Ксарелто

Подавления образования тромбина и формирования тромба при применении Ксарелто – основные механизмы профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после ряда хирургических вмешательств. В подробной инструкции Ксарелто приведены результаты клинических исследований препарата, где доказана эффективность средства и его безопасность.

Ксарелто 10 (Xarelto 10) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: ривароксабан;1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета с треугольником и цифрой 10 с одной стороны и крестообразным надписью BAYER - с другой.

Фармакологическая группа

Антитромботические средства. Код АТХ B01A F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеет достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренней и внешней пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирования тромбина и образования тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан проявляет дозозависимый влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов / наборов результаты будут другими. Показания прибора стоит снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидоване только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводят большие ортопедические вмешательства, 5/95 процентили для протромбина (тест Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 13 до 25 секунд (исходные значения к проведению вмешательства: 12 - 15 секунд).

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ / кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС с 3 факторов (факторы ИИ, IX и Х) и РСС с 4 факторов (факторы ИИ, VII, IX и X). При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов следующие значения снизились на около 3,5 секунды. Зато РСС с 3 факторов проявляли мощный и быстрый общее воздействие на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторов (см. Раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, в случае клинической необходимости, уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных анти-фактор Ха тестов (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая программа разработки ривароксабана планировалась с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА у больных, которым проводятся крупные ортопедические вмешательства на нижней конечности. В рамках программы RECORD, включающей контролируемые рандомизированные, двойные слепые клинические исследования III фазы, наблюдали более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось полное протезирование тазобедренного сустава и 2531 пациент, которому проводилось полное протезирование коленного сустава). Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки назначали как минимум через 6:00 после операции. При этом его эффективность сравнивали с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, первую дозу которого назначали по 12:00 к операции.

Во всех исследованиях III фазы (см. Таблицу 1) ривароксабан достоверно снижал частоту всех случаев ВТЭ (обнаруженного венографично или симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛА или летальному исходу) и серьезных ВТЭ (проксимального ТГВ, нелетального ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) - заранее запланированных первичных конечных точек эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптомной ВТЭ (симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) была ниже у пациентов группы ривароксабана по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин. Первичная конечная точка безопасности - массивные кровотечения - была подобной у пациентов, получавших ривароксабан

10 мг и эноксапарин 40 мг.

Таблица 1. Результаты клинических исследований фазы ИИИ об эффективности и безопасности

Анализ обобщенных результатов исследований фазы ИИИ подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований по сравнению эффективности ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки, по снижению частоты всех случаев ВТЭ, серьезных ВТЭ и симптоматические ВТЭ.

Применение детям

Европейская Медицинская Агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто в одной или нескольких подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний.

Европейская Медицинская Агентство отказалась от права требовать исполнения обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний. Для ознакомления с информацией об использовании препарата у детей смотри раздел «Дети».

Фармакокинетика.

Всасывания

Ривароксабан быстро всасывается максимальные концентрации (С _{м ax} ) достигается через 2-4 часа после приема.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается и его биодоступность после перорального применения дозы 10 мг высока (80-100%) независимо от приема пищи. Применение таблетки ривароксабана 10 мг во время еды не влияет на AUC (площадь под кривой зависимости концентрация - время) и C _{м ax} ривароксабана. Ксарелто, таблетки 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Ривароксабан характеризуется почти линейной фармакокинетикой дозе около 15 мг (один раз в сутки).В случае применения высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне высоких доз отмечается снижение биодоступности и скорости всасывания. Это явление более выраженным при приеме препарата натощак, чем при использовании после еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью;индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения оперативного вмешательства и на следующий день, когда изменчивость экспозиции высока (70%).

Всасывания ривароксабана зависит от высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29% и 56% снижение AUC и Cmax при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению всасывания и соответствующего влияния на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставимой для ривароксабана 20 мг предназначенного перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенного через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и для приема целой таблетки. Учитывая, предсказуем, дозо-пропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования с биодоступности, вероятно, могут касаться и низких доз ривароксабана.

Распределение

Связывание с белками плазмы у человека есть высоким и составляет около 92% - 95%, при этом основными связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины - с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизмененной действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации является морфолинового группа, испытывает окислительного разложения, и амидные группы, подлежащих гидролиза. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

Важнейшей соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л / ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. При пероральном применении вывода ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9:00 у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

Особые группы больных

Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов главным образом вследствие пониженного общего и почечного клиренса. Нет нужды в коррекции дозы.

Разные весовые категории. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Нет нужды в коррекции дозы.

Межэтнические особенности. Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность. У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени с среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, вроде того, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью средней степени.

Нет данных по пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) продлевался. Пациенты с среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабана, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК / ФД между концентрацией и ПЧ.

Ксарелто противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающиеся коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. Раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяли по КК. У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), среднетяжелым (КК 30-49 мл / мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) нарушением функции почек, концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Согласно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом росло в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные по пациентов с клиренсом креатинина <15 мл / мин отсутствуют.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина <15 мл / мин. Ксарелто следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл / мин (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ в дозе 10 мг один раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования - 90%) через 2-4 часа и почти через 24 часа после применения (время, что примерно отражает достижения максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составил 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг / л, соответственно.

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетического / фармакодинамического (ФК / ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамич