Ксалкори 250 мг капсулы №60

Ксалкори (Xalkori) инструкция по применению

Состав

действующее вещество:  кризотиниб;

1 капсула содержит:

• 200 мг или 250 мг кризотиниба;

другие составляющие: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 17 , калия гидроксид, железа оксид черный (Е 172)

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

• капсулы 200 мг:  тускло-белого/тускло-розового цвета, твердые желатиновые капсулы размера 1, содержащие порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 200; колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный;
• капсулы 250 мг:  тускло-розового цвета, твердые желатиновые капсулы размера 0, содержащие порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 250; колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01X E16.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK) киназы анапластической лимфомы (ALK) и ее онкогенных форм (например, продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб также является ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) и рецептора RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. Кризотиниб, в зависимости от концентрации, ингибирует активность ALK, ROS1 и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует кинозависимые фенотипы в клеточных анализах. Кризотиниб обладает мощной селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе белок иглокожих, ассоциированный с микротрубочками, тип 4 (EML4)-ALK, и нуклеофозмин (NPM)-ALK). проявляют амплификацию генных локусов ALK или MET. Кризотиниб продемонстрировал противоопухолевую эффективность, в том числе заметную циторедуктивную противоопухолевую активность у мышей-носителей ксенотрансплантатов опухолей, экспрессирующих слитые белки ALK. Противоопухолевый эффект кризотиниба зависит от дозы и коррелирует с фармакодинамическим ингибированием фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях.in vivo . Кризотиниб также продемонстрировал заметную противоопухолевую активность в исследованиях ксенотрансплантатов мышей, опухоли которых были сгенерированы с использованием клеточных линий NIH-3T3, сконструированных для экспрессии ключевых продуктов слияния ROS1, обнаруженных в опухолях человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и демонстрирует корреляцию с ингибированием фосфорилирования ROS1 in vivo .

Клинические исследования

Предварительно не леченный ALK-положительный метастатический НДКРЛ (немелкоклеточный рак легких) — рандомизированное исследование 3 фазы 1014

Эффективность и безопасность применения Ксалкори при лечении пациентов с ALK-положительным метастатическим НДКРЛ, ранее не получавших системного лечения прогрессирующей болезни, были продемонстрированы в международном рандомизированном открытом исследовании 1014.

Анализ полной выборки включал 343 пациента с ALK-положительным НИКРЛ, подтвержденным с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) до рандомизации: 172 пациента были рандомизированы для получения кризотиниба и 171 пациент – для получения химиотерапии (пеметрексед + карбоплатин или ци ).

Кризотиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Улучшение ВБП кризотинибом наблюдалось одинаково в подгруппах, определенных по таким начальным характеристикам пациента, как возраст, пол, раса, опыт курения, время с момента установления диагноза, функциональное состояние согласно ECOG и наличие метастазов в головной мозг. Отмечено числовое улучшение общей выживаемости (ЗВ) у пациентов, которым применяли кризотиниб, в то же время данное улучшение не было статистически значимым. Данные по эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 (анализ всей выборки) у пациентов, ранее не получавших лечение ALK-положительного распространенного НДКРЛ*

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; IRR – независимая радиологическая оценка; N/n – число больных; НД – не достигнуто; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ЗВ – всеобщая выживаемость.

*ВБП, частота объективного ответа и длительность ответа базируются на дате прекращения сбора данных 30 ноября 2013; ЗИ базируется на дате последнего визита последнего пациента 30 ноября 2016 и основывается на медиане наблюдения около 46 месяцев.

^a Медиана времени ВБП была 6,9 месяца (95% ДИ: 6,6; 8,3) для пеметрекседа/цисплатина (коэффициент риска = 0,49; р-значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом/цисплатином) и 7 месяцев (95% CI: 5,9; 8,3) для пеметрекседа/карбоплатина (коэффициент риска = 0,45; р-значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом/карбоплатином).

^b   На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Коксу.

^c   На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-сторонний критерий).

^d Обновлено на основании последнего анализа ЗВ. Анализ ЗВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна (144 (84%) пациенты в группе химиотерапии получали дальнейшее лечение кризотинибом).

^e Частота объективного ответа составила 47% (95% ДИ: 37; 58) для пеметрекседа/цисплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотином) и 44% (95% ДИ: 32; 55) для пеметрекседа/ карбоплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотином).

