Лагеврио 200 мг капсулы №40

Лагеврио (Lagevrio) инструкция по применению

Полный информационный лист для медицинских работников

Обязательные требования к применению препарата молнупиравир согласно разрешению на экстренное применение

Для уменьшения рисков при применении этого неодобренного препарата в соответствии с EEUU и оптимизации потенциальной пользы молнупиравира необходимы следующие шаги.

Применение молнупиравира в соответствии с этим США ограничивается следующими требованиями (все требования должны быть выполнены):

1. Лечение COVID-19 легкой и средней степеней тяжести у взрослых с положительным результатом прямого тестирования на вирус тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2), имеющих высокий риск прогрессирования к тяжелой форме COVID-19, включая госпитализацию или Cd недоступны или клинически нецелесообразны [см. Ограничение одобренного применения (1)].

2. Как медицинский работник, назначающий лекарственные средства, просмотрите информацию, содержащуюся в разделе «Информационный лист для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними», с вашим пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним, перед приемом молнупиравир пациентом. Медицинские работники должны предоставить пациенту/лицу, осуществляющему уход за ним, электронную или печатную копию «Информационного листка для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними» перед приемом молнупиравир пациентом и должны задокументировать, что пациенту/лицу, осуществляющему уход за ним ими».

3. Медицинские работники, назначающие лекарственные средства, должны сообщить пациенту/лицу, осуществляющему уход за ним, что:

• I. Молнупиравир является незарегистрированным лекарственным средством, одобренным для . применение в соответствии с настоящим Разрешением на экстренное применение.
• II. Другие терапевтические средства одобрены или разрешены для такого же применения, что и молнупиравир [см. Разрешение на экстренное применение (1) – Информация о доступных альтернативах для применения, одобренных EUA].
• III. Существуют польза и риски приема молнупиравира, как указано в «Информационном листке для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними».
• IV. Компания "Мерк Шарп и Доум" создала программу наблюдения за беременностью.
• V. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежный метод контрацепции должным образом и постоянно, если это необходимо, в течение всего периода лечения и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравира.
• VI. Мужчинам репродуктивного возраста, которые ведут активную половую жизнь с женщинами репродуктивного возраста, следует надлежащим образом и постоянно использовать надежный метод контрацепции во время лечения и не менее 3 месяцев после приема последней дозы.

4. Медицинский работник, назначающий лекарственные средства, должен оценить, беременна ли женщина репродуктивного возраста, если это клинически показано (см. Особенности применения (5.1) и Применение у особых групп пациентов (8.3)].

5. На основании результатов исследований репродуктивной функции у животных, молнупиравир может причинить вред плоду при назначении беременным лицам. Если молнупиравир используется во время беременности, медицинские работники, назначающие лекарственные средства, должны проинформировать пациента об известной и потенциальной пользе и потенциальных рисках применения молнупиравир во время беременности, как указано в «Информационном листке для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними» [см. Особенности применения (5.1, 5.3)].

Применение у особых групп пациентов (8.1, 8.3) и доклинической токсикологии (13.1).

6. Если принято решение о применении молнупиравира во время беременности, врач должен задокументировать, что известная и потенциальная польза и потенциальные риски применения молнупиравира во время беременности, как указано в «Информационном листке для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними», обсуждались с пациентом.

7. Медицинский работник, назначающий лекарственные средства, должен задокументировать, что беременная была проинформирована о программе наблюдения за беременностью компании Мерк Шарп и Доум по номеру 1-877-888-4231 или на сайте pregnancyrepoirting.msd.com.

• а. Если беременное лицо соглашается участвовать в программе наблюдения за беременностью и разрешает медицинскому работнику, назначающему лекарственные средства, раскрывать конкретную информацию о пациенте компании Мерк Шарп и Доум, медицинский работник, назначающий лекарственные средства, должен предоставить имя пациента и контактную информацию компании Мерк Шарп и Доум.

8. Медицинский работник, назначающий лекарственные средства и/или уполномоченное лицо медицинского работника, несет/несут ответственность за обязательную отчетность о всех врачебных ошибках и серьезных побочных явлениях, потенциально связанных с применением молнупиравира, в течение 7 календарных дней после того, как медицинский работник узнал о реакциях [см. Побочные реакции (6.4)].

Для получения информации о клинических исследованиях молнупиравир и других препаратов для лечения COVID-19 см. www.clinicaitrials.gov.

Разрешение на экстренное применение

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) выдало Разрешение на экстренное применение (EUA) для экстренного применения неодобренного препарата молнупиравир для лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести у взрослых:

• с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2, и
• имеющих высокий риск прогрессирования к тяжелой форме COVID-19, включая госпитализацию или летальное последствие. Дополнительную информацию можно найти на веб-сайте Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC)¹, и
• альтернативные варианты лечения COVID-19, одобренные или разрешенные FDA, недоступны или клинически нецелесообразны.

Ограничение одобренного применения

• Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов младше 18 лет [см. Особенности применения (5.3)].
• Молнупиравир не был одобрен для начала лечения пациентов, нуждающихся в госпитализации через COVID-19². Польза от лечения молнупиравиром не наблюдалась у субъектов, когда лечение было начато после госпитализации через COVID-19 [см. Способ применения и дозы (2.1)].
• Молнупиравир не одобрен для применения более 5 дней подряд.
• Молнупиравир не одобрен для применения в качестве профилактики до или после контакта с больными для предупреждения COVID-19.

¹ https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medicalconditions.html. Медицинские работники должны рассматривать соотношение польза/риск для каждого отдельного пациента.

² Если пациенту необходима госпитализация после начала лечения молнупиравиром, пациент может закончить полный 5-дневный курс лечения по усмотрению врача.

Молнупиравир может назначаться отдельному пациенту только врачами, квалифицированными медицинскими сестрами и помощниками врача, которые имеют лицензию или разрешение согласно законодательству штата назначать лекарственные средства терапевтического класса, к которому относится молнупиравир (т.е. противоинфекционные средства).

Молнупиравир не одобрен ни для какого применения, в том числе для лечения COVID-19.

Перед началом лечения молнупиравиром следует внимательно рассмотреть известные и потенциальные риски и пользу [см. Особенности применения (5.1, 5.3), применение у особых групп пациентов (8.1, 8.3) и доклиническая токсикология (13.1)].

Молнупиравир одобрен только на период действия декларации о том, что существуют обстоятельства, обосновывающие регистрацию для экстренного применения молнупиравир в соответствии с Разделом 564(b)(1) Закона, 21 USC § 360bbb-3(b)(1), если разрешение на экстренное применение не будет отозвано.

