположительные бактерии:

Staphylococcus aureus * метицилинчутливий, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, группа С и G , Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae *, Streptococcus pyogenes *.

Аэробные грамотрицательные бактерии:

Burkholderia cepacia **, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae *, Haemophilus para- influenzae *, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae *, Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Анаэробные бактерии:

Peptostreptococcus.

другие:

Chlamydophila pneumoniae *, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila * Mycoplasma pneumoniae *, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Виды, для которых приобретенная (вторичная) резистентность может быть проблематичной

Аэробные грамположительные бактерии:

Enterococcus faecalis *, Staphylococcus aureus метициллинрезистентный , Staphylococcus coagulase spp.

Аэробные грамотрицательные бактерии:

Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae *, Escherichia coli *, Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa * Serratia marcescens *.

Анаэробные бактерии:

Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus **, Bacteroides thetaiotamicron **, Bacteroides vulgatus **,

Clostridium difficile **.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных изолятов в ходе утвержденных клинических исследований.

** Естественная промежуточная чувствительность.

Другие данные.

Госпитальные инфекции, вызванные P. aeruginosa, могут потребовать комбинированной терапии.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Нет существенной разницы между фармакокинетикой левофлоксацина после внутривенного и перорального введения.

После внутривенного введения препарат накапливается в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете ткани легких (концентрация в легких превышает таковую в плазме крови), мочи. В спинномозговую жидкость левофлоксацин попадает плохо.

Распределение.

Примерно 30-40% левофлоксацина связывается с протеином сыворотки крови. Кумулятивный эффект левофлоксацина при применении 500 мг 1 раз в сутки при многократном применении практически отсутствует. Существует незначительный, но предполагаемый кумулятивный эффект после применения доз по 500 мг дважды в сутки. Стабильное состояние достигается в течение 3 дней.

Проникновение в ткани и жидкости организма.

Проникновение в слизистую оболочку бронхов, бронхиальный секрет тканей легких (БСТЛ).

Максимальная концентрация левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете легких после применения 500 мг перорально составляла 8,3 мкг / г и 10,8 мкг / мл соответственно. Эти показатели достигались в течение одного часа после приема препарата.

Проникновение в ткани легких.

Максимальная концентрация левофлоксацина в тканях легких после применения 500 мг перорально составляла примерно 11,3 мкг / г и достигалась через 4-6 часов после применения препарата. Концентрация в легких превышает таковую в плазме крови.

Проникновение в содержание пустулы.

Максимальная концентрация левофлоксацина 4-6,7 мкг / мл в содержании пустулы достигалась через 3 дня применения препарата при дозах 500 мг 1 или 2 раза в сутки соответственно.

Проникновение в цереброспинальной (спинномозговую) жидкость.

Левофлоксацин плохо проникает в СМЖ.

Проникновение в ткани простаты.

После применения 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3 дней средняя концентрация в ткани простаты достигала 8,7 мкг / г, 8,2 мкг / г и 2 мкг / г соответственно через 2:00, 6:00 и 24 часа средний коэффициент концентрации простата / плазма составлял 1,84.

Концентрация в моче.

Средняя концентрация в моче через 8-12 часов после разового приема внутрь дозы 150 мг, 300 мг или 500 мг левофлоксацина составляла 44 мг / л, 91 мг / л или 200 мг / л соответственно.

Метаболизм.

Левофлоксацин метаболизируется в очень незначительной степени, метаболитами являются дисметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют менее 5% количества препарата, который выделяется с мочой. Левофлоксацин - стереохимическая стабильный и не подлежит инверсии хиральной структуры.

Вывод.

После приема и введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (период полувыведения составляет 6-8 часов). Выводится обычно почками (85% введенной дозы).

Нет существенной разницы фармакокинетики левофлоксацина после внутривенного и перорального введения, что свидетельствует о том, что эти пути (пероральный и внутривенный) являются взаимозаменяемыми.

Линейность.

Левофлоксацин имеет линейную фармакокинетики в диапазоне доз 50-600 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью.

На фармакокинетику левофлоксацина влияет почечная недостаточность. При снижении функции почек снижается почечный клиренс и клиренс, а период полувыведения увеличиваются, как видно из таблицы 3.

Таблица 3

КК (мл / мин)	< 20	20-40	50-80
Почечный клиренс (мл / мин)	13	26	57
Период полувыведения (часы)	35	27	9

Пациенты пожилого возраста.

Нет значительных различий фармакокинетики левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, кроме различий, связанных с клиренсом креатинина.

Различия.

Отдельный анализ по пациентов женского и мужского пола продемонстрировал незначительные различия фармакокинетики левофлоксацина в зависимости от пола. Не существует доказательств того, что различия являются клинически значимыми.

Показания

Лечение у взрослых бактериальных воспалительных процессов, вызванных бактериями, чувствительными к левофлоксацину: воспаление легких, осложненные инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит), инфекции кожи и мягких тканей, хронический бактериальный простатит.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к левофлоксацину или других хинолонов, эпилепсия, побочные реакции со стороны сухожилий после предварительного применения хинолонов.