^f На основании стратифицированного критерия Кохрана – Мантеля – Хензеля (2-сторонний критерий).

^g Оценка с помощью метода Каплана – Мейера.

Для пациентов с ранее леченными метастазами в мозг в начальном состоянии медиана времени до прогрессирования внутричерепного заболевания (IC-TTP) составляла 15,7 месяца в группе кризотиниба (N=39) и 12,5 месяца в группе химиотерапии (N=40) ( HR=0,45 [95% ДИ: 0,19; 1,07];1-сторонний, p‑значение=0,0315). Для пациентов без метастазов в мозг в начальном состоянии медиана IC-TTP не была достигнута ни в группе кризотиниба (N=132), ни в группе химиотерапии (N=131) (HR=0,69 [95% ДИ: 0,33 ;1,45];1-сторонний, p‑значение=0,1617).

Была собрана информация о симптомах, сообщавшихся пациентами, и общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и ее модуля для рака легких QLQ-LC13.

Показатель «время до ухудшения» определялся первым усилением боли в груди, кашля или одышки на ≥10 пунктов в баллах по сравнению с начальным уровнем по оценке на основании анкеты EORTC QLQ-LC13.

Кризотиноб продемонстрировал большую эффективность, значительно удлиняя время до ухудшения состояния, по сравнению с химиотерапией (медиана 2,1 месяца по сравнению с 0,5 месяца; коэффициент риска = 0,59, 95% ДИ: 0,45; 0,77; скорректированный) ранговой критерий Хохберга 2-сторонний, p-значение = 0,0005).

Предварительно леченный ALK-положительный метастатический НДКРЛ – рандомизированное исследование 3 фазы 1007

В международном рандомизированном открытом исследовании 1007 были продемонстрированы эффективность и безопасность кризотиниба для лечения пациентов с ALK-положительным метастатическим НДКРЛ, ранее получавших системное лечение распространенного заболевания.

Анализ полной выборки включал 347 пациентов с ALK-положительным распространенным НДКРЛ, определенным с использованием FISH для рандомизации. 173 пациента были рандомизированы для получения кризотиниба и 174 пациента – для получения химиотерапии (пеметрексед или доцетаксел). Кризотинин значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Преимущество кризотиниба по ВБП было стабильным в подгруппах пациентов по таким начальным характеристикам как возраст, пол, раса, курение, время с момента установления диагноза, функциональное состояние согласно ECOG, наличие метастазов в головной мозг и терапия EGFR TKI в прошлом.

Данные по эффективности в рандомизированном исследовании 1007 приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1007 (анализ всей выборки) у пациентов, ранее получавших лечение ALK-положительного распространенного НДКРЛ*

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; IRR – независимая радиологическая оценка; N/n – число больных; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ЗВ – всеобщая выживаемость.

* ВБП, частота объективного ответа и длительность ответа базируются на дате прекращения сбора данных 30 марта 2012; ЗИ базируется на дате прекращения сбора данных 31 августа 2015 года.

^a Медиана времени ВБП была 4,2 месяца (95% ДИ: 2,8; 5,7) для пеметрекседа (коэффициент риска = 0,59; р-значение=0,0004 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом) и 2,6 месяца (95% ДИ: 1,6, 4,0) для доцетаксела (коэффициент риска = 0,30; p‑значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с доцетакселом).

^b На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Коксу.

^c На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-сторонний критерий).

^d Обновлено на основании окончательного анализа ЗВ. Конечный анализ ЗВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна (154 [89%] пациенты получили впоследствии лечение кризотином).

^e Оценка с помощью метода Каплана – Мейера.

^f Частота объективного ответа составила 29% (95% ДИ: 21, 39) для пеметрекседа (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотином) и 7% (95% ДИ: 2, 16) для доцетаксела (p- значение <0,0001 по сравнению с кризотином).

^g На основании стратифицированного критерия Кохрана – Мантеля – Хензеля (2-сторонний критерий).

52 пациента в группе кризотиниба и 57 пациентов, получавших химиотерапию, с ранее леченными или не леченными бессимптомными метастазами в головном мозге были вовлечены в рандомизированное исследование 3 фазы 1007. Показатель частоты контроля внутричерепного заболевания (IC-DCR) через 15% 46% для пациентов в группе кризотиниба и химиотерапии соответственно.