Обоснование экстренного применения лекарственных средств во время пандемии COVID-19

В настоящее время наблюдается вспышка коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), вызванной SARS-CoV-2, новым коронавирусом. Министр здравоохранения и социальных служб США (HHS) заявил, что:

• 3 27 января 2020 г. действует чрезвычайная ситуация в сфере здравоохранения, связанная с COVID-19.
• Есть обстоятельства, обосновывающие регистрацию для экстренного применения лекарственных средств и биологических препаратов во время пандемии COVID-19 (декларация от 27 марта 2020 г.).

EUA - это разрешение FDA на экстренное применение незарегистрированного средства или незарегистрированного использования зарегистрированного препарата (т.е. лекарственных средств, биологических препаратов или устройств) в Соединенных Штатах Америки при определенных обстоятельствах, включая, среди прочего, когда Министр HHS заявляет о существовании чрезвычайной ситуации в сфере здравоохранения, которая влияет на национальную безопасность. связана с биологическим агентом(ами) или заболеванием или состоянием, которое может быть связано с таким агентом(ами). Критерии для выдачи EE включают:

• Биологический агент(ы) может вызвать серьезное или опасное для жизни заболевание или состояние;

На основании совокупности имеющихся научных данных (включая данные соответствующих и хорошо контролируемых клинических исследований, если таковые имеются), целесообразно считать, что

• препарат может быть эффективным в диагностике, лечении или предотвращении серьезного или опасного для жизни заболевания или состояния; и
• известная и потенциальная польза препарата – когда он используется для диагностики, профилактики или лечения такой болезни или состояния – превышает известные и потенциальные риски препарата, учитывая значительную угрозу, созданную биологическим агентом (ами).

Нет соответствующей, одобренной и доступной альтернативы препарату для диагностики, предотвращения или лечения серьезного или опасного для жизни заболевания или состояния.

Информация о доступных альтернативах для применения, одобренных ЭРА

Препарат Веклури (ремдесивир) одобрен FDA для лечения COVID-19 у взрослых и детей (возрастом от 12 лет с массой тела не менее 40 кг) с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2, которые не были госпитализированы и имеют COVID-19 легкой и средней степени. госпитализацией или летальным исходом. Веклури применяют путем в/в инфузии с общей продолжительностью лечения 3 дня.

Хотя Веклури является одобренным альтернативным препаратом для лечения COVID-19 легкой и средней степеней тяжести у взрослых с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2, которые имеют высокий риск прогрессирования к тяжелой форме COVID-19, включая госпитализацию или летальное последствие. быть нецелесообразным или непрактичным для определенных пациентов (в частности, потому, что требует 3-дневного периода лечения).

Другие терапевтические средства одобрены для такого же применения, что и молнупиравир. Дополнительную информацию о всех препаратах, одобренных для лечения или профилактики COVID-19, можно найти по ссылке https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policyframework/emergency-use-authorization.

Способ применения и дозы Лагеврио

Дозировка для экстренного применения молнупиравира у взрослых пациентов

Доза для взрослых пациентов составляет 800 мг (четыре капсулы по 200 мг), которые принимаются перорально каждые 12 часов в течение 5 дней с пищей или без пищи [см. Клиническая фармакология (12.3)]. Молнупиравир следует принимать как можно скорее после установления диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов [см. Разрешение на экстренное применение (1) и клинические исследования (14)].

Завершение полного 5-дневного курса лечения и продление изоляции согласно рекомендациям органов здравоохранения важны для максимального клиренса вируса и минимизации трансмиссии SARS-CoV-2 [см. Информация для консультирования пациентов (17)].

Молнупиравир не одобрен для применения дольше 5 дней подряд из-за того, что его безопасность и эффективность не установлены.

Если пациент пропустил дозу молнупиравира в течение 10 часов после обычного приема, пациент должен принять ее как можно быстрее и восстановить обычный график дозировки. Если пациент пропустил дозировку более чем на 10 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и вместо этого должен принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы наверстать пропущенную дозу.

Если пациенту необходима госпитализация после начала лечения молнупиравиром, пациент может закончить полный 5-дневный курс лечения по усмотрению медицинского работника.

Корректировка дозы у отдельных групп пациентов

Не рекомендуется корректировать дозу в связи с почечной или печеночной недостаточностью или у пациентов пожилого возраста [см. Применение у специальных групп пациентов (8.5, 8.6, 8.7)].

Лекарственная форма и дозировка

Капсулы по 200 мг. Непрозрачные капсулы размера 0, оранжевого цвета (Swedish Orange), Капсулы содержат корпоративный логотип и «82», нанесенные белыми чернилами.

Противопоказания Лагеврио

На основе ограниченных имеющихся данных относительно экстренного применения препарата молнупиравир, одобренного в соответствии с этим EE.UU., противопоказаний не обнаружено.

Особенности применения препарата

Клинические данные по молнупиравиру ограничены. Могут возникать серьезные и неожиданные побочные реакции, о которых ранее не сообщалось при применении молнупиравира.

Эмбриофетальная токсичность

На основании результатов исследований репродуктивной функции у животных, молнупиравир может причинить вред плоду при применении беременными лицами. Отсутствуют данные о применении молнупиравира у беременных женщин для оценки риска возникновения серьезных врожденных пороков, выкидыша или неблагоприятных последствий для матери или плода; поэтому молнупиравир не рекомендуется применять во время беременности. При рассмотрении применения молнупиравира у беременного, медицинский работник, назначающий лекарственное средство, должен сообщить об известной и потенциальной пользе и потенциальных рисках применения молнупиравира во время беременности. Молнупиравир одобрен для назначения беременным только после того, как медицинский работник определит, что польза превышает риски для отдельного пациента. Если принято решение о применении молнупиравира во время беременности, медицинский работник, назначающий лекарственное средство, должен задокументировать, что беременная проинформирована об известной и потенциальной пользе и потенциальных рисках применения молнупиравира во время беременности.

Следует сообщить лицам репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода и посоветовать использовать эффективный метод контрацепции должным образом и постоянно, если это необходимо, во время лечения молнупиравиром и в течение 4 дней после приема последней дозы [см. Применение у особых групп пациентов (8.1, 8.3) и доклинической токсикологии (13.1)].

Перед началом лечения молнупиравиром следует оценить, является ли лицо репродуктивного возраста беременным или нет, если есть клинические показания. Статус беременности необязательно подтверждать у пациентов, прошедших постоянную стерилизацию, в настоящее время используют внутриматочные системы или противозачаточные имплантаты, или у которых беременность невозможна, во всех остальных случаях следует оценить, беременна ли пациентка, на основе первого дня последней менструации у лиц, имеющих регулярный менструальный тест и назначают менструальный цикл. Тест на беременность рекомендуется, если у лица нерегулярные менструальные циклы, если она не уверена в первый день последнего менструального цикла или не использует эффективную контрацепцию правильно и постоянно (см. Информация в рамке).

