Ксарелто 20 мг таблетки №100

Профилактической процедурой возникновения системной эмболии или инсульта является применение Ксарелто, которое показано пожилым пациентам, взрослым с высоким артериальным давлением, сердечной недостаточностью. На сайте нашей аптеки Вы в любое время можете ознакомиться с официальной инструкцией Ксарелто, где содержится исчерпывающая информация о противопоказаниях, побочных эффектах, особенностях приема препарата.

Ксарелто 20 (Xarelto 20) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: ривароксабан

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 15 мг ривароксабана
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 20 мг ривароксабана

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, гипромеллоза 15 ср, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг круглые двояковыпуклые красного цвета с треугольником и цифрой 15 с одной стороны и крестообразным надписью BAYER - с другой.

таблетки, покрытые оболочкой по 20 мг круглые двояковыпуклые коричнево-красного цвета с треугольником и цифрой 20 с одной стороны и крестообразным надписью BAYER - с другой.

Фармакологическая группа

Антитромботические средства. Код АТХ B01A F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеет достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренней и внешней пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирования тромбина и образования тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан проявляет дозозависимый влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов / наборов результаты будут другими. Показания прибора стоит снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидоване только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

У пациентов, которые получают ривароксабан для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 секунд для таблеток по 15 мг 2 раза сутки или от 15 до 30 секунд - для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95 Процентиль на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 сек, а для дозы 20 мг ривароксабана раз в сутки (через 18-30 часов после приема таблетки) - от 13 до 20 сек.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые получают ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 секунд в пациентов, которые получали по 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 секунд у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получавших по 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 Процентиль у пациентов, получающих препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 секунд, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получающих препарат в дозе 15 мг 1 раз в сутки - от 12 до 26 секунд.

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ / кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС с 3 факторов (факторы ИИ, IX и Х) и РСС с 4 факторов (факторы ИИ, VII, IX и X). При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов следующие значения снизились на около 3,5 секунды. Зато РСС с 3 факторов имел мощный и быстрый общее воздействие на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторов (см. Раздел « Передозировка» ).

Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных анти-фактор Ха тестов (см. Раздел « Фармакокинетика» ).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии при НЕКЛАПАННОЙ фибрилляции предсердий

Клиническая программа исследований препарата Ксарелто была разработана с целью демонстрации эффективности применения Ксарелто для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациентов, часть из которых получала Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин - 15 мг один раз в сутки), другая часть - варфарин с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, а самая длинная продолжительность лечения - до 41 месяца. 34,9% пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4% принимали антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон.

Ксарелто не уступает варфарина по эффективности в первичной совокупной конечной точке (инсульт и системная эмболия за пределами ЦНС). Среди пациентов, получавших лечение по протоколу в период приема препаратов, 188 первичных случаев инсульта и системной эмболии (1,71% в год) развились на ривароксабана и 241 (2,16% в год) - на варфарин (ВР 0,79 95% ДИ, 0,66-0,96 р < 0,001 по показателю "не уступает"). Среди всех пациентов, рандомизированных и проанализированы в период приема препаратов первичные события определялись в 269 пациентов на ривароксабана (2,12% в год) и 306 на варфарин (2,42% в год) (ВР 0,88 95% ДИ, 0,74-1,03 р < 0,001 по показателю "не уступает" Р = 0.117 по показателю « превосходит» ).

Среди пациентов, получавших варфарин, показатель МНО находился в пределах терапевтического диапазона (от 2 до 3) в среднем 55% времени (медиана 58%, интерквартильний диапазон - от

43 до 71). Эффективность ривароксабана не отличалась в зависимости от показателя времени в терапевтическом диапазоне МНО в квартилях одинакового размера (Р = 0,74 для взаимодействия). В рамках самого квартилей (в соответствии со значениями в исследовательском Центре), отношение рисков на ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,74 (95% ДИ, 0,49-1,12).

Пациенты, которые проходят процедуру кардиоверсии

Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациента (ранее лечились пероральными антикоагулянтами или не получали в прошлом такой терапии) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардиоверсии, в котором сравнивалась эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2: 1) для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЕхо-КГ)

(1-5 дней предыдущего лечения) или традиционная кардиоверсия (минимум три недели предыдущего лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии за пределами ЦНС, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5%) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n = 978) и у 5 (1,0%) пациентов из группы, лечилась антагонистом витамина К (n = 492 относительный риск 0,50 95% ДИ 0,15-1,73 модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение) .События первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов, соответственно, в группах лечения ривароксабаном (n = 988) и антагонистом витамина К (n = 499) (относительный риск 0,76 95% ДИ 0,21-2,67 выборка для оценки безопасности). В этом поисковом исследовании при проведении кардиоверсии эффективность и безопасность оказались сопоставимыми в группах лечения ривароксабаном и антагонистами витамина К.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований Ксарелто была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто как препарата для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.

В ходе трех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 9400 пациентов (исследование Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension) и дополнительно проведено сводный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE.Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании Einstein DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки. По истечении этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациенты с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

Как первичная терапия острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в день.

В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение не менее 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ / МНО (&ge 2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ / МНО в пределах терапевтического диапазона 2-3.

В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.

Во всех исследованиях фазы ИИИ применяли одинаковые предварительно определены первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ, с клиническими проявлениями определены как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА.

Вторичный показатель эффективности определялась как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.

В исследовании Einstein DVT ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин / антагонист витамина К с первичным показателем эффективности (р < 0,0001) (по показателю « не уступает» ) соотношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р = 0,076 (по показателю « превосходит» ).

В исследовании Einstein PE ривароксабан не уступает эноксапарина / антагониста витамина К относительно первичного показателя эффективности (р = 0,0026 (по показателю « не уступает» ), соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)).

