Ксарелто 15 мг таблетки №42

Инструкция Ксарелто (Xarelto) таблетки

Состав

действующее вещество Ксарелто: ривароксабан;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 15 мг ривароксабана;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 20 мг ривароксабана;

вспомогательные вещества Ксарелто: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, гипромеллоза 15 ср, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг круглые двояковыпуклые красного цвета с треугольником и цифрой 15 с одной стороны и крестообразным надписью BAYER - с другой;

таблетки, покрытые оболочкой по 20 мг круглые двояковыпуклые коричнево-красного цвета с треугольником и цифрой 20 с одной стороны и крестообразным надписью BAYER - с другой.

Фармакологическая группа

Антитромботические средства. Код АТХ B01A F01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеет достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образования тромба. Ривароксабан непосредственно не угнетает активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан обнаруживает дозозависимый влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показания прибора стоит снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидоване только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих Ксарелто для лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии) и профилактики рецидивов ТГВ и тeла, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть при достижения максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза сутки или от 15 до 30 с - для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95 Процентиль на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 сек, а для дозы 20 мг ривароксабана раз в сутки (через 18-30 часов после приема таблетки) - от 13 до 20 с.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые получают Ксарелто для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 с в пациентов, получавших 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 с у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получавших 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 Процентиль у пациентов, получающих препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 с, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести, которые получают лекарственное средство в дозе 15 мг 1 раз в сутки - от 12 до 26 с.

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики Ксарелто у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС с 3 факторов (факторы ИИ, IX и Х) и РСС с 4 факторов (факторы ИИ, VII, IX и X). При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (ПВ) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов следующие значения снизились на около 3,5 с. Зато РСС с 3 факторов имел мощный и быстрый общее воздействие на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторов (см. Раздел «Передозировка»).

Также Ксарелто дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактора Ха (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий

Клиническая программа исследований лекарственного средства Ксарелто была разработана с целью демонстрации эффективности применения Ксарелто для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациентов, часть из которых получала Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин - 15 мг один раз в сутки), другая часть - варфарин с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, а самая длинная продолжительность лечения - до 41 месяца. 34,9% пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4% принимали антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон.

Ксарелто не уступает варфарину по эффективности в первичной совокупной конечной точке (инсульт и системная эмболия за пределами центральной нервной системы). Среди пациентов, получавших лечение по протоколу в период приема препаратов, 188 первичных случаев инсульта и системной эмболии (1,71% в год) развились на ривароксабана и 241  (2,16% в год) - на варфарин (отношение рисков (ОР) 0,79; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,66-0,96; р <0,001 по показателю "не уступает"). Среди всех пациентов первичные явления определялись в 269 пациентов, которые принимали Ксарелто (2,12% в год), и 306 пациентов, принимавших варфарин (2,42% в год) (ВР 0,88; 95% ДИ, 0,74 -1,03; р <0,001 по показателю "не уступает"; р = 0,117 по показателю «превосходит»). Результаты по вторичным конечным точкам, которые исследовались в иерархическом порядке при ИВС анализа приведены в таблице 1.

Среди пациентов из группы, лечилась варфарином, показатель МНО находился в пределах терапевтического диапазона (2,0 - 3,0) в среднем 55% времени (медиана 58%; интерквартильний диапазон: от 43 до 71). Эффективность Ксарелто не отличалась в зависимости от показателя периода в терапевтическом диапазоне в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (Р=0,74 для взаимодействия). В пределах самого квартилей соответствии со значениями в центре, отношение рисков для Ксарелто по сравнению с варфарином составил 0,74 (95% ДИ; 0,49-1,12).

Частота событий основного показателя безопасности (массивные и немассивная клинически значимые кровотечения) была сходной в обеих группах лечения (см. Таблицу 2).

Таблица 1. Показатели эффективности по результатам исследования фазы ИИИ ROCKET AF

Таблица 2. Показатели безопасности по результатам исследования фазы ИИИ ROCKET AF

а) Популяция по изучению безопасности (во время лечения).

* Условно значимое явление.

Дополнительно к исследованию ИИИ фазы ROCKET AF было проведено проспективное неконтролируемое послерегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с централизованной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические явления и серьезные кровотечения. Для изучения клинической практики предупреждения инсульта и системной эмболии за пределами центральной нервной системы (ЦНС) в исследование были включены 6785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В исследовании XANTUS средний балл по шкале оценки риска инсульта (CHADS 2 ) составлял 2,0, средний балл по шкале оценки риска кровотечений (HAS-BLED) также составил 2,0, тогда как в исследовании ROCKET AF средние баллы по CHADS 2и HAS-BLED составляли соответственно 3,5 и 2,8. Серьезные кровотечения в исследовании XANTUS наблюдались в 2,1 случая на 100 пациенто-лет. Летальные кровотечения наблюдались у 0,2 случая на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровотечения - в 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия (ЦНС) была зафиксирована в 0,8 случая на 100 пациенто-лет. Такие наблюдения в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

Пациенты, которые проходят процедуру кардиоверсии

Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациента (ранее лечились пероральными антикоагулянтами или не получали в прошлом такой терапии) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардиоверсии, в котором сравнивалась эффективность Ксарелто и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2: 1) для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЕхо-КГ) (1-5 дней предыдущего лечения) или традиционная кардиоверсия (минимум три недели предыдущего лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии за пределами ЦНС, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5%) пациентов из группы, получавшей Ксарелто (n = 978) и у 5 (1,0%) пациентов из группы, лечилась антагонистом витамина К (n = 492; относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение) . Явления первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов, соответственно, в группах лечения Ксарелто (n = 988) и антагонистом витамина К (n = 499) (относительный риск 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; выборка для оценки безопасности).