Гиперчувствительность, в том числе анафилаксия

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе анафилаксии, при применении молнупиравира. В случае возникновения признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить прием молнупиравира и начать соответствующую фармакотерапию и/или симптоматическую терапию.

Токсичность для костей и хрящей

Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов младше 18 лет, поскольку это может повлиять на рост костей и хрящей. Токсичность для костей и хрящей наблюдалась у крыс после многократного применения [см. Доклиническая токсичность (13.2)]. Безопасность и эффективность молнупиравира не установлены у детей [см. Применение в особых группах пациентов (8.4)].

Побочные реакции Лагеврио

Побочные реакции, обнаруженные в клинических исследованиях

Во время клинического исследования, проведенного для одобрения EUA молнупиравир, наблюдались следующие побочные реакции. Частота побочных реакций, наблюдавшихся в этих клинических исследованиях, не может прямо сравниваться с частотой клинических исследований другого препарата и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Дополнительные побочные явления, связанные с применением молнупиравира, могут проявляться при более широком использовании.

В общей сложности более 900 субъектов получали молнупиравир в дозе 800 мг дважды в сутки в клинических исследованиях. Оценка безопасности молнупиравир в первую очередь базируется на анализе субъектов в День 29 исследования Фазы 3 у негоспитализированных субъектов с COVID-19 (MiOVe-OUT) [см. Клинические исследования (14)].

Безопасность применения молнупиравира оценивалась на основе анализа двойного слепого исследования Фазы 3 (MOVe-OUT), в котором 1411 негопитализированных субъектов из COVID-19 были рандомизированы для лечения молнупиравиром (N=710) или плацебо (N=701) в течение 5 дней. Побочные явления определяют те, о которых сообщалось, когда субъекты находились в исследовании или в течение 14 дней после завершения/прекращения исследования.

Прекращение применения исследуемого препарата через побочное явление наблюдалось у 1% пациентов, получавших молнупиравир, и у 3% пациентов, получавших плацебо. Серьезные побочные реакции наблюдали у 7% субъектов, получавших молнупиравир, и у 10% субъектов, получавших плацебо; наиболее серьезные побочные реакции были связаны с COVID-19. Побочные реакции, которые привели к летальному исходу, возникли у 2 (<1%) пациентов, получавших молнупиравир и 12 (2%) пациентов, получавших плацебо.

Наиболее распространенные побочные реакции в группе лечения молнупиравиром в исследовании MOVe-OUT представлены в таблице 1, все они были 1-й (легкие) или 2-й (умеренные) тяжести.

Таблица 1. Побочные реакции, возникающие у более чем 1% субъектов, получающих молнупиравир в исследовании MOVe-OUT*

Молнупиравир N=710	Платебо N=701
Диарея	2%	2%
Тошнота	1%	1%
Головокружение	1%	1%
*Частота побочных реакций базируется на всех побочных явлениях, связанных с применением исследуемого препарата по мнению исследователя.

Отклонения в лабораторных показателях

Отдельные отклонения в лабораторных показателях 3 и 4 степеней в биохимических анализах (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, креатинин и липаза) и гематологических анализах (гемоглобин, тромбоциты и лейкоциты) наблюдались с частотой меньше или равной 2% и имели одинаковую частоту OVe и имели частоту менее равную 2%.

Опыт послерегистрационного применения

Во время послерегистрационного применения молнупиравира были обнаружены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно от популяции неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Со стороны иммунной системы:

• гиперчувствительность, анафилаксия, ангионевротический отек [см. Особенности применения (5.2)].

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

• эритема, сыпь, крапивница.

Обязательный отчет о серьезных побочных явлениях и врачебных ошибках

Медицинский работник, назначающий лекарственные средства, и/или уполномоченное лицо медицинского работника ответственны за обязательную отчетность о всех серьезных побочных явлениях* и врачебных ошибках, которые могут быть связаны с применением молнупиравира, в течение 7 календарных дней после того, как медицинский работник узнал о явлении, используя Форму 3500. FDA требует, чтобы такие сообщения через Форму 3500 FDA включали следующее:

• Демографические и основные характеристики пациентов (например, идентификатор пациента, возраст или дата рождения, пол, вес, этническая принадлежность и раса).
• Заявление «Применение молнупиравира для COVID-19 в соответствии с Разрешением на экстренное применение (EUA)» под заголовком «Опишите явление, проблему или ошибочное применение препарата/врачебную ошибку».
• Информация о серьезном побочном явлении или врачебной ошибке (например, признаки и симптомы, данные тестов/лабораторных анализов, осложнения, сроки начала приема препарата относительно возникновения явления, длительность явления, лечение, необходимое для смягчения явления, доказательства улучшения/исчезновения явления после прекращения применения или уменьшения дозы, доказательства повторного).
• Предварительные заболевания пациента и использование сопутствующих препаратов.
• Информация о препарате (например, дозировка, способ применения, национальный код лекарственного средства (NDC) №).

Сообщения о побочных явлениях и врачебных ошибках следует посылать с помощью Формы 3500 в FDA MedWatch в один из следующих способов:

• Заполните и отправьте сообщения онлайн: www.fda.gov/medwatch/report.htm
• Заполните и отправьте Форму 3500 FDA с оплаченной пересылкой (https://www.fda.goy/mediay76299/downloadj и верните:

- Отправив по почте в MedWatch, 5600 Фишерз Лейн, Роквиль, MD 20852 ­9787, или

- отправив по факсу на номер 1-800-FDA-0178, или

• Позвоните по номеру 1-800-FDA-1088 для запроса формы

Кроме того, следует предоставить копию всех форм FDA MedWatch к:

"Мерк Шарп и Доум Корп.", дочерней компании "Мерк и Ко., Инк.", Кенилворт, Нью-Джерси США.

Факс: 215-616-5677.

Электронная почта: [email protected]

Медицинский работник, назначающий лекарственные средства, и/или уполномоченное лицо медицинского работника отвечают за предоставление обязательных ответов на запросы FDA относительно информации о побочных явлениях и врачебных ошибках после применения молнупиравира.