Детский возраст (до 18 лет). Период беременности и кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на препарат .

Теофиллин, фенбуфен или подобные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства.

Не было выявлено фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с теофиллином. Однако возможно существенное снижение судорожного порога при одновременном применении хинолонов с теофиллином, нестероидными противовоспалительными препаратами и другими агентами, которые уменьшают судорожный порог. Концентрация левофлоксацина при наличии фенбуфена была примерно на 13% выше, чем при приеме только левофлоксацина.

Пробенецид и циметидин.

Пробенецид и циметидин статистически достоверно влияют на выведение левофлоксацина. Почечный клиренс левофлоксацина снижается при наличии циметидина на 24% и пробенецида на 34%, поскольку оба препарата способны блокировать канальцевую секрецию левофлоксацина. Следует с осторожностью применять одновременно левофлоксацин с лекарственными средствами, влияющими на канальцевую секрецию, такими как пробенецид и циметидин, особенно пациентам с почечной недостаточностью.

Другая информация.

Клинические исследования фармакологии показали, что на фармакокинетику левофлоксацина не было никакого клинически значимого влияния при приеме левофлоксацина вместе с карбонатом кальция, дигоксином, глибенкламидом, ранитидином.

Влияние на другие лекарственные средства .

Циклоспорин.

Период полувыведения циклоспорина увеличивается на 33% при одновременном применении с левофлоксацином.

Антагонисты витамина К.

При одновременном применении с антагонистами витамина К (например варфарином) сообщалось о повышении коагуляционных тестов (ПЧ / международное нормализационное соотношение) и / или кровотечения, которые могут быть выраженными. Несмотря на это, пациентам, которые получают параллельно антагонисты витамина К, необходимо контролировать показатели коагуляции.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Левофлоксацин, подобно другим фторхинолонам, следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (например антиаритмические средства класса IA ​​и III, трициклические антидепрессанты и макролиды).

Особенности применения

При очень тяжелом течении воспаления легких, вызванном пневмококками, препарат может не дать оптимального терапевтического эффекта.

Госпитальные инфекции, вызванные P. aeruginosa, могут потребовать комбинированной терапии.

Продолжительность введения.

Рекомендуемая продолжительность введения составляет не менее 60 минут для 500 мг раствора для инфузий препарата.

Тендинит и разрывы сухожилий.

Редко возможны случаи тендинита. Чаще всего это касается ахиллова сухожилия и может привести к разрыву. Риск тендинита и разрыва сухожилия увеличивается у пациентов пожилого возраста и у пациентов, принимающих кортикостероиды. Поэтому необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами, если им назначают. При подозрении на тендинит применения препарата следует немедленно прекратить и начать необходимое лечение (например, обеспечить иммобилизацию сухожилия).

Заболевания, вызванные Clostridium difficile.

Диарея, особенно в тяжелых случаях, персистирующая и / или геморрагическая, во время или после лечения может быть симптомом болезни, вызванной Clostridium difficile, наиболее тяжелой формой которой является псевдомембранозный колит. Если возникают подозрения на псевдомембранозный колит, следует сразу прекратить инфузию препарата и немедленно начать лечение поддерживающими средствами и применять специфическую терапию (например пероральный прием ванкомицина). Средства, подавляющие моторику кишечника, противопоказаны в этой клинической ситуации.

Пациенты, склонные к судорогам.

Раствор для инфузий Левопро противопоказан пациентам с эпилепсией в анамнезе. Этот препарат, как и другие хинолоны, следует применять с крайней осторожностью пациентам, склонным к судорогам, таким как пациенты с поражениями центральной нервной системы, при одновременной терапии фенбуфеном и подобными ему нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами или препаратами, повышающими судорожную готовность (снижают судорожный порог), такими как теофиллин. В случае появления судорог лечение левофлоксацином следует прекратить.

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Пациенты с латентными или имеющимися дефектами активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут быть подвержены гемолитических реакций при лечении антибактериальными средствами группы хинолонов, поэтому левофлоксацин им следует применять с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Поскольку левофлоксацин выводится преимущественно почками, требуется коррекция дозы для больных с ослабленной функцией почек (почечной недостаточностью).

Реакции повышенной чувствительности.

Левофлоксацин может вызвать серьезные реакции повышенной чувствительности (например ангионевротический отек вплоть до анафилактического шока) после применения начальной дозы. В таком случае пациентам следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Гипогликемия.

Как и в случае применения других хинолонов, сообщалось о случаях гипогликемии, особенно у пациентов, больных сахарным диабетом, получавших сопутствующую терапию гипогликемическими средствами перорально (например глибенкламидом) или инсулином. Рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем глюкозы в крови у пациентов, больных сахарным диабетом.

Профилактика фотосенсибилизации.

Хотя фотосенсибилизация возникает очень редко при приеме левофлоксацина, с целью ее предотвращения пациентам не рекомендуется без особой необходимости подвергаться воздействию сильных солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.

