Лансурф 20 мг/8.19 мг таблетки №20

Лансурф инструкция по применению

Состав

действующие вещества:  трифлуридин / типирацил (tipiracil)

ЛансурФ 15 мг/6.14 мг 1 таблетка содержит 15 мг трифлуридину и 6.14 мг типирацилу (в виде 7,065 мг типирацилу гидрохлорида)

ЛансурФ 20 мг/8.19 мг 1 таблетка содержит 20 мг трифлуридину и 8,19 мг типирацилу (в виде 9.420 мг типирацилу гидрохлорида):

Вспомогательные вещества:  лактоза, крахмал кукурузный (кукурузный), кислота стеариновая

пленочная оболочка для таблеток по 15 мг/6.14 мг гипромеллоза.  макрогол (8000).  титана диоксид (Е 171), магния стеарат

пленочная оболочка для таблеток по 20 мг/8,19мг: гипромеллоза.  макрогол (8000), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), магния стеарат

чернила серого цвета для нанесения маркировки: шеллак, железа оксид красный (Е 172).  железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171).  индигокармина алюминиевый лак (Е 132).  воск карнаубский.  тальк.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Лансурф 15 мг/6.14 мг: таблетки круглой формы, покрытая оболочкой белого цвета, с маркировкой « 15» на одной стороне и « 102» и « 15 mg» - на другом, нанесенным серыми чернилами

Лансурф 20 мг/8.19 мг: таблетки круглой формы, покрытая оболочкой бледно-красного цвета, с маркировкой « 20» на одной стороне и « 102» и « 20 mg» - на другом, нанесенным серыми чернилами.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства, антиметаболиты.  Код АТХ L01BC59.

Фармакологические свойства

Фармакологические

Механизм действия.  В состав Лансурфу входит антинеопластическую тимидиновий аналог нуклеозида - трифлуридин и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPase) - типирацилу гидрохлорид в молярном соотношении 1: 0.5 (массовое соотношение 1: 0,471).  После проникновения в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой.  затем метаболизируется в клетках в субстрат дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встраивается непосредственно в ДНК, таким образом нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток.  Однако, после перорального применения трифлуридин быстро распадается под действием тимидинфосфорилазы и быстро метаболизируется.  Из-за этого в состав препарата были включены ингибитор тимидинфосфорилазы.  типирацилу гидрохлорид.

В ходе доклинических исследований комбинация трифлуридину и типирацилу гидрохлорида продемонстрировала противоопухолевое действие по отношению к клеточных линий колоректального рака, как чувствительных к 5-фторурацила (5-FU).  так и устойчивых к нему.  Цитотоксическое действие комбинации трифлуридину и типирацилу гидрохлорида по отношению к нескольких ксенотрансплантатов опухоли человека масс высокий уровень корреляции с количеством трифлуридину.  встроенного в ДНК.  Это позволяет сделать вывод, что это и есть основной механизм действия.