* Серьезные побочные явления определяются как:

• летальное последствие;
• побочное явление, угрожающее жизни;
• стационарная госпитализация или продолжение текущей госпитализации;
• постоянная или значительная инвалидность или существенное нарушение способности выполнять нормальные жизненные функции;
• врожденная аномалия/врожденный дефект;
• другое важное медицинское явление, которое может нуждаться в медицинском или хирургическом вмешательстве с целью предотвращения смерти, явления, угрожающего жизни, госпитализации, инвалидности или врожденной аномалии.

Другие требования к отчетности

Медицинские учреждения и поставщики медицинских услуг будут уведомлять терапевтическую информацию и данные об использовании согласно руководству Министерства здравоохранения и социальных служб США.

Взаимодействие лекарственных средств

На основании ограниченных доступных данных по экстренному применению молнупиравира, одобренного в соответствии с этим EE.UU., не было обнаружено никакого лекарственного взаимодействия. Клинические исследования лекарственных взаимодействий молнупиравир с сопутствующими препаратами, включая другие препараты для лечения C0VID-19 легкой и средней степени тяжести, не проводились [см. Клиническая фармакология (12.3)].

Применение у особых групп пациентов

Беременность

Программа наблюдения за беременностью

Существует программа наблюдения за беременностью, согласно которой осуществляется контроль за результатами беременности у лиц, применявших молнупиравир во время беременности. Медицинский работник, назначающий лекарственные средства, должен задокументировать, что беременная была проинформирована о программе наблюдения за беременностью компании Мерк Шарп и Доум по номеру 1-877-888-4231 или через pregnancyreporting.msd.com. Если беременное лицо соглашается участвовать в программе наблюдения за беременностью и разрешает медицинскому работнику, назначающему лекарственные средства, раскрывать конкретную информацию о пациенте компании Мерк Шарп и Доум, медицинский работник, назначающий лекарственные средства, должен предоставить имя пациента и контактную информацию компании Мерк Шарп и Доум. Беременные лица, принимавшие молнупиравир, также могут сообщить о его влиянии, обратившись к Мерк Шарп и Доум Корп., дочерней компании Мерк и Ко., Инк., Кенилворт, Нью-Джерси США по номеру 1-877-888-4231 или через pregnancyreporting.

Резюме рисков

Согласно данным, полученным в исследованиях на животных, молнупиравир может нанести вред плоду при введении беременным лицам. Отсутствуют данные о применении молнупиравира у беременных женщин для оценки риска возникновения серьезных врожденных пороков, выкидыша или неблагоприятных последствий для матери или плода; тому молнупіравір не рекомендується застосовувати під час вагітності (див. Інформація в рамці та Особливості застосування (5.1)]. У дослідженні оцінки впливу на репродуктивну функцію у тварин пероральне введення молнупіравіру вагітним щурам у період органогенезу призводило до ембріофетальної загибелі та тератогенності при експозиції NHC (N4-гідроксицитидин) у 8 разів більше, ніж у людини при рекомендованих дозах для людини (РДЛ), і затримці росту плода при експозиції NHC >3 рази, ніж у людини при РДЛ. Пероральне введення молнупіравіру вагітним кроликам у період органогенезу призводило до зниження маси тіла плода при експозиції NHC у 18 разів більше, ніж у людини при РДЛ (див. Дані). При розгляді питання про застосування молнупіравіру для вагітної особи, медичний працівник, який призначає лікарські засоби, повинен повідомити про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування молнупіравіру під час вагітності. Молнупіравір можно назначать беременным только после того, как медицинский работник, назначающий лекарственные средства, определит, что польза превышает риски для отдельного пациента. Если принято решение о применении молнупиравира во время беременности, медицинский работник, назначающий лекарственное средство, должен задокументировать, что беременная проинформирована об известной и потенциальной пользе и потенциальных рисках применения молнупиравира во время беременности (см. Информация в рамке). Есть риски для матери и плода, связанные с отсутствием лечения COVID-19 во время беременности (см. Клинические соображения).

Предполагаемый фоновый риск возникновения серьезных врожденных пороков и выкидышей в указанной популяции не известен. Любая беременность имеет фоновый риск врожденных дефектов, выкидыша или других отрицательных результатов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск возникновения серьезных врожденных пороков и выкидышей поклинически признанной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Клинические соображения

Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с заболеванием COVID-19 во время беременности ассоциируется с неблагоприятными последствиями для матери и плода, в том числе с преэклампсией, эклампсией, преждевременными родами, преждевременным разрывом плодных оболочек и венозным тромбоа.

Данные

Данные по исследованиям на животных

В исследовании эмбриофетального развития (ЭФР) на крысах молнупиравир вводили перорально беременным крысам в дозе 0, 100, 250 или 500 мг/кг/сут с 6 по 17 дни беременности (ДВ). Молнупиравир также вводили перорально беременным крысам в дозе до 1000 мг/кг/сут с 6 до 17 ДВ в предварительном исследовании ЭФР. Ембріофетальна токсичність включала постімплантаційні втрати, вади розвитку ока, нирок, осьового скелета і ребер при дозі 1000 мг/кг/добу (у 8 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ) і зниження маси тіла плода та затримку осифікації при дозі >500 мг/кг/добу (в 3 рази більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Эмбриофетальная токсичность не наблюдалась при дозе NHC у человека при РДЛ. Токсичность для матери включала уменьшение потребления пищи и потерю массы тела, что привело к раннему умерщвлению двух из шестнадцати животных при дозе 1000 мг/кг/сут и уменьшению набора массы тела при дозе 500 мг/кг/сут.

В исследовании ЭФР на кроликах молнупиравир вводили перорально беременным кроликам в дозах 0, 125, 400 или 750 мг/кг/сут с 7 до 19 ДВ. Эмбриофетальная токсичность ограничивалась снижением массы тела плода при дозе 750 мг/кг/сут (в 18 раз больше экспозиции NHC у человека при РДЛ). Эмбриофетальная токсичность не наблюдалась при дозе NHC человека при РДЛ). Токсичность матери включала снижение потребления пищи и набора массы тела, а также отклонение от нормы в каловом образце при дозе 750 мг/кг/сут.

В исследовании пре- и постнатального развития молнупиравир перорально вводили самкам крыс в дозах до 500 мг/кг/сут (подобно экспозиции NHC у человека при РДЛ) с 6-го ДВ до 20-го дня лактации. Никаких реакций у потомства не наблюдалось.

Лактация

Резюме рисков

Отсутствуют данные о присутствии молнупиравира или его метаболитов в грудном молоке человека. NHC было обнаружено в плазме потомства крыс, кормивших молоком и которым вводили молнупиравир (см. Данные). Неизвестно, влияет ли молнупиравир на ребенка, который находится на грудном вскармливании, и влияет ли на уровень кормления грудью.

