Ламитрил 150 мг таблетки №60

Ламитрил (Lamitril) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: ламотриджин (lamotrigine);

таблетки по 25 мг:

1 таблетка содержит

• ламотриджина 25 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмалгликолят натрия (тип А), повидон, магния стеарат;

таблетки по 100 мг:

1 таблетка содержит

• ламотриджина 100 мг,

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмалгликолят натрия (тип А), повидон, магния стеарат, краситель желтый запах FCF (Е 110);

таблетки по 150 мг:

1 таблетка содержит

• ламотриджина 150 мг,

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмалгликолят натрия (тип А), повидон, магния стеарат, краситель железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

• Таблетки 25 мг: таблетки белого или почти белого цвета в форме щита с оттиском «Р 25» с одной стороны и с риской – с другой.
• Таблетки 100 мг: таблетки светло-розового цвета (допустимые мелкие оранжевые вкрапления) в форме щита с отпечатком «Р 100» с одной стороны и с штрихом – с другой.
• Таблетки 150 мг: таблетки почти белого или чуть желтоватого цвета (допустимы мелкие светло-коричневые вкрапления) в форме щита, с отпечатком «Р 150» с одной стороны и с риской – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код ATX N03A X09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ламотриджин – противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и угнетением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, играющей значительную роль в развитии эпилептического приступа).

Фармакокинетика.

После приема внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,5 часа.

Ламотриджин активно метаболизируется, главным метаболитом является N-глюкоронид. В среднем период полувыведения у взрослых составляет 29 часов. Ламитрил имеет линейный фармакологический профиль. Выводится главным образом в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых.

Особые группы пациентов.

Дети.

Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, с высокими показателями у детей до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей обычно более короткий, чем у взрослых, со средним значением приблизительно 7 часов, при одновременном применении с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения до периода от 45 до 50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста.

Во время исследования, в котором участвовали как пациенты пожилого возраста, так и молодые пациенты с эпилепсией, клиренс ламотриджина клинически значимо не изменялся. После применения однократных доз мнимый клиренс уменьшился на 12% с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10%: от 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых пациентов. К тому же, фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним клиренсом (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученным в 9 исследованиях, проведенных среди молодых пациентов после получения ими однократной дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функций почек.

12 добровольцам с хроническими нарушениями функций почек, а также 6 пациентам, проходившим гемодиализ, была применена единая доза 100 мг ламотриджина. Средние значения воображаемого клиренса составляли 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функций почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0 ,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 ч (хронические нарушения функций почек), 57,4 ч (период между гемодиализом) и 13,0 ч (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 ч у здоровых добровольцев. Снижение в течение четырехчасовой сессии гемодиализа составило в среднем 20% (от 5,6 до 35,1%) от присутствующего в теле количества ламотриджина. Определение начальной дозы Ламитрила для данной группы пациентов должно основываться на режиме приема пациентом противоэпилептических препаратов; понижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функций печени.

Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводилось с участием 24 пациентов с разной степенью нарушения функций печени и 12 здоровых пациентов в контрольной группе. Среднее значение воображаемого клиренса ламотриджина составило 0,31, 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью нарушения функций печени А, В и С (по классификации Чайлда-Пью) соответственно по сравнению с 0,34 мл /мин/кг у здоровых пациентов из контрольной группы. Обычно начальная, повышенная и поддерживающая дозы должны быть уменьшены примерно на 50% для пациентов с умеренной степенью нарушения функций печени (степень В по классификации Чайлда-Пью) и на 75% для пациентов с тяжелой степенью нарушения функций печени (степень С по классификации Чайлдо-Пью). Повышенную и поддерживающую дозы следует корректировать в зависимости от реакции на лечение.

Клинические свойства.

Показания

Эпилепсия.

Взрослые и дети от 13 лет

Для монотерапии и дополнительной терапии эпилепсии, в частности, парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы.

Приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Ламитрил назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса-Гасто он может быть назначен как начальный противоэпилептический препарат (ПЭП).

Дети от 2 до 12 лет

Для дополнительной терапии эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто.

Для монотерапии типичных абсансов.

Биполярные расстройства (взрослые).

Для предотвращения депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, которые преимущественно страдают депрессивными состояниями.