Фармакодинамические эффекты.  В ходе открытого исследования с участием пациентов с распространенными солидными опухолями не отмечалось клинически значимого влияния Лансурфу на удлинение QT / QTc интервала по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность.  Клиническая эффективность и профиль безопасности Лансурфу оценивались в ходе международного, рандомизированного.  двойного слепого, плацебо контролируемого исследования III фазы (RECOURSE) с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших лечение этого заболевания.  Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (OS).  а вторичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), показатель общего ответа (ORR) и показатель контроля заболевания (DCR).  В общем были рандомизированы 800 пациентов в соотношении 2: 1: одна группа (534 участника) получала Лансурф и оптимальную поддерживающую терапию, а другая (266 участников) - плацебо и оптимальную поддерживающую терапию (ОПТ).  Доза Лансурфу определялась с учетом ППТ  1 величины начальной дозы 35 мг / м2 / дозу.  Пациенты принимали препарат / плацебо перорально дважды в сутки, после утренней и вечерней еды, в течение 5 дней недели с 2-дневным перерывом, в течение 2 недель, после которых наступала перерыв в лечении продолжительностью 14 дней.  Такая схема лечения применялась каждые 4 недели.  Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).  Профиль рандомизированных пациентов (800 участников): медиана возраста составила 63 года.  61% составляли мужчины.  58% принадлежали к европеоидной расе, 35% к монголоидной (азиаты) и 1% к негроидной (афроамериканцы) рас: при этом выходной функциональный статус (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов был 0 или 1.  Первичным очагом заболевания были толстая кишка (62%) или прямая кишка (38%).  На момент включения в исследование статус гена KRAS был или диким (49%).  или мутантным (51%).  Среднее число предыдущих линий терапии метастатического заболевания составляло 3. Всем пациентам предварительно проводилась химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана.  Все.  за исключением 1 пациента, получали бевацизумаб, а также все, кроме  2 пациентов с опухолями с диким типом гена KRAS, получали панитумумаб или цегуксимаб.  С точки зрения демографических и выходных характеристик заболевания 2 группы лечения были сопоставимыми.  По результатам анализа данных общей выживаемости (OS).  полученных в ходе исследования.  (72% случаев (574 пациента)) было доказано клинически значимую и статистически достоверное преимущество Лансурфу в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) по выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (относительный риск (HR): 0,68 доверительный интервал (СИ) 95% [ДИ] [от 0.58 до 0.81] р < 0,0001) и медиана общей выживаемости составила 7.1 месяцев по сравнению с 5.3 месяцев, соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 26.6% и 17.6% .  У пациентов,

Таблица 1 Результаты оценки эффективности по результатам клинического исследования III фазы

^а  Оценка методом Каплана-Мейсра

^б  Методология Брукмсйсра и Крау.ти

^в  стратифицированной лог-ранговый тест (страты: статус гена ККАБ. время от диагностирования первого метастаза, регион)

Результаты обновленного анализа общей выживаемости, проведенного по данным 89% (712 пациентов) случаев, подтвердили клинически значимую и статистически достоверное преимущество Лансурфу в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией (ОГИТ) по выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с оптимапьною поддерживающей терапией (относительный риск: 0,69 95% Д1 [от 0.59 до 0.81] р < 0,0001) и медиана общей выживаемости составила 7,2 месяцев по сравнению с 5,2 месяцев, соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 27.1% и 16.6%.  Анализ данных показал преимущества Лансурфу по показателям общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания во всех предварительно определенных подгруппах, в том числе по расе, региону географического расположения, возрасту (< 65 > 65), статью,  функциональным статусом по шкале ECOG, статусом гена KRAS, время с момента диагностирования первого метастаза, количеством метастатических очагов и первичным опухолевым очагом.  Преимущество Лансурфу по показателям выживаемости хранились при анализе данных по всем важным прогностическими факторами, а именно, время с момента диагностирования первого метастаза, функциональным статусом по шкале ECOG и количеством метастатических очагов (относительный риск: 0.69 95% ДИ [от 0.58 до 0.81]) .  Шестьдесят один процент (61%. 485 участников) всех рандомизированных пациентов получал фторпиримидин в качестве основы предыдущей терапии, назначенной им перед рандомизации.  и в 455 из них (94%) в то время отмечалась рефрактерность к фторпиримидина.  Преимущество Лансурфу по показателям общей выживаемости сохранялись и среди этих пациентов (относительный риск 0,75.  95% ДИ [от 0,59 до 0.94]).  Среди всех рандомизированных пациентов восемнадцать процентов (18%, 144 участника) до рандомизации получали регорафениб.  Для этой группы пациентов Лансурф также продемонстрировал преимущества по показателям общей выживаемости (относительный риск: 0.69, 95% ДИ [от 0.45 до 1.05]).  Этот эффект отмечался также в ирупи пациентов, ранее не получавших регорафениб (относительный риск 0,69, 95% ДИ [от 0,57 до 0.83]).  Показатель контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) был значительно выше у пациентов, получавших Лансурф (44% по сравнению с 16%, р < 0,0001).  Лечение Лансурфом в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией привело к статистически достоверному удлинение показателя функционального статуса (PS) < 2 по сравнению с группой,  получавшей плацебо в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией.  Медиана времени до достижения показателя PS> 2 в группе лечения Лансурфом и группе плацебо составила соответственно 5.7 месяцев и 4,0 месяцев с показателем относительного риска 0.66 (95% ДИ: [0.56.0.78]).  р < 0.0001).