Учитывая возможность потенциальных побочных реакций у младенцев на молнупиравир, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения молнупиравиром и в течение 4 дней после приема последней дозы. Кормящая грудью женщина может рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания, а также рассмотреть возможность сцеживания и утилизации грудного молока во время лечения и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравир [см. Особенности применения (5.1, 5.3)].

Данные

При введении молнупиравир крыс, кормящих молоком, в дозе >250 мг/кг/сут в исследовании пре- и постнатального развития, NHC был обнаружен в плазме потомства, находившегося на грудном вскармливании.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Согласно исследованиям на животных, молнупиравир может причинить вред плоду при введении беременным лицам.

Тестирование на беременность

Перед началом лечения молнупиравиром следует оценить, является ли лицо репродуктивного возраста беременным или нет, если есть клинические показания [см. Особенности применения (5.1)].

Контрацепция

Женщины

Следует рекомендовать лицам репродуктивного возраста надлежащим образом и постоянно использовать надежный метод контрацепции в соответствии с продолжительностью лечения и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравир [см. Особенности применения (5.1)].

Мужчины

Хотя риск считается низким, доклинические исследования для полной оценки потенциального влияния молнупиравира на потомство самцов, получавших молнупиравир, еще не завершены. Следует рекомендовать лицам, ведущим активную половую жизнь и имеющим партнеров репродуктивного возраста, применять надежный метод контрацепции надлежащим образом и постоянно во время лечения и по крайней мере в течение 3 месяцев после приема последней дозы молнупиравира. Риск после 3 месяцев после приема последней дозы неизвестен. Исследования по изучению риска после 3 месяцев продолжаются.

Результаты применения молнупиравира были неоднозначными (ни четко положительными, ни отрицательными) в одном анализе мутагенных in vivo ретикулоцитов и эритроцитов, которые используются для отражения предварительного воздействия на гемопоэтические стволовые клетки в костном мозге. Молнупиравир не был мутагенным при оценке во втором анализе in vivo печени (соматических клеток) и костного мозга (соматических клеток и стволовых клеток) в трансгенных крыс, которым вводили молнупиравир в течение 28 дней. В отличие от соматических клеток, половые клетки (яйцеклетки и сперма) передают генетическую информацию от поколения в поколение. В запланированном исследовании зародышевых клеток мужских яичек у трансгенных крыс будет оцениваться потенциал молнупиравира влиять на потомство самцов, получавших препарат [см. Доклиническая токсикология (13.1)].

Применение у детей

Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов младше 18 лет.

Токсичность для костей и хрящей наблюдалась в 3-месячном токсикологическом исследовании многократных доз па крыс. Безопасность и эффективность молнупиравира у детей не установлена [см. Особенности применения (5.3) и доклиническая токсикология (13.2)].

Применение у пациентов пожилого возраста

В исследовании MOVe-OUT не наблюдалось различий в безопасности и переносимости между пациентами старше 65 лет и младшими пациентами, получавшими молнупиравир. Корректировка дозы не рекомендуется на основании возраста. Фармакокинетика (ФК) NHC была сходной у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами помладше [см. Клиническая фармакология (12.3)].

Нарушение функции почек

Не рекомендуется корректировать дозу у пациентов с какой-либо степенью нарушения функции почек. Почечный клиренс не является значимым методом элиминации для NHC. Нарушения функции почек легкой или умеренной степени тяжести не оказывают существенного влияния на ФК NHC. Хотя ФК NHC не оценивали у пациентов с рЖКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 или на диализе, нарушение функции почек тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) не будут оказывать значительного влияния на экспозицию NHC [см. Клиническая фармакология (12.3)].

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени корректировка дозы не рекомендуется. Доклинические данные указывают на то, что не ожидается, что печеночная элиминация будет основным путем выведения NHC, поэтому маловероятно, что печеночная недостаточность будет влиять на экспозицию NHC [см. Клиническая фармакология (12.3)].

Передозировка

Нет опыта передозировки молнупиравира у человека. Лечение передозировки молнупиравира должно включать общие поддерживающие меры, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективному выведению NHC.

Описание

Молнупиравир является аналогом нуклеозида, который ингибирует репликацию SARS-CoV-2 путем вирусного мутагенеза и является 5'-изобутттратным эфиром рибонуклеозидного аналога N4-гидроксицитидина (NHC).

Химическое название молнупиравира - {(2К,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[(42)-4-(гидроксиимино)-2-оксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]оксолан-2-ил}метил2-метилпропаноат. Его эмпирическая формула C13H19N3O7 и его молекулярная масса составляет 329,31 г/моль.

Молнупиравир представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, растворимый в воде.

Каждая капсула молнупиравира для перорального применения содержит 200 мг молнупиравира и следующие вспомогательные вещества: кроскармелоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза и вода очищенная. Оболочка капсулы содержит гипромеллозу, железа оксид красный и диоксид титана. Печать на капсуле нанесена белыми чернилами, содержащими бутиловый спирт, обезвоженный спирт, изопропиловый спирт, гидроксид калия, пропиленгликоль, воду очищенную, шеллак, крепкий раствор аммиака и диоксид титана.

Клиническая фармакология

Механизм действия

Молнупиравир является пролекарством с противовирусной активностью против SARS-CoV-2. Он метаболизируется к аналогу цитидинового нуклеозида, NHC, который распределяется в клетках, где NHC фосфорилируется до образования фармакологически активного рибонуклеозидтрифосфата (NHC-TP). Включение NHC-TP (как NHC-монофосфат [NHC-МР]) в РНК SARS-CoV-2 вирусной РНК-полимеразой (nspl2) приводит к накоплению ошибок в вирусном геноме, что приводит к ингибированию репликации. Механизм действия (известный как катастрофа ошибок вируса или летальный мутагенез вируса) подтверждается данными биохимических анализов и клеточных культур, исследованиями инфекции SARS-CoV-2 на животных моделях и анализом последовательностей генома SARS-CoV-2 у людей, получавших молнупиравир.

Фармакодинамика

Связь между NHC и внутриклеточным NHC-TP с противовирусной эффективностью не оценивали клинически.

Фармакокинетика

Молнупиравир является пролекарством 5'-изобутирата NHC, который гидролизуется во время или после всасывания. NHC, первичный циркулирующий аналит, поглощается клетками и анаболизируется NHC-TP. NHC выводится путем метаболизма к уридину и/или цитидину теми же путями, которые задействованы в эндогенном метаболизме пиримидина. Фармакокинетика NHC приведена в таблице 2.