Ламитрил не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Противопоказания Ламитрила

Ламитрил противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ламотриджину или любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Было установлено, что уридин-5'-дифосфат-глюкуронилтрансфераза (УГТ) – это фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина.

Таким образом, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию препараты могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, индуцирующих УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина.

Препараты, которые оказывают клинически значимое влияние на метаболизм ламотриджина, приведены в таблице 1 ниже. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы».

Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или угнетение ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.

Таблица 1.

Влияние других лекарств на глюкуронизацию ламотриджина

Лекарство, значительно подавляющее глюкуронизацию ламотриджина	Лекарство, значительно индуцирующее глюкуронизацию ламотриджина	Лекарство, которое не подавляет и не индуцирует глюкуронизацию ламотриджина
Вальпроат	Карбамазепин Фенитоин Примидон Фенобарбитал Рифампицин Лопинавир/ритонавир Атазановир/ритонавир* Комбинация «этинилэстрадиол/ левоноргестрель**»	Литий Бупропион Оланзапин Окскарбазепин Фелбамат Габапентин Леветирацетам Прегабалин Топирамат Зонизамид Арипипразол Лакосамид Перампанел

• * Подробно о дозировке см. в разделе «Общие рекомендации по дозировке Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы».
• ** Другие пероральные контрацептивы и гормонозамещающие препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» — указания по дозировке для женщин принимают гормональные контрацептивы и подразделение «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»).

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза.

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и в результате ускоряют метаболизм ламотриджина.

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина на здоровых взрослых добровольцах, но уменьшение дозы не было изучено.

При исследовании у здоровых взрослых добровольцев, применявших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не изменял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании с участием здоровых добровольцев было выявлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотриджин с габапентином, габапентин не изменяет клиренс ламотриджина.

Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролированных клинических исследований. Согласно этим данным указанные препараты не сменяют фармакокинетику друг друга.

Устойчивая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не оказывает влияния на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% увеличивает концентрацию топирамата.

По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме крови не влияло совместное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебоконтролированных клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами судорог. В объединенном анализе данных из трех плацебоконтролированных клинических исследований, в которых изучали дополнительный одновременный прием перемпанеля у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, наивысшая исследованная доза перемпанеля (12 мг/сут) увеличила клиренс ламотридж. Такой эффект не считается клинически значимым.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками.

Взаимодействие с другими психотропными веществами.

При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития, применявшегося 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентами, фармакокинетика лития не изменилась.

Многократные пероральные дозы бупропиона не оказали статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании на 12 пациентах - лишь привели к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация — время» и C_max ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Такой высокий эффект в клинической практике встречается редко. 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг/сут не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев наблюдалось возникновение сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не обнаружено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (≥100 мг/день), дозы арипипразола были увеличены с 10 до 30 мг/сут в течение 7 дней и назначались еще в течение 7 дней. В общей сложности наблюдалось примерно 10% уменьшения C_max и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.

Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, N-глюкуронида, только в минимальной степени может оказывать влияние амитриптилин, бупропион, клоназепам, флюоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, метаболизирующихся, главным образом, посредством CYP2D6. Результаты экспериментов in vitro также позволяют утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин или тразодон.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Воздействие гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, применявших таблетку с комбинацией этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг, было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь привело к уменьшению площади под кривой «концентрация»_max ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. При недельном перерыве в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Воздействие ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестреля, что в свою очередь приводило к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» и C_max левоноргестреля в среднем на 19% и 12% соответственно. Замеры сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в ходе исследования показали угнетение яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови выявили, что нет никаких гормональных симптомов овуляции у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона и незначительного увеличения выведения левоноргестреля на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке Ламитрила для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» — указания по дозировке для принимающих женщин гормональные контрацептивы и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в дозе более 300 мг не исследовалось. Исследования других гормональных контрацептивов тоже не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. способ применения и дозы).

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, уже применяющих лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. «Способ применения и дозы»).

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшало AUC и C_max ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным по изучению in vitro воздействия ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2), ламотриджин, но не метаболит N(2)-глюкуронид, являются ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с показателем ИС₅₀ 53,8 µМ (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие в проведении лабораторных тестов.

Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, применяемыми для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо использовать альтернативный более специфический химический метод.

Особенности применения препарата

Кожная сыпь.

Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития ССД/ТЭН при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-В*1502 дает положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и исчезает без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, нуждавшихся в госпитализации и прекращении лечения Ламитрилом. К ним относились случаи потенциально угрожающих жизни сыпей, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых возник синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя. У взрослых, которым применяли Ламитрил в рекомендованных дозах, частота тяжелых кожных сыпей составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Приблизительно в половине этих случаев диагностировался синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1 000).

Частота тяжелых кожных сыпей у больных биполярными расстройствами составляет 1 на 1000.

У детей риск возникновения серьезных кожных сыпей выше, чем у взрослых.

По данным исследований, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожных сыпей могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачам следует учитывать возможность развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожных сыпей, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозирования при терапии ламотриджином (см. способ применения и дозы), а также сопутствующим применением вальпроата (см. См. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, у которых ранее возникала аллергия или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов, поскольку частота появления умеренных сыпей после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

При появлении сыпи на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием Ламитрила, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с приемом лекарственного средства. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, когда оно было прекращено из-за появления сыпи вследствие предварительного лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса повторного назначения препарата необходимо учесть ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфоденопатию, отек лица, изменения крови, нарушения функции печени и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфоденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных сыпей. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием Ламитрила.

В большинстве случаев после отмены асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина приводит к быстрому возвращению симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия, нарушения функции печени и коагуляции. Симптомы возникают обычно в течение 4 недель от начала лечения. ГЛГ может быть опасным для жизни.

Пациенты должны быть проинформированы о симптомах, связанных с ГЛГ, и о том, что им рекомендуется немедленно обратиться к врачу, если они почувствуют эти симптомы во время терапии ламотриджином.

Состояние пациентов, у которых развиваются признаки и симптомы ГЛГ, следует немедленно оценить и рассмотреть диагноз ГЛГ. Применение ламотриджина следует немедленно прекратить, если не может быть установлена альтернативная этиология.

Суицидальный риск.

У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства. Есть свидетельства, что больные эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальный риск.

От 25 до 50 % пациентов с биполярными расстройствами имеют по меньшей мере одну суицидальную попытку, и они могут испытывать усиление депрессии или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность), независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Ламитрил, или нет.

При лечении больных с разными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о возникновении суицидальных побуждений и поведения. По данным метаанализа рандомизированных плацебоконтролированных клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было выявлено некоторое увеличение риска суицидальных помыслов. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска из-за применения ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать наличие у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков больные и ухаживающие за ними должны обратиться за медицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве.

За пациентами, леченными Ламитрилом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включающем появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозирования. У некоторых пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодежи и у пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть больше риска появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.

Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует предупреждать о необходимости ухудшения их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных намерений/поведения или склонности к самоповреждению немедленно обратиться за помощью.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим: возможно прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или суицидальными намерениями/поведением, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не являются частью имеющихся раньше симптомов.

Гормональные контрацептивы.

Воздействие гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина.

Были получены данные, что комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь уменьшает уровень ламотриджина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев нужно будет увеличить (путем титрации) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, еще не применяющих препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяющих гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет больше, если дозу ламотриджина увеличить за день до или в течение недельного перерыва (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, следует находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормоносодержащие препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Воздействие ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов.

По результатам клинического исследования взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестреля и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этин5 »). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать, что у некоторых пациентов, одновременно применяющих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.

Воздействие ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2).

Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через органические белки катионных транспортеров. Это может приводить к увеличению плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются, главным образом, вышеприведенным путем. Поэтому применение Ламитрила с субстратами ОКТ 2, имеющих узкий терапевтический индекс, например дофетилид, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза.

Ламитрил является слабым ингибитором дигидрофалоредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении Ламитрила не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность.

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме крови существенно не изменялись. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин.

Ламитрил не следует назначать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

ЭКГ при синдроме типа Бругада

Сообщалось об аритмогенной аномалии ST-T и появлении характерной схемы ЭКГ по типу синдрома Бругада у пациентов, получавших ламотриджин. Необходимо взвешенно подходить к назначению ламотриджина пациентам с синдромом Бругада.

Развитие у детей

Данных о воздействии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Эпилепсия.