Пациенты пожилого возраста.  Количество данных, полученных у пациентов в возрасте 75-84 лет (60 человек), ограничено.  В исследовании RECOURSE и исследовании 2 фазы, проведенном в Японии, а не    участвовал ни один пациент в возрасте 85 лет или старше.  У пациентов в возрасте < 65 лет и> 65 лет эффект Лансурфу на показатели общей выживаемости был подобным.

Фармакокинетика.

Всасывания.  При пероральном применении Лансурфу с [И4С] -трифлуридином абсорбировалось по меньшей мере 57% введенного трифлуридину, и только 3% принятой дозы выводилось через фекалии.  При пероральном применении Лансурфу с [И4С] -типирацилу гидрохлорид абсорбировалось менее 27% введенного типирацилу гидрохлорида.  и 50% общей радиоактивной дозы было выявлено в фекалиях, из чего можно сделать вывод, что абсорбция типирацилу гидрохлорида в желудочно-кишечном тракте является умеренной.  После однократного приема Лансурфу (в дозе 35 мг / м ") у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до пиковой концентрации в плазме (tmax) трифлуридину и типирацилу гидрохлорида составляли примерно 2 и 3:00 соответственно.  По результатам фармакокинетического (ФК) анализа данных,  полученных после многократного применения Лансурфу (35 мг/м² / дозу. дважды в сутки в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель, после которых наступала перерыв в лечении продолжительностью 14 дней: такая схема лечения применялась каждые 4 недели), площадь под кривой « концентрация - время» от 0 до последней измеряемой концентрации (AUCo-iasi) для трифлуридину была примерно втрое больше и максимальная концентрация (Спиах) была примерно вдвое больше после многократного применения Лансурфу (День 12 Курса 1).  чем после однократного приема (День 1 Курса 1).  Однако, при последовательных курсах применения Лансурфу (День 12 Курсов 2 и 3) не отмечалось аккумуляции типирацилу гидрохлорида.  а также дальнейшей аккумуляции трифлуридину.

Влияние типирацилу гидрохлорида.  При однократном применении Лансурфу (35 мг/м » / дозу) средний показатель AUCo-iast и Стах для трифлуридину увеличились в 37 и 22 раза соответственно с уменьшенной вариабельностью по сравнению с применения трифлуридину в монотерапии (35 мг / м7дозу).

Влияние пищи.  При однократном применении Лансурфу в дозе 35 мг/м² 14 пациентам с солидными опухолями после стандартного приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров, площадь под кривой « концентрация-время» (AUC) для трифлуридину не изменилась, а показатели Стах трифлуридину, Стах и ​​AUC для типирацилу гидрохлорида снизились примерно на 40% по сравнению с показателями, полученными при применении препарата натощак.  В ходе клинических исследований прием Лансурфу происходил через 1:00 после завершения утреннего и вечернего приемов пищи (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Распределение.  Связывание трифлуридину с белками плазмы составляло более 96%, при этом трифлуридин связывался главным образом с альбумином сыворотки крови человека.  Связывание типирацилу гидрохлорида с белками плазмы составляло менее 8%.  После однократного применения Лансурфу (35 мг/м²) у пациентов с распространенными солидными опухолями, кажущийся объем распределения (Vd/F) трифлуридину и типирацилу гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Метаболизм.  В процессе метаболизма трифлуридин главным образом выводился с помощью тимидинфосфорилазы, формируя неактивный метаболит, 5 [трифторметил] урацил.  Абсорбированный трифлуридин метаболизувався и выделялся с мочой в виде изомеров 5- [трифторметил] урацила и глюкуронида трифлуридину.  Также были обнаружены другие незначительные метаболиты.  5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2'-дезоксиуридин.  но их уровень в плазме и моче был очень низким или окончательным.  Типирацилу гидрохлорид НЕ метаболизувався во фракции S9 печени человека или в замороженных гепатоцитах человека.  Типирацилу гидрохлорид был основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил был основным метаболитом в плазме крови, мочи и фекалиях человека.