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших перкутанное коронарное вмешательство (ПКВ) с установкой стента

Было проведено рандомизированное открытое мультицентровые исследования (PIONEER AF-PCI) с участием 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента при первичном атеросклеротическом заболевании, с целью сравнения безопасности применения двух режимов ривароксабана и одного режима АВК. Пациенты были рандомизированы разделены на группы по режимам терапии в соотношении 1: 1: 1 с общей продолжительностью терапии 12 месяцев. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе исключались из исследования.

Группа 1 применяла Ксарелто в дозе 15 мг 1 раз в сутки (10 мг 1 раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) в сочетании с ингибитором рецепторов P2Y12. Группа 2 применяла Ксарелто в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с Патти [двойная антитромбоцитарная терапия, например клопидогрел в дозе 75 мг (или альтернативный ингибитор рецепторов P2Y12) с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (АСК)] в течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением Ксарелто 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин) 1 раз в сутки в комбинации с низкой дозой АСК. Группа 3 применяла индивидуально подобранную дозу АВК в комбинации с Патти течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением индивидуально подобранной дозы АВК в комбинации с низкой дозой АСК.

Первичная конечная точка безопасности - клинически значимая кровотечение наблюдалась в 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3 (ВР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; p <0,001 и ВР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; p <0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта) наблюдалась у 41 пациента (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждый из режимов применения Ксарелто ассоциировался со значительным снижением риска клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента.

Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические явления) для этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований Ксарелто была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто в качестве лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы ИИИ было изучено более 12800 пациентов (исследование EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN CHOICE) и дополнительно проведено сводный анализ по заданным параметрам исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании EINSTEIN DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся Ксарелто в дозе 15 мг два раза в сутки. По истечении этого периода пациенты получали Ксарелто в дозе 20 мг
1 раз в сутки.

В исследовании EINSTEIN PE изучались 4832 пациенты с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В качестве первичной терапии острой ТЭЛА применяли Ксарелто в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение не менее 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНО (≥ 2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ / МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0.

В исследовании EINSTEIN Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. КсарелтоÒ в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.

В исследованиях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE и EINSTEIN Extension применяли одинаковые предварительно определены первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ (венозной тромбоэмболии), с клиническими проявлениями определены как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА.

Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.

В исследовании EINSTEIN CHOICE изучались 3396 пациентов с подтвержденным рецидивирующим ТГВ и /или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, которые завершили курс антикоагулянтной терапии длительностью 6-12 месяцев. Пациенты с показанием для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной дать рандомизации (медиана: 351 день). Лекарственное средство КсарелтоÒ в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптоматическая рецидив ВТЭ, определен как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN DVT (см. Таблицу 3) Ксарелто продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин /антагонист витамина К по первоначальному показателем эффективности (р <0,0001) (по показателю «не уступает»); соотношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (по показателю «превосходит»). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,67 [(95% ДИ: 0,47-0,95), номинальное значение р = 0,024] в пользу Ксарелто. Значение МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, где применялся эноксапарином /антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в терцили одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,932 для взаимодействия).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ИИИ EINSTEIN DVT

^а  Ксарелто 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

^b Эноксапарин не менее 5 дней, затем - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

*Р <0,0001 (не менее эффективность по предварительно определенным соотношением рисков 2,0) соотношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р = 0,076 ( "превосходит").

В исследовании EINSTEIN PE (см. Таблицу 4) Ксарелто продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин / антагонист витамина К по первоначальному показателем эффективности (Р = 0,0026 (показатель "не уступает"), соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение р = 0,0275]. Значение МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, где применялся эноксапарином / антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в терцили одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия ). В пределах самого терцили в соответствии с центра,

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) была несколько ниже в группе, лечилась Ксарелто (10,3% (249/2412)), чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4% (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, лечилась Ксарелто [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина / антагониста витамина К [2,2% (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ИИИ EINSTEIN РЕ

^а  Ксарелто 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

^b Эноксапарин не менее 5 дней, затем - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* Р <0,0026 (не менее эффективность по предварительно определенным соотношением рисков 2,0) соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684).

Было проведено сводный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и PE по существующим параметрам (см. Таблицу 5).

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы ИИИ EINSTEIN DVT и EINSTEIN РЕ

^а  Ксарелто 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

^b Эноксапарин не менее 5 дней, затем - антагонист витамина К, применение которого начинается в п