Внезапное прекращение приема Ламитрила, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу Ламитрила следует уменьшать постепенно, не менее 2 нед.

По данным научных публикаций, тяжелые эпилептические приступы могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения Ламитрилом.

Может наблюдаться существенное увеличение частоты возникновения приступов вместо улучшения состояния. Если у больного более одного типа приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов.

Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого не известна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства.

Дети (до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей (до 18 лет) с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Фертильность.

Применение Ламитрила в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии Ламитрила на фертильность у людей нет.

Тератогенность.

Ламитрил является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования Ламитрила на животных в дозах, превышающих терапевтические дозы для людей, не проявили тератогенного эффекта.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациенты с наследственными редкими формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны его применять.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Общий риск, связанный с приемом противоэпилептических препаратов

Женщинам детородного возраста требуется консультация специалиста. Следует пересмотреть возможность лечения противоэпилептическими препаратами, когда женщина планирует беременность. Если женщина получает лечение по поводу эпилепсии, необходимо избегать резкой отмены противоэпилептических препаратов, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов и иметь серьезные последствия для женщины и плода. В любом случае следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЭП связано с повышением риска развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией в зависимости от сопутствующих ПЭП.

Риск, связанный с применением ламотриджина.

Беременность.

Многочисленные данные о беременных женщинах, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в том числе оральных расщелин. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.

Если терапия Ламитрилом считается необходимой во время беременности, рекомендуется его применение в минимальной терапевтической дозе.

Ламотриджин оказывает легкое ингибиторное влияние на дигидрофолатредуктазу и теоретически может повышать риск нарушения эмбриофетального развития вследствие снижения уровня фолиевой кислоты (см. «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты при планировании беременности и ранних стадиях беременности.

Физиологические изменения во время беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме во время беременности с потенциальным риском потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро возрастать с риском возникновения нежелательных дозозависимых явлений. Поэтому концентрацию ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать до, во время и после беременности, а также вскоре после родов. При необходимости следует адаптировать дозу для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том же уровне, что и до беременности, или адаптировать дозу в соответствии с клиническим ответом. Кроме того, после родов необходимо контролировать появление дозозависимых нежелательных явлений.

Период кормления грудью.

Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях и уровни ламотриджина у младенцев достигают 50% соответствующих уровней у матерей. Поэтому у некоторых грудных детей, находившихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровней, при которых был возможен фармакологический эффект. Среди ограниченного количества грудных детей нежелательные явления не наблюдались.

Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и риск развития нежелательных реакций у младенца. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за малышом и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, сыпь и падение привеса.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По данным двух исследований с участием добровольцев, эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом и субъективный седативный эффект не отличаются от такового в плацебо. При применении ламотриджина сообщалось о случаях головокружения и диплопии, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем сесть за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на антиэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом об особенностях вождения в этих случаях.

Способ применения и дозы Ламитрил

Ламитрил принимать перорально независимо от еды.

Если расчетная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не является кратной целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток.

Повторное начало лечения.

Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приема Ламитрила для пациентов, которые по какой-либо причине прекратили прием Ламитрила, поскольку риск развития серьезной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозировки ламотиридина (см. См. раздел «Особенности применения»). Чем больше промежуток времени после приема предварительной дозы, тем больше внимания следует уделять увеличению дозы до поддерживающей. Если интервал с момента прекращения приема ламотриджина превышает пять периодов полувыведения, следует повысить дозу Ламитрила до поддерживающей по существующей схеме.

Не рекомендуется возобновление приема Ламитрила для пациентов, прекративших прием из-за сыпи, связанной с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно преобладает.

Эпилепсия.

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей от 13 лет (таблица 2), а также для детей от 2 до 12 лет (таблица 3) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп ее дальнейшего увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления других ПЭП/ лекарственных средств к схемам лечения, содержащим ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 2.

Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей от 13 лет.

Схема лечения	1-й + 2-й неделе	3-й + 4-й неделе	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия	25 мг/возраст (один прием)	50 мг/возраст (один прием)	100–200 мг/сут (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сут для достижения желаемого ответа.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предполагает применение вальпроата, несмотря на применение других сопутствующих лекарственных средств.	12,5 мг/возраст (принимать по 25 мг через день)	25 мг/возраст (один прием)	100–200 мг/возраст (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 25–50 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение: фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	50 мг/возраст (один прием)	100 мг/возраст (два приема)	200–400 мг/возраст (два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сут для достижения желаемого ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина.	25 мг/возраст (один прием)	50 мг/возраст (один прием)	100–200 мг/возраст (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Таблица 3.