Пациенты, получавшие антагонисты витамина К.

Учитывая возможное увеличение показателей коагуляционных тестов (ПЧ / международное нормализационное соотношение) и / или кровотечения у пациентов, принимавших левофлоксацин в сочетании с антагонистом витамина К (например варфарином), по коагуляционные тесты следует наблюдать, если эти лекарственные средства применяют одновременно.

Психотические реакции.

Сообщалось о психотические реакции у пациентов, принимающих хинолоны, включая левофлоксацин. В очень редких случаях они прогрессировали до суицидальных мыслей и саморазрушающего поведения, иногда только после приема одной дозы левофлоксацина. Если у пациента возникают эти реакции, прием левофлоксацина следует прекратить и принять соответствующие меры. Рекомендуется с осторожностью применять левофлоксацин пациентам с психотическими расстройствами или пациентам с психическими заболеваниями в анамнезе.

Удлинение интервала QT.

Следует с осторожностью применять фторхинолоны, включая левофлоксацин, пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как:

• врожденный синдром удлинения интервала QT
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT (например антиаритмических средств класса IA ​​и III, трициклические антидепрессанты, макролидов)
• нескорректированный электролитный дисбаланс (например гипокалиемия, гипомагниемия)
• пожилой возраст
• болезнь сердца (например сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Периферическая нейропатия.

Сообщалось о сенсорной или сенсомоторную периферической нейропатии что может быстро наступать у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин. Прием левофлоксацина следует прекратить, если у пациента наблюдаются симптомы нейропатии, чтобы предупредить возникновение необратимого состояния.

Опиаты.

У пациентов, получавших левофлоксацин, определение опиатов в моче может дать ложно-положительный результат. Может возникнуть необходимость подтвердить положительные результаты на опиаты с помощью более специфических методов.

Гепатобилиарной системы.

Сообщалось о случаях некротического гепатита до печеночной недостаточности, угрожающей жизни, при приеме левофлоксацина, преимущественно у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например сепсисом (см. Раздел « Побочные реакции» ). Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и обратиться к врачу, если возникают такие проявления и симптомы заболевания печени, как анорексия, желтуха, черная моча, зуд или боли в области живота.

Применение в период беременности или кормления грудью

Из-за отсутствия исследований и учитывая возможные повреждения хинолонами суставного хряща в организме, который растет, левофлоксацин нельзя назначать беременным и кормящим грудью. Если во время лечения диагностируется беременность, об этом следует сообщить врачу.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентам, которые управляют транспортными средствами, работают с другими механизмами, следует учитывать возможные нежелательные реакции со стороны нервной системы (головокружение, оцепенение, сонливость, спутанность сознания, нарушение зрения и слуха, двигательные расстройства, в т.ч. во время ходьбы).

Способ применения и дозы

Перед применением препарата необходимо провести пробу на чувствительность. Препарат для внутривенного введения применяют в течение 3:00 после перфорации резиновой пробки. Защита от света при инфузии не нужен. При комнатном освещении раствор для внутривенного введения можно хранить не более 3 суток без защиты от света. Дозировка зависит от вида и тяжести инфекции.

Рекомендуемые дозы.

Таблица 4

Для взрослых с нормальной функцией почек  ,  у которых клиренс креатинина 50 мл / мин

Показания	Суточная доза	Количество введений в сутки
Внегоспитальные пневмонии	500 мг	1-2 раза
Осложненные инфекции мочевыводящих путей, в т.ч.пиелонефрит	250 мг *	1 раз
Хронический бактериальный простатит	500 мг **	1 раз
Инфекции кожи и мягких тканей	500 мг	1-2 раза

 

* Следует рассматривать целесообразность увеличения дозы в случае тяжелой инфекции (это касается только растворов для инфузий).

** В соответствии с состоянием пациента через несколько дней возможен переход от начального введения на пероральный прием с тем же дозировкой.

Поскольку левофлоксацин выводится преимущественно почками, для больных с ослабленной функцией почек дозу нужно уменьшить (см. Таблица 5).

Таблица 5

Дозы для взрослых пациентов с нарушением функции почек  , у которых клиренс креатинина менее 50 мл / мин

КК	Режим дозирования (в зависимости от тяжести инфекции)
50-20 мл / мин	250 мг / 24 часа	500 мг / 24 часа	500 мг / 12:00
	первая доза - 250 мг последующие - 125 мг / 24 ч	первая доза - 500 мг последующие - 250 мг / 24 ч	первая доза - 500 мг последующие - 250 мг / 12 ч
19-10 мл / мин	первая доза - 250 мг последующие - 125 мг / 48 ч	первая доза - 500 мг последующие - 125 мг / 24 ч	первая доза - 500 мг последующие - 125 мг / 12 ч
< 10 мл / мин (а также при гемодиализе и ХАПД  1  )	первая доза - 250 мг последующие - 125 мг / 48 ч	первая доза - 500 мг последующие - 125 мг / 24 ч	первая доза - 500 мг последующие - 125 мг / 24 ч