Таблица 2. Фармакокинетика NHC после многократного перорального применения 800 мг молнупиравира каждые 12 часов

Среднее геометрическое NHC (%КВ)
Фармакокинетика у пациентов
AUC0-12ч (нг*ч/мл)*	8260 (41,0)
Стах (нг/мл)*	2330 (36,9)
С12год (нг/мл)*	31,1 (124)
Фармакокинетика у здоровых субъектов
AUC0-12ч (нг*ч/мл)	8330 (17,9)
Стах (нг/мл)	2970 (16,8)
С12год (нг/мл)	16,7 (42,8)
AUC коэффициент накопления	1,09(11,8)
Абсорбция
Тmax (год)†	1,50 [1,00- 2,021
Воздействие приема пищи	Уменьшение Смах на 35%, не влияет на AUC
Распределение
Связывание с белками плазмы (in vitro)	0%
Воображаемый объем распределения (L)*	142
Вывод
Эффективный t1/2 (ч)	с,с
Воображаемый клиренс (л/ч)*	76,9
Доля выводимой с мочой за часовой интервал 0-12 час.	3% (81,6%)
Значения были получены из исследования Фазы I на здоровых субъектах, если не указано иное. *3 назначения были получены из популяционного ФК-анализа. †Медиана [min – max].

Особые группы пациентов

Результаты ФК анализа популяций показали, что возраст, пол, раса, этническая принадлежность или тяжесть заболевания существенно не влияют на ФК NHC.

Дети

Молнупиравир не исследовался у детей.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс не значителен путем выведения NHC. В популяционном ФК-анализе почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести не оказывала существенного влияния на ФК NHC. ФК молнупиравира и NHC не оценивали у пациентов с рЖКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 или на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

ФК молнупиравир и NHC не оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или тяжелой степени. Доклинические данные указывают, что печеночная элиминация не будет значимым путем элиминации NHC; поэтому маловероятно, что нарушение функции печени будет влиять на экспозицию NHC.

Исследование взаимодействия лекарственных средств

В результате исследований in vitro было обнаружено, что молнупиравир и NHC не являются субстратами ферментов CYP или транспортерами P-gp и BCRP у человека. Результаты исследований in vitro также показали, что молнупиравир и NHC не являются ингибиторами CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, или ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТИ, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ, индукторами CYP1A2, 2В6 и ЗА4. Взаимодействие молнупиравир с сопутствующими препаратами, включая другие методы лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести, не оценивали.

Микробиология

Противовирусная активность

NHC, метаболит нуклеозидного аналога молнупиравира, был активен в анализах на культуре клеток против SARS-CoV-2 с 50% эффективными концентрациями (значение ЕС50) от 0,67 до 2,66 мкМ в клетках А-549 и от 0,32 до 2,03 мкМ в. NHC обладал аналогичной активностью против вариантов SARS-CoV-2 Alpha (В.1.1.7), Beta (В.1.351), Gamma (Р.1) и Delta (В. 1.617.2) со значением ЕС50 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 м NHC демонстрировал неантагонистическую противовирусную активность ремдесивира против SARS-CoV-2 в культуре клеток.

Резистентность

Не было обнаружено никаких аминокислотных замен в SARS-CoV-2, связанных с резистентностью к NHC, в клинических исследованиях Фазы 2, в которых оценивался молнупиравир для лечения COVID-19. Исследование оценки селективности резистентности к NHC в SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершено. Исследования селективности резистентности были проведены с другими коронавирусами (MHV и MERS-CoV) и показали низкую вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось лишь 2-кратное понижение чувствительности и отсутствие аминокислотных замен, связанных с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в культуре клеток против вируса с заменами полимеразы (nsp 12) (например F480L, V557L Ta E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности.

В клинических исследованиях закодированные аминокислотные изменения (замены, делеции или вставки) были более вероятны в вирусных последовательностях у субъектов, получавших молнупиравир по сравнению с плацебо. В небольшом количестве субъектов изменения аминокислот в спаечном белке происходили в положениях, таргетных для моноклональных антител и вакцин. Клиническое и общественное значение для здоровья этих изменений неизвестно.

Активность против SARS-CoV-2 на животных моделях

Противовирусная активность молнупиров.ира была продемонстрирована на моделях инфекции SARS-CoV-2 у мышей, хомяков и хорьков, когда дозу вводили до или в течение 1-2 дней после вирусной провокации. У хорьков, инфицированных SARS-CoV-2, молнупиравир значительно снижал вирусные титры SARS-CoV-2 в верхних дыхательных путях и полностью тормозил передачу вируса контактным животным без лечения. У сирийских хомяков, инфицированных SARS-CoV-2, молнупиравир уменьшал уровень РНК вируса и инфекционные титры вируса в легких животных. Результаты гистопатологического анализа легочной ткани, собранной после инфекции, указали на значительно сниженный уровень вирусного антигена SARS-CoV-2 и меньшее количество поражений легких у животных, получавших молнупиравир, по сравнению с контрольной группой.

Цитотоксичность in vitro

NHC, метаболит нуклеозидного аналога молнупиравир, имел различную цитотоксичность в отношении разных типов клеток млекопитающих со значениями СС50 в диапазоне от 7,5 мкМ (лимфоидная клеточная линия человека СЭМ) до >100 мкМ в анализах 3-дневной экспозиции. Молнупиравир подавлял пролиферацию клеток-предшественников костного мозга человека со значениями СС50 24,9 мкМ и 7,7 мкМ для пролиферации эритроидных и миелоидных клеток-предшественников соответственно в анализах 14-дневного формирования колоний.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Исследование канцерогенности молнупиравира на мышах продолжается.

Мутагенез

Молнупиравир и NHC были положительными в анализе обратных мутаций у бактерий in vitro (анализ Эймса) с и без метаболической активации. Молнупиравир исследовали в двух in vivo моделях мутагенности у грызунов. Анализ мутагенности in vivo Pig-a дал неоднозначные результаты. Молнупиравир был отрицательным в анализе мутагенности in vivo на трансгенных грызунах Big Blue® (II Locus). Молнутравир был отрицательным в отношении индукции хромосомного повреждения микроядер in vitro (с и без метаболической активации) и в анализах микроядер in vivo у крыс. Чтобы оценить влияние на половые клетки, планируется анализ мутагенных половых клеток у трансгенных грызунов.

На основании совокупности имеющихся данных по генотоксичности и длительности лечения (5 дней), молнупиравир имеет низкий риск генотоксичности.

Нарушение фертильности

Не оказывалось никакого влияния на фертильность, продуктивность спаривания или раннее эмбриональное развитие, когда молнупиравир вводили самкам или самцам крыс при экспозициях NHC примерно в 2 и 6 раз больше, соответственно, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ.