Вывод.  После многократного применения Лансурфу в рекомендованной дозе и схеме лечения средний период полувыведения (Х \ а) трифлуридину в День 1 Курса 1 и 12 день Курса 1 составлял 1.4 и 2.1 ч соответственно.  Средние показатели Х \ а для типирацилу гидрохлорида в 1 день Курса 1 и 12 день Курса 1 составляли 2.1 и 2.4 ч соответственно.  После однократного применения Лансурфу (35 мг / м ') у пациентов с распространенными солидными опухолями показатели клиренса при пероральном приеме (CL / F) для трифлуридину и типирацилу гидрохлорида составляли 10.5 и 109л / час.  соответственно.  После однократного приема внутрь Лансурфу с [ИС] -трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивного вещества составляла 60% от принятой дозы.  Большая часть радиоактивного вещества выводилась с мочой (55% дозы) в течение 24 часов,  а вывод с фекалиями и воздухом, шо выдыхаемого составило менее 3% в обоих случаях.  После однократного приема внутрь Лансурфу с [14С] -типирацилу гидрохлорид количество выводимой радиоактивного вещества составляла 77% от принятой дозы.  27% которой выводились с мочой и 50% с калом.

Линейность / нелинейность.  В ходе исследования, направленного на подбор дозы (от 15 до 35 мг / м2 два раза в сутки), было продемонстрировано тенденцию к увеличению площади под кривой « время-концентрация» от времени 0 до 10:00 (AUCo-й) для трифлуридину в большей степени , чем ожидалось при увеличении дозы  однако показатели клиренса при пероральном приеме (CL / F) и объема распределения (Vd / F) трифлуридину главным образом были неизменными при применении препарата в дозах от 20 до 35 мг / м2.  Другие характеристики концентрации трифлуридину и типирацилу гидрохлорида продемонстрировали пропорциональную зависимость от дозы препарата.

Фармакокинетика в особых категориях пациентов

Возраст, пол и раса.  По результатам популяционного ФК анализа, не было выявлено клинически значимого влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику трифлуридину или типирацилу гидрохлорида.

Нарушение функции почек  .С 533 участников исследования RECOURSE, которые получали Лансурф, в 306 (57%) пациентов функция почек была в норме (СгСИ> 90 мл / мин.), 178 (33%) пациентов были с нарушением функции почек легкой степени (СгСИ 60-89 мл / мин.) и 47 (9%) - с нарушением функции почек средней степени (СгСИ 30-59 мл / мин.), при этом не было получено данных о 2 пациентов.  Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени ни были включены в исследование.  По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что концентрация Лансурфу у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СгСИ = 60-89 мл / мин.) Была подобна концентрации у пациентов с нормальной функцией почек (СгСИ> 90 мл / мин.).  У пациентов с нарушением функции почек средней степени (СгСИ = 30-59 мл / мин.) Концентрация Лансурфу была больше.  Теоретически рассчитан показатель (СгСИ) имел высокую ковариабельнисть для перорального клиренса CL / F в обоих конечных моделях трифлуридину и типирацилу гидрохлорида.  Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек средней степени (16 участников) по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1.31 и 1,43 для трифлуридину.  и 1,34 и 1.65 для типирацилу гидрохлорида.  Фармакокинетика трифлуридину и типирацилу гидрохлорида не изучалось у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или почечной недостаточностью в конечной стадии (см. Раздел « Особенности применения» ).  Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек средней степени (16 участников) по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1.31 и 1,43 для трифлуридину.  и 1,34 и 1.65 для типирацилу гидрохлорида.  Фармакокинетика трифлуридину и типирацилу гидрохлорида не изучалось у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или почечной недостаточностью в конечной стадии (см. Раздел « Особенности применения» ).  Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек средней степени (16 участников) по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1.31 и 1,43 для трифлуридину.  и 1,34 и 1.65 для типирацилу гидрохлорида.  Фармакокинетика трифлуридину и типирацилу гидрохлорида не изучалось у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или почечной недостаточностью в конечной стадии (см. Раздел « Особенности применения» ).