Дети от 2 до 12 лет: рекомендованная схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сут).

Схема лечения	1-й + 2-й неделе	3-й + 4-й неделе	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов	0,3 мг/кг/возраст (один или два приема в сутки)	0,6 мг/кг/возраст (один или два приема в сутки)	1–15 мг/кг/возраст (один или два приема в сутки). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сут.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предполагает применение вальпроата, несмотря на применение других сопутствующих лекарственных средств.	0,15 мг/кг/возраст* (один прием в сутки)	0,3 мг/кг/возраст (один прием в сутки)	1–5 мг/кг/возраст (один или два приема в сутки). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 0,3 мг/кг/сут каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение фенинтоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	0,6 мг/кг/возраст (два приема)	1,2 мг/кг/сутки (два приема)	5–15 мг/кг/возраст (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 1,2 мг/кг/сут каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 400 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина.	0,3 мг/кг/сутки (один или два приема)	0,6 мг/кг/сутки (один или два приема)	1–10 мг/кг/возраст (один или два приема) Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сут.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.
* Если расчетная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет 1 мг или более, но менее 2 мг, разрешается прием 2 мг Ламитрила, таблеток, через день в течение 2 первых недель. Если расчетная доза у пациентов, принимающих вальпроат составляет менее 1 мг, принимать Ламитрил не рекомендуется.

Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от 2 до 6 лет нуждаются в поддерживающей дозе, которая приближается к верхней границе рекомендуемого диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию Ламитрилом.

Дети до 2 лет.

Данные по эффективности и безопасности применения ламотриджина для дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данные по применению ламотриджина детям до 1 месяца отсутствуют. Поэтому Ламитрил не рекомендуется для применения детям до 2 лет. Если на основании клинической необходимости принято решение о терапии Ламитрилом, см. См. раздел «Особенности применения».

Биполярное расстройство.

Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых старше 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до стабилизирующей поддерживающей дозы в течение шести недель (таблица 4), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены в случае клинической целесообразности (таблица 5). Схемы корректировки дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 6. Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 4.

Взрослые (возраст от 18 лет): рекомендованная схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

Схема лечения	1-й + 2-й неделе	3-й + 4-й неделе	5-я неделя	Целевая стабилизационная доза (6-я неделя)*
Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина.	25 мг/возраст (один прием)	50 мг/возраст (один или два приема)	100 мг/возраст (один или два приема)	200 мг/сут – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приема). В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100–400 мг/сут.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предполагает применение вальпроата, несмотря на применение других сопутствующих лекарственных средств.	12,5 мг/возраст (по 25 мг через день)	25 мг/возраст (один прием)	50 мг/возраст (один или два приема)	100 мг/сут – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приема) Можно применять максимальную дозу 200 мг/сут в зависимости от клинического ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	50 мг/возраст (один прием)	100 мг/возраст (два приема)	200 мг/возраст (два приема)	300 мг/сутки на 6-й неделе, в случае необходимости обычная целевая доза 400 мг/сутки увеличивается на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (два приема)
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»), следует применять схему увеличения дозы, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина с вальпроатом.

* Целевая стабилизационная доза изменяется в зависимости от клинического ответа.

Таблица 5.

Взрослые (возраст от 18 лет): поддерживающая стабилизационная суточная доза после отмены применения сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы другие психотропные препараты можно отменить согласно приведенным ниже схемам.

Схема лечения	Текущая стабилизационная доза ламотриджина (до прекращения приема)	1-я неделя (начинается с прекращения приема)	2-я неделя	3-я неделя и далее*
Прекращение приема вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина
При прекращении применения вальпроата стабилизационную дозу удваивают, не превышая уровня увеличения более чем на 100 мг/неделю.	100 мг/возраст	200 мг/возраст	Поддерживают дозу 200 мг/сут (два приема)
	200 мг/возраст	300 мг/возраст	400 мг/возраст	Поддерживают дозу 400 мг/сут.
Прекращение приема индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина
Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	400 мг/возраст	400 мг/возраст	300 мг/возраст	200 мг/возраст
	300 мг/возраст	300 мг/возраст	225 мг/возраст	150 мг/возраст
	200 мг/возраст	200 мг/возраст	150 мг/возраст	100 мг/возраст
Прекращение приема лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина.	Поддерживают целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сут в два приема) (диапазон доз 100–400 мг/сут)
Для пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендованная схема лечения ламотриджином предполагает начальное поддержание текущей дозы и последующую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа.