В исследовании Einstein Extension ривароксабан продемонстрировал преимущество по отношению к плацебо относительно первичных и вторичных показателей эффективности. Частота событий главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, которые получали Ксарелто по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше по сравнению с плацебо. Частота возникновения событий вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) была выше у пациентов, получавших Ксарелто по 20 мг в сутки по сравнению с плацебо.

Применение детям

Европейская Медицинская Агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто в одной или нескольких подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений.

Европейская Медицинская Агентство отказалась от права требовать исполнения обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Для ознакомления с информацией о применении препарата у детей см. раздел « Дети» .

Фармакокинетика.

Всасывания и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается максимальная концентрация ( _max. ) достигается через 2-4 часа после приема.

Биодоступность ривароксабана после применения дозы высокая и составляет 80-100% для таблеток по 2,5 мг и 10 мг, независимо от приема пищи. Потребление пищи не влияет на показатели AUC (площадь под кривой зависимости концентрация - время) или C _max ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг.

При приеме натощак в связи со снижением всасывания для таблеток ривароксабана по 20 мг была определена биодоступность 66%. При применении Ксарелто по 20 мг вместе с едой было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39% по сравнению с приемом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приеме.Ксарелто по 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг 1 раз в сутки натощак. При приеме во время еды фармакокинетика таблеток Ксарелто 15 мг и 20 мг является пропорционально зависит от дозы. При использовании высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне высоких доз отмечается снижение биодоступности и степени всасывания.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывания ривароксабана зависит от высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29% и 56% снижение AUC и C _max при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению всасывания и соответствующего влияния на экспозицию.

Биодоступность (AUC и C _max ) была сопоставимой для ривароксабана 20 мг предназначенного перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенного через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и для приема целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозопропорцийний фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования с биодоступности, вероятно, могут касаться и низких доз ривароксабана.

Распределение

Связывание с белками плазмы у человека есть высоким и составляет около 92% - 95%, при этом основными связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины - с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизмененной действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации является морфолинового группа, испытывает окислительного разложения, и амидные группы, подлежащих гидролиза. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

Важнейшей соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л / ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. При пероральном применении вывода ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9:00 у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

Особые группы больных

Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов главным образом вследствие пониженного общего и почечного клиренса. Нет нужды в коррекции дозы.

Разные весовые категории. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Нет нужды в коррекции дозы.

Межэтнические особенности. Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность. У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени с среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, вроде того, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью средней степени.

Нет данных по пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев ПЧ также (2,1-кратно) продлевался. Пациенты с среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабана, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК / ФД между концентрацией и ПЧ.

Ксарелто противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающиеся коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. Раздел « Противопоказания» ).

Почечная недостаточность. Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяли по КК. У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), среднетяжелым (КК 30-49 мл / мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) нарушением функции почек, концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Согласно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев ПЧ подобным образом росло в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные по пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл / мин отсутствуют.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл / мин. Ксарелто следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл / мин (см. Раздел « Особенности применения» ).

Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ТГВ в дозе 20 мг 1 раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования - 90%) через 2-4 часа и почти через 24 часа после применения (время , что примерно отражает достижения максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составил 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг / л соответственно.

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетического / фармакодинамического (ФК / ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, Heptest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5 -30 мг дважды в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Е _max модели. По ПЧ - наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может иметь существенно различные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ, выходной ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент - от 3 до 4 сек / (100 мкг / л). Результаты ФК / ФД анализов в исследованиях фаз II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Детский возраст. Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не изучалась.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксично, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженной фармакодинамической действием ривароксабана. Не зарегистрирована влияния на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивной токсичности, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).

Показания

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст &ge 75 лет, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. Раздел « Особенности применения» по отношению к пациентам с ТЭЛА, имеющие нестабильные гемодинамические показатели).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ривароксабана или к любым вспомогательным веществам препарата.
• Клинически значимая активное кровотечение.
• Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, к которым относятся имеющиеся в настоящее время или недавно диагностированы язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском возникновения недавно перенесенная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозга или глазах, недавний внутричерепное кровоизлияние, варикозное расширение вен пищевода (обнаружено или подозреваемое), артериовенозные мальформации, аневризма сосудов или значительные по размеру внутриспинальными или внутрицеребральном сосудистые аномалии.
• Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, в частности с нефракционированным гепарином, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.п.), производными гепарина (фондапаринукс и т.п.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и т.п .), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел « Способ применения и дозы» ) или когда нефракцийований гепарин назначается в дозах, необходимых для функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » ).
• Заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлд-Пью) (см. Раздел « Фармакокинетика» ).
• Дети в возрасте до 18 лет.
• Период беременности и кормления грудью (см. Раздел « Применение в период беременности или кормления грудью» ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг дважды в сутки), приводило к 2,6-кратного / 2,5 кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратного / 1, 6-кратного увеличения средней максимальной концентрации ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может приводить к повышению риска кровотечения. Несмотря на это, применение Ксарелто не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол или ингибиторами ВИЧ протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. Раздел « Особенности применения» ).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей вывода ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме крови в меньшей степени.

Например, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), что значительно ингибирует активность фермента CYP 3A4 и умеренно - P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. Раздел « Особенности применения» ).

Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно ингибирует активность фермента CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в день) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. Раздел « Особенности применения» ).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. Раздел « Особенности применения» ).

Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарона, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении подавления активности фактора Ха, не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови (ПЧ (ПВ), АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени) ). Эноксапарин не менял фармакокинетику ривароксабана.

Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременного применения с другими антикоагулянтами (см. Разделы « Противопоказания» , « Особенности применения» ).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако в отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов отмечено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb / IIIa-рецептора.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые одновременно применяют НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. Раздел « Особенности применения» ).

В