Токсикология и/или фармакология у животных

Изменения в результате токсичности для костей и хрящей, которые приводят к нарушению трансформации ростового хряща в новые кости, наблюдались в бедренной и берцовой костях крыс в 3-месячном исследовании токсичности при применении дозы >500 мг/кг/сут (в 5 раз больше, чем экспозиция NHC). Не наблюдалось токсичности для костей или хрящей в 1-месячном исследовании токсичности на крысах при применении дозы до 500 мг/кг/сут (в 4 и 8 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ у женщин и мужчин соответственно), у собак, получавших дозу до 50 мг/кг/ 1-месячном исследовании токсичности на мышах при применении дозы до 2000 мг/кг/сут (в 19 раз больше экспозиции NHC у человека при РДЛ).

Ростовой хрящ отсутствует в зрелых скелетах, поэтому результаты исследований влияния на кости и хрящи не касаются взрослых людей, но могут быть актуальными для детей [см. Особенности применения (5.3) и применение у особых групп пациентов (8.4)].

Наблюдалась обратимая дозозависимая токсичность для костного мозга, влияющая на все линии гемопоэтических клеток, у собак при применении дозы >17 мг/кг/сут (меньше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Незначительное снижение количества клеток периферической крови и тромбоцитов наблюдалось через 7 дней лечения молнупиравиром, что прогрессировало к более серьезным гематологическим изменениям после 14 дней лечения. Не наблюдали ни токсичности для костного мозга, ни гематологической токсичности в 1-месячном исследовании токсичности на мышах для доз до 2000 мг/кг/сут (в 19 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ) и в 3-месячном исследовании токсичности на крыс/0 чем экспозиция NHC у человека при РДЛ у женщин и мужчин соответственно).

Клинические исследования

Клинические данные, подтверждающие это EE.UU., базируются на данных 1433 рандомизированных субъектов в исследовании Фазы 3 MOVe-OUT (NCT04575597). MOVe-OUT является рандомизированным, плацебо-контролируемым, двойным слепым клиническим исследованием по изучению молнупиравир для лечения негопитализированных пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, имеющих риск прогрессирования к тяжелой форме COVID-19 и/или госпитализации. Приемлемые субъекты были старше 18 лет и имели один или несколько предопределенных факторов риска прогрессирования заболевания: возраст старше 60 лет, сахарный диабет, ожирение (ИМТ >30), хроническое заболевание почек, серьезные заболевания сердца, хроническая обструктивная болезнь легких или рак в активной форме. Исследование включало субъектов с симптомами, которые не были вакцинированы против SARS-CoV-2 и имели лабораторно подтвержденную инфекцию SARS-CoV-2 и появление симптомов в течение 5 дней после рандомизации. Субъекты были рандомизированы 1:1 для получения 800 мг молнупиравир или плацебо перорально дважды в день в течение 5 дней.

При включении в исследование средний возраст всех рандомизированных субъектов составлял 43 года (диапазон: от 18 до 90); 17% субъектов были старше 60 лет и 3% были в возрасте от 75 лет; 49% субъектов были мужчинами; 57% были светлокожими, 5% темнокожими или афроамериканцами, 3% азиатами, 50% испанцами или латиноамериканцами. Большинство субъектов были включены из центров Латинской Америки (46%) и Европы (33%); 12% были включены в Африку, 6% включены в Северной Америке и 3% были включены в Азии. Сорок восемь процентов субъектов получали молнупиравир или плацебо в течение 3 дней после появления симптомов COVID-19. Наиболее распространенными факторами риска были ожирение (74%), возраст старше 60 лет (17%) и сахарный диабет (16%). Среди 792 исследуемых (55% от общей рандомизированной популяции) с доступными исходными результатами идентификации варианта/клады SARS-CoV-2, 58% были инфицированы Delta (линии В. 1.617.2 и AY), 20% были инфицированы Mu (В. 1.1m ). другие варианты/клады. В целом исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между группами лечения.

В таблице 3 приведены результаты первичной конечной точки (процент субъектов, госпитализированных или умерших до 29 дня по какой-либо причине). Результаты эффективности базируются на результатах невакцинированных взрослых в возрасте от 18 лет, которые имели один или несколько заранее определенных факторов риска прогрессирования заболевания: возраст старше 60 лет, сахарный диабет, ожирение (ИМТ ≥30), хронические заболевания почек, серьезные хронические заболевания сердца, хроническая обструктивная болезнь.

На Рисунке 1 представлены результаты по определенным подгруппам. Эти анализы подгрупп считаются исследовательскими. Данные недоступны для некоторых подгрупп субъектов, имеющих высокий уровень риска прогрессирования в тяжелую форму COVID-19, как определено Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC).

Таблица 3. Результаты эффективности у негоспитализированных взрослых с COVID-19*

Молнупиравир (N=709) n(%)	Платебо (N=699) n(%)	Корректируемая разница рисков % (95% ДИ)
Госпитализация по какой-либо причине >24 часа для неотложной помощи или летальное последствие ко Дню 29
48 (6,8%)	68 (9,7%)	-3,0% (-5,9%, -0,1%)
Смертность по какой-либо причине ко Дню 29
1 (0,1%)	9 (1,3%)

*Определение первичной эффективности базировалось на плановом промежуточном анализе с участием 762 субъектов. В результате промежуточного анализа было выявлено, что 7,3% пациентов, получавших молнупиравир, были госпитализированы или умерли ко Дню 29 (28/385) по сравнению с 14,1% пациентов, получавших плацебо (53/377). Корректируемая разница рисков составила -6,8% с 95% ДИ (-11,3%, - 2,4%) и 2-сторонним р-значением = 0,0024.

Корректируемое снижение относительного риска при применении молнупиравира по сравнению с плацебо для всех рандомизированных субъектов составило 30% (95% ДИ: 1%, 51%).

Анализы корректируются коэффициентом стратификации времени появления симптомов COVID-19 (3 [4-5] дней).

Рисунок 1. Результаты эффективности в подгруппе негопитализированных взрослых с COVID-19 – все рандомизированные субъекты

№ явлений/субъектов		Разница рисков
Время от начала симптомов до рандомизации	Разница (%)	Молнупиравир	Платебо	% (95% ДИ)
25/339	28/335	-1.0 (-5.2, 3.2)
>3 дня	23/370	40/364	-4.8 (-9.0, -0.7)
Возраст
36/591	52/572	-3.0 (-6/1, 0.0)
>60 лет	12/118	16/127	-2.4 (-10.6, 5.8)
Пол
Мужской	32/330	41/355	-1.9 (-6.5, 2.8)
Женская	16/379	27/344	-3 6 (-7.4, -0.2)
Ожирение (ИМТ>30)
Да	29/535	46/507	-3 7 (-6.9, -0.5)
Нет	19/174	22/192	-0.5 (-7.1, 6.2)
Сахарный диабет
Да	17/107	17/117	1 4 (-8.2, 11.1)
Нет	31/602	5.1/'582	-3.6 (-6.6, -0.7)
Исходная степень тяжести COVID
Легко	19/395	27/376	-2,4 (-5.9, 1.0)
Средняя	29/311	40/321	-3.1 (-8.1, 1.8)
Самые распространенные выходные клады
20J (Gamma)	0/37	9/47	-19 1 (-32.6, -8,9)
21А, 211, 21J (Delta)	18/237	22/221	-2.4 (-7.8, 2.9)
21Н (Mu)	6/75	13/82	-7.9 (-18.5, 2.6)
Другие	5/47	7/38	-7.8 (-24.4, 7.4)
Исходный статус антител
Положительный	5/136	2/146	23 (-1.7, 7.1)
Отрицательный	39/541	64/520	-5 1 (-8.8, -1.6)
-30 -20 Молнупиравир →	-10 0 Преимущество →	10 Платебо

Подходящий доверительный интервал основан на методе Миттинена и Нурминена.

Модифицированная популяция всех пациентов, рандомизированных для получения лечения, представляет собой популяцию анализа эффективности.

Исходные образцы сыворотки оценивали с помощью анти-N анализа Roche Elecsys для проверки наличия антител (IgM, IgG и IgA) к белку нуклеокапсида SARS-CoV-2.

Выводы по результатам анализов этих подгрупп считаются исследовательскими.

Форма выпуска/хранения и поведения

Форма выпуска

Молнупиравир, капсулы выпускается в следующей форме:

Содержимое	Описание	Форма выпуска	NDC
Молнупиравир 200 мг	Непрозрачные капсулы оранжевого цвета (Swedish Orange) с корпоративным логотипом и «82», нанесенными белыми чернилами.	По 40 капсул в бутылке	NDC-0006-5055-06 NDC-0006-5055-07

Хранение и поведение

Хранить капсулы молнупиравир при температуре от 20°С до 25°С (от 68°F до 77°F); отклонения допускаются при температуре от 15°С до 30°С (от 59°F до 86°F) (см. Контролируемая комнатная температура по USP).

Информация для консультирования пациентов

В качестве медицинского работника, назначающего лекарственные средства, вы должны сообщить пациенту и/или лицу, осуществляющему уход за ним, информацию, соответствующую «ИНФОРМАЦИОННОМУ ЛИСТКУ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ И ЛИЦ, КОТОРЫЕ ОСУЩЕСТВЛЯЮТ УХОД ЗА НИМИ» и. Копию этого Информационного листа необходимо предоставить пациенту и/или лицу, осуществляющему уход за ним, к применению молнупиравира (см. Информация в рамке).

Реакции гиперчувствительности

Следует проинформировать пациентов, что сообщалось о реакциях гиперчувствительности даже после приема 1 дозы молнупиравира и что они должны прекратить прием препарата и сообщить своему медицинскому работнику при первых признаках сыпи на коже, крапивнице, или других кожных реакций, ускоренного сердечно-сосудистого заболевания. тический отек (например, отек губ, языка, лица, ощущение сжатия в горле, охриплость) или других симптомов аллергической реакции (см. Особенности применения (5.2)).

Риск токсичности для плода

Следует сообщить пациентам, что молнупиравир не рекомендуется применять во время беременности, поскольку это может нанести вред плоду. Следует посоветовать лицам репродуктивного возраста сообщить врачу об известной или подозреваемой беременности (см. Информация в рамке. Особенности применения (5.1) и Применение у особых групп пациентов (8.1)).

Следует посоветовать лицам репродуктивного возраста должным образом и постоянно использовать эффективные методы контрацепции во время приема молнупиравир и в течение 4 дней после приема последней дозы.

Хотя риск считается низким, доклинические исследования для полной оценки потенциала молнупиравир влиять на потомство самцов, получавших препарат, не были завершены. Следует рекомендовать лицам, которые ведут активную половую жизнь и имеют партнеров репродуктивного возраста правильно и постоянно использовать надежный метод контрацепции во время приема молнупиравира и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы молнупиравира. Риск через 3 месяца после приема последней дозы молнупиравира неизвестен. Исследование для изучения риска после трех месяцев после приема препарата продолжается [см. Применение у специальных групп пациентов (8.3)].

Риск токсичности для костей и хрящей

Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов младше 18 лет, поскольку он может влиять на рост костей и формирование хрящей [см. Особенности применения (5.3) и применение у особых групп пациентов (8.4)].

Программа наблюдения за беременностью

Существует программа наблюдения за беременностью, согласно которой осуществляется контроль за результатами беременности у лиц, принимавших молнупиравир во время беременности. Следует поощрять участие и информировать пациентов о том, как они могут принять участие в программе наблюдения за беременностью. Следует рекомендовать пациентам, принимавшим молнупиравир во время беременности, сообщить о беременности компании «Мерк Шарп и Доум Корп.», дочерней компании «Мерк и Ко., Инк.», Кенилворт, Нью-Джерси США по номеру 1-877-888-4231 или через pregnancyreport. [см. Применение у специальных групп пациентов (8.1)].

Лактация

Грудное вскармливание не рекомендуется во время приема молнупиравира и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравира. Следует посоветовать кормящим грудью, рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания, а также рассмотреть возможность сцеживания и утилизации грудного молока во время лечения и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравир [см. Применение у особых групп пациентов (8–2)].

Указания по применению

Следует рекомендовать пациентам принимать молнупиравир с едой или без еды. Следует рекомендовать пациентам глотать капсулы молнупиравир целыми, не открывая, не разламывая и не измельчая капсулы. Следует рекомендовать пациентам, если они пропустили дозу молнупиравир в течение 10 часов после обычного приема, они должны принять ее как можно скорее и восстановить обычный график дозировки. Если пациент пропустил прием дозы более чем на 10 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а принять следующую дозу в установленное время. Следует посоветовать пациенту не удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу [см. Способ применения и дозы (2.2)].

Сообщите пациенту о том, что важно завершить полный 5-дневный курс лечения и продлить изоляцию в соответствии с рекомендациями органов здравоохранения для максимального клиренса вируса и минимизации трансмиссии SARS-CoV-2 [дме. Способ применения и дозы (2.2)].