* При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сут.

Таблица 6.

Взрослые (возраст от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов отсутствует.

Однако на основе данных по взаимодействию лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы.

Схема лечения	Текущая стабилизационная доза (до дополнительного назначения)	1-я неделя (начинается с дополнительного назначения)	2-я неделя	3-я неделя и далее
Дополнительное назначение вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина
Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении вальпроата независимо от применения каких-либо сопутствующих лекарственных средств.	200 мг/возраст	100 мг/возраст	Поддерживать дозу 100 мг/сут.
	300 мг/возраст	150 мг/возраст	Поддерживать дозу 150 мг/сут.
	400 мг/возраст	200 мг/возраст	Поддерживать дозу 200 мг/сут.
Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина
Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении нижеупомянутых препаратов без применения вальпроата: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир	200 мг/возраст	200 мг/возраст	300 мг/возраст	400 мг/возраст
	150 мг/возраст	150 мг/возраст	225 мг/возраст	300 мг/возраст
	100 мг/возраст	100 мг/возраст	150 мг/возраст	200 мг/возраст
Дополнительное назначение лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина.	Поддерживают целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сут; диапазон доз 100–400 мг/сут)
Для пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Отмена ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами.

По данным клинических исследований, не отмечалось повышение частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после быстрой отмены ламотриджина по сравнению с плацебо. Поэтому пациенты могут прекращать прием Ламитрила без постепенного уменьшения дозы.

Дети (до 18 лет).

Ламитрил не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. раздел «Особенности применения»).

Общие рекомендации по дозировке Ламитрила для особых групп пациентов.

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы.

Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестреля (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда контрацептив не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недели перерыва в приеме, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») ).

Начало приема гормональных контрацептивов, если пациент принимает поддерживающие дозы ламотриджина и не принимает индукторов его глюкуронизации.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить вдвое (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется, чтобы с начала приема гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50–100 мг/сут каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только согласно клиническому ответу на лечение такое превышение не потребуется.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделю без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих недели перерыва в приеме таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») ).

Прекращение приема гормональных контрацептивов, если пациент уже принимает поддерживающие дозы ламотриджина и не принимает препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить на 50% (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджина на 50–100 мг еженедельно (не более 25% от общей суточной дозы в неделю) в течение 3 недель, если нет других показаний на основании индивидуального клинического ответа.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, желающих прекратить прием гормональных контрацептивов, предусматривающих одну неделю неактивного лечения (неделю без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не собирают в течение первой недели после прекращения его приема.

Начало терапии ламотриджином, если женщина принимает гормональные контрацептивы.

Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов, если пациент уже принимает поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимает индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Корректировка рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не обязательна.

Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина в случае его добавления в терапию атазанавиром/ритонавиром не обязательна.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторов глюкуронизации, в случае дополнительного назначения атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а в случае прекращения приема атазанавира/ритонавира – ее уменьшение.

Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 нед после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина в случае его добавления в терапию лопинавиром/ритонавиром не обязательна.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а в случае прекращения применения лопинавира/ритонавира – ее уменьшение. Мониторинг ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2 нед после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (65 лет).

Корректировка дозы лекарственного средства в соответствии с рекомендованной схемой не обязательна.

Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе значительно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов до 65 лет.

Почечная недостаточность.

При применении Ламитрила пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; Уменьшение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность.

Начальную, увеличивающуюся и поддерживающую дозы следует уменьшить примерно на 50% пациентам с умеренным (степень В по классификации Чайлда-Пью) и на 75% пациентам с тяжелой (степень С по классификации Чайлда-Пью) степенью печеночной недостаточности. Увеличивающуюся и поддерживающую дозы следует корректировать в зависимости от клинического ответа.

Дети.