Нарушение функции печени.  По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что показатели функции печени, в том числе ЩФ (ЛФК. 36-2322 Ед / л), аспартатаминотрансфераза (ACT. 11-197 Ед / л), аланинаминотрансфераза (АЛТ. 5-182 Ед / л) и общий билирубин (0,17-3,20 мг / дл) не имели значительного ковариабельности для ФК параметров трифлуридину или типирацилу гидрохлорида.  Было обнаружено, что альбумин сыворотки крови значительно влияет на клиренс трифлуридину с отрицательной корреляцией.  При низких показателях альбумина от 2.2 до 3.5 г / лл.  соответствующие показатели клиренса  колеблются от 4.2 до 3.1 л / ч.  В специальном исследовании по изучению фармакокинетики трифлуридину и типирацилу гидрохлорида с участием онкологических пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (ирупы В и С в соответствии с критериями Национачьного института рака. США) и пациентов с нормальной функцией печени не отмечалось клинически значимой разницы в показателе средней концентрации.  В пяти из 6 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени и в двух из 8 пациентов из группы контроля наблюдалось повышение уровня билирубина 3 или 4 степени.  Корреляции между ФК характеристиками и уровнем ACT и / или общего билирубина в крови ни для трифлуридину.  ни для типирацилу гидрохлорида установлено не было.  Соотношение периода полувыведения Он) и аккумуляции трифлуридину и типирацилу гидрохлорида походили для пациентов с нарушением функции печени умеренной или легкой степени и пациентов с нормальной функцией печени.  У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в корректировке начальной дозы нет (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).  Применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубине.мии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. Раздел « особенности применения » ).  У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в корректировке начальной дозы нет (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).  Применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубине.мии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. Раздел « особенности применения » ).  У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в корректировке начальной дозы нет (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).  Применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубине.мии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. Раздел « особенности применения » ).

Гастрэктомия.  Не было возможности изучить влияние гастрэктомии на ФК парамелры на основании популяционного ФК анализа, поскольку только несколько пациентов были после гастрэктомии (1% от общего количества).

Исследования лекарственного взаимодействия  in vitro.  Трифлуридин является субстратом    тимидинфосфорилазы.  но он не метаболизируется цитохромом Р450 человека (CYP).  Типирацилу гидрохлорид не метаболизируется ни фракцией S9 печени человека, ни замороженными гепатоцитами.  Результаты исследований  in vitro  свидетельствуют о том, что трифлуридин.  типирацилу гидрохлорид и 5- [трифторметил] урацил (неактивный метаболит трифлуридину) не ингибируется изоформы цитохрома CYP (CYP1A2. CYP2A6. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. CYP2E1 и CYP3A4 / 5).  Исследования    in vitro  показали, что трифлуридин, типирацилу гидрохлорид и 5 [трифторметил] урацил не оказывали индукционной воздействия на изоформы цитохрома CYP1А2, CYP2B6 или CYP3A4 / 5 человека.  Поэтому ожидается, что трифлуридин и типирацилу гидрохлорид могут повлечь или вступить в существенную лекарственном взаимодействии, опосредованную изоформами цитохрома CYP.  В исследовании in vitro оценивали абсорбцию трифлуридину и типирацилу гидрохлорида и их влияние на ефлюксни транспортеры (трифлуридин с MDR1, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP типирацилу гидрохлорид с ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2. Мотней, MDR1 и BCRP).  По данным исследования in vitro, ни трифлуридин.  ни типирацилу гидрохлорид ни были ингибиторами абсорбции или субстратами для ефлюксних транспортеров, за исключением транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1.  В условиях    in vitro  типирацилу гидрохлорид ингибировал транспортеры ОСТ2 и МАТЕ1, но при концентрациях, значительно превышающих концентрацию в плазме крови человека Стах в равновесном состоянии.  Поэтому, маловероятно, что это вещество может вызвать взаимодействие с другими лекарственными средствами при применении в рекомендованных дозах через ингибирование транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1.  Перенос типирацилу гидрохлорида транспортерами ОСТ2 и МАТЕ1 может быть возбуждено при одновременном применении Лансурфу с ингибиторами лранспортерив ОСТ2 и МАТЕ1.

Связь между фармакокинетикой и фармакодннамикою.  Эффективность и профиль безопасности Лансурфу сравнивали между группами с высокой (> медианы) и с низкой (< медианы) концентрацией на основании средних значений AUC для трифлуридину.  Показатель общей выживаемости оказался лучшим в группе с большей величиной AUC по сравнению с группы с меньшей величиной AUC (средние показатели общей выживаемости составили 9,3 и 8.1 месяцев соответственно).  На этапе последующего наблюдения показатели были лучше во всех группах AUC по сравнению с группой плацебо.  Нейтропения> 3 степени возникала чаще    в группе с большей величиной AUC трифлуридину (47,8%) по сравнению с группой с меньшей величиной AUC трифлуридину (30.4%).

Показания

Лансурф показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее проходили лечение или которым не показано применение имеющихся видов терапии, в том числе химиотерапии на основе фторпиримидина.  оксалиплатина и иринотекана.  а также применение анти-VEGF и анти-EGFR средств.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу препарата.  Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В ходе исследований in vitro было установлено, шо трифлуридин.  типирацилу гидрохлорид и 5 [трифторметил] урацил (FTY) не подавляемые активность изоформ цитохрома Р450 человека (CYP).  Исследования in vitro показали, что трифлуридин.  типирацилу гидрохлорид и FTY не оказывали индуктивной воздействия на изоформы цитохрома Р450 человека (см. раздел « Фармакокинетика» ).  Исследования in vitro показали, что трифлуридин является субслратом транспортеров нуклеозидов CNT1, ENT1 и ENT2.  Поэтому, следует соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, которые взаимодействуют с этими транспортерами.  Типирацилу гидрохлорид является субстратом для транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1.  поэтому его концентрация может увеличиваться при применении Лансурфу одновременно с ингибиторами транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1.

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, например, зидовудин.  Такие лекарственные средства при одновременном применении с Лансурфом могут конкурировать с эффектором.  трифлуридином.  за активацию через тамидинкиназу.  Поэтому, применяя противовирусные лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, следует проводить контроль на предмет возможного снижения эффективности противовирусного препарата, и рассмотреть возможность перехода к применению альтернативного противовирусного средства, не является субстратом тимидинкиназы человека.  такого как ламивудин.  зальцитабин, диданозин и абакавир    (см. раздел « Фармакологические» ).

Неизвестно, может ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов.  Поэтому, женщинам, применяют гормональные контрацептивы, следует использовать барьерные средства контрацепции.

Особенности применения

Угнетение функции костного мозга.  Лансурф вызывал повышение частоты возникновения миелосупрессии.  в том числе анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении.  Полный анализ крови следует проводить до начала лечения и, в случае необходимости, с целью контроля токсичности, но не реже чем перед началом каждого курса лечения.  Не следует начинать лечение, если абсолютное число нейтрофилов составляет < 1,5 * 10  9  / л.  количество тромбоцитов - < 15 * 10  9/ Л или если после проведения предыдущих курсов лечения у пациента сохраняется негематологическая клинически значимая токсичность 3 или 4 степени тяжести.  После лечения Лансурфом сообщалось о случаях возникновения серьезных инфекций (см. Раздел « Побочные реакции» ).  Учитывая.  что большинство из них отмечались на фоне угнетения функции костного мозга, следует вести тщательное наблюдение за состоянием пациента и принимать соответствующие меры по клиническим показаниям, таких как применение антимикробных лекарственных средств и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).  В ходе исследования RECOURSE 9,4% пациентов в группе лечения Лансурфом применяли препараты Г КСФ главным образом в терапевтических целях. 

Токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт.  Лансурф збильшунав частоту токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошнота, рвота и диарея.  Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, у которых развились тошнота, рвота, диарея и другие токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, и принимать, по клиническим показаниям, соответствующих противорвотных.  противодиарейных и других мероприятий, таких как восстановление водно / электролитного баланса в организме.  При необходимости следует изменить дозировку (отложить прием и / или снизить дозу) (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Нарушение функции почек.  Применять препарат у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью в конечной стадии (с клиренсом креатинина (СгСИ) < ЗО мл / мин. Или необходимостью проведения диализа, соответственно) не рекомендуется, поскольку Лансурф не исследовали в этой категории пациентов (см . раздел « Фармакокинетика» ).  У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СгСИ 30-59 мл / мин.) Чаще (с разницей не менее 5%) отмечались побочные реакции 3 степени тяжести и выше, серьезные побочные реакции и таким пациентам чаще откладывали применение препарата и снижали дозу по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (СгСИ> 90 мл / мин.) или у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (СгСИ 60-89 мл / мин.).  Кроме того,  концентрация трифлуридину и типирацилу в крови пациентов с нарушением функции почек средней степени была больше чем у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести (см. раздел « Фармакокинетика» ).  Следует чаще контролировать состояние пациентов с нарушением функции почек средней степени на предмет наличия гематологических токсических реакций.

Нарушение функции печени.  Не рекомендуется применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (группы С и D в соответствии с критериями Национального института рака. США) (см. Раздел « Фармакокинетика» ).

Протеинурия.  Рекомендуется выкапывать анализы мочи с помощью тест-полоски на предмет выявления протеинурии как до начала, так и в течение периода лечения (см. Раздел « Побочные реакции» ).

Непереносимость лактозы.  Лансурф содержит лактозу.  Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы- галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / конграцепция для женщин и мужчин.  На основании данных, полученных по результатам исследований на животных, считается, что трифлуридин может оказать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин.  Женщинам следует избегать беременности во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после окончания лечения.  Поэтому, женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после прекращения лечения.  Пока неизвестно, способен Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому, женщинам, применяют гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно пользоваться барьерными средствами контрацепции.

Беременность.  Данные по применению Лансурфу беременными женщинами отсутствуют.  Учитывая механизм действия препарата, есть основания считать, что трифлуридин может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности.  Исследования на животных репродуктивной токсичности.  Лансурф не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Лансурфом.

Кормления грудью.  Неизвестно, проникас Лансурф или его метаболиты в грудное молоко.  Исследования на животных показали, что трифлуридин.  типирацилу гидрохлорид и / или их метаболиты проникают в грудное молоко.  Невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.  Во время лечения Лансурф кормления грудью следует прекратить.

Фертильность.  Данные о влиянии Лансурфу на фертильность человека отсутствуют.  Результаты исследований на животных не указывают на способность Лансурфу влият