Действие ламотриджина в качестве монотерапии у детей младше 2 лет или дополнительной терапии у детей младше 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям (до 18 лет) с биполярным расстройством из-за того, что эффективность препарата не была установлена, и в связи с повышенным риском суицидальных намерений (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка

Симптомы и признаки

Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, в 10–20 раз превышавших максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические приступы и кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS (задержка внутрижелудочкового провода). Расширение комплекса QRS до более 100 мс может быть связано с более тяжелой токсичностью.

Лечение

При передозировке пациента следует госпитализировать и провести соответствующую поддерживающую терапию. При необходимости следует провести терапию, направленную на уменьшение абсорбции (активированный уголь). Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями, принимая во внимание потенциальное влияние на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). Применение внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, недостаточно реагирующей на бикарбонат натрия. Опыта применения гемодиализа для лечения передозировки отсутствует. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма в течение 4-часового сеанса гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Побочные реакции Ламитрила

Побочные реакции при лечении эпилепсии и биполярных расстройств, которые известны из данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, указаны в таблице ниже. Частота реакций определена в ходе контролируемых клинических исследований [монотерапия эпилепсии (обозначены как †) и биполярного расстройства (обозначены как §)]. Если частота клинических исследований эпилепсии и биполярного расстройства отличается, указывается самая низкая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частота была определена из другого клинического опыта.

Категории частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Системы органов	Побочные реакции	Частота
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Гематологические нарушения1, включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения») Гипогаммаглобулинемия Лимфоденопатия1 Псевдолимфома кожи	Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно
Со стороны иммунной системы	Синдром гиперчувствительности2 (в том числе такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, отклонение показателей крови и печени от нормы, диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови, полиорганная недостаточность)	Очень редко
Со стороны психики	Агрессия, раздражение Запутанность сознания, галлюцинации, тики Кошмары Тики (моторные и/или фонетические тики)	Часто Очень редко Неизвестно Неизвестно
Со стороны нервной системы	Головная боль§ Сонливость†§, головокружени冧, тремор†, бессонница†, тревожное состояние§ Атаксия† Нистагм† Неустойчивость, расстройства движения, обострение болезни Паркинсона3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз†, увеличение частоты приступов Асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»)	Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Редко
Со стороны органов зрения	Диплопия†, нечеткость зрения† Конъюнктивит	Нечасто Редко
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота†, рвота†, диарея†, сухость во рту§	Часто
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Печеночная недостаточность, дисфункция печени4, повышение показателей функции печени	Очень редко
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Кожная сыпь5†§ Алопеция Синдром Стивенса - Джонсона§ Токсичный эпидермальный некролиз Реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями	Очень часто Нечасто Редко Очень редко Очень редко
Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани	Артралгия§ Волчевидные реакции	Часто Очень редко
Общие расстройства и реакции в месте введения	Утомляемость†, боль§, боль в спине§	Часто

• ¹ Гематологические отклонения и лимфоденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. «Расстройства со стороны иммунной системы»).
• ² Также сообщалось о сыпи как часть синдрома гиперчувствительности, сопровождавшегося различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в параметрах крови и нарушение функции печени. Синдром может иметь разные степени тяжести и в редких случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфоаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и при отсутствии других причин отменить прием Ламитрила.
• ³ Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.
• Было отмечено, что ламотриджин может усугублять симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, также есть отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния.
• ⁴ Нарушение функции печени обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, но описаны частные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.
• ⁵ В клинических исследованиях среди взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8–12% пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6% пациентов, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2% пациентов. Кожная сыпь имела макуло-папулезный характер, чаще возникала в течение восьми недель от начала лечения и исчезала после отмены Ламитрила (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина поправляются, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с:

• высокими начальными дозами ламотриджина и превышением доз, рекомендованных в схеме
• увеличение дозировки при терапии ламотриджином (см. «Способ применения и дозы»);
• параллельным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося различными системными симптомами (см. «Расстройства со стороны иммунной системы»).

Есть сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, которые находятся на длительной терапии ламотриджином. Механизм влияния ламотриджина на костный метаболизм не определен.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Упаковка

• Таблетки по 25 мг по 30 таблеток у флаконах.
• Таблетки по 100 мг или 150 мг по 60 таблеток у флаконах.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.