Была собрана информация о сообщаемых пациентами симптомах и об общей оценке качества жизни с использованием анкеты EORTC QLQ-C30 и ее модуля для рака легких QLQ-LC13 на начальном этапе (1 день 1 цикла) и в 1 день каждого последующего цикла лечения. В общей сложности 162 пациента в группе кризотиниба и 151 пациент в группе химиотерапии ответили на анкеты EORTC QLQ-C30 и LC13 в начале и по крайней мере во время 1-го визита после начального опроса.

Кризотиниб продемонстрировал большую эффективность, значительно удлиняя время до ухудшения состояния, по сравнению с химиотерапией (медиана 4,5 месяца по сравнению с 1,4 месяца) у пациентов, которые сообщали о боли в груди, одышке или кашле (HR 0,50; 95) % ДИ: 0,37, 0,66;

Значительно большее улучшение общей оценки качества жизни от начального уровня наблюдалось в группе кризотиниба по сравнению с группой химиотерапии (2-20 цикла; р-значение <0,05).

Несопоставимы исследования ALK-положительного распространенного НИКРЛ

В 2-х международных несравнимых исследованиях (исследования 1001 и 1005) изучали применение кризотиниба как монотерапии при лечении ALK-положительного распространенного НИКРЛ. Первоначальной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была частота объективного ответа (ЛОД) в соответствии с критериями RECIST.

В общей сложности 149 пациентов с ALK-положительным НДКРЛ, в том числе 125 пациентов, ранее проходивших лечение ALK-положительного НДКРЛ, были включены в исследование 1001 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОВ. Медиана продолжительности лечения составляла 42 недели.

В общей сложности 934 пациента с ALK-положительным распространенным НИКРЛ получили лечение кризотинибом в исследовании 1005 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОВ. Медиана продолжительности лечения у этих пациентов составила 23 недели. Пациенты могли продолжать лечение после начала прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECIST, по усмотрению врача-исследователя. 77 из 106 (73%) пациентов продолжили лечение в течение как минимум 3-х недель после объективного прогрессирования заболевания.

Данные по эффективности по исследованиям 1001 и 1005 представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности лечения ALK-положительного распространенного НИКРЛ по исследованиям 1001 и 1005

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; N/n – количество пациентов.

^a На даты прекращения сбора данных 01 июня 2011 г. (исследование 1001) и 15 февраля 2012 г. (исследование 1005 г.).

^b Реакции трех пациентов не подлежали оценке в исследовании 1001 и реакции 42 пациентов не подлежали оценке в исследовании 1005.

^c Оценка с помощью метода Каплана – Мейера.

^d Данные по ВБП по исследованию 1005 включали 807 пациентов в популяции анализа безопасности, которые были обнаружены с помощью анализа FISH (данные до даты прекращения сбора данных 15 февраля 2012).

^e На дату прекращения сбора данных 30 ноября 2013 года.

ROS1- положительный распространенный НИКРЛ

В многоцентровом многонациональном несравнимом исследовании 1001 г. изучали применение кризотиниба как монотерапии для лечения ROS1-положительного НИКРЛ. В общей сложности 53 пациента с ROS1-положительным распространенным НИКРЛ были включены в исследование на момент прекращения сбора данных, в том числе 46 пациентов, ранее получавших лечение ROS1-положительного распространенного НИКРЛ, и ограниченное число пациентов (N=7), ранее не получавших системного лечение. Первоначальной конечной точкой эффективности был показатель частоты объективного ответа по критериям RECIST. Вторичными точками являлись время до реакции опухоли, длительность ответа, ВБП и ЗВ. Пациенты получали кризотиниб в дозировке 250 мг перорально 2 раза в сутки.

В исследовании 1001 г. привлекали пациентов с распространенным ROS1-положительным НДКРЛ до начала клинического испытания. У большинства пациентов ROS1-положительный НДКРЛ был обнаружен с помощью FISH. Медиана продолжительности лечения составляла 22,4 месяца (95% ДИ: 15,0, 35,9). Зарегистрировано 6 полных ответов и 32 частичных ответа, частота объективного ответа 72% (95% ДИ: 58%, 83%). Медиана продолжительности ответа составляла 24,7 месяца (95% ДИ: 15,2, 45,3). В течение первых 8 недель лечения было достигнуто 50% объективных ответов опухоли. Медиана ВБП к моменту закрытия сбора данных составила 19,3 месяца (95% ДИ: 15,2, 39,1). Медиана общей выживаемости к моменту закрытия сбора данных составляла 51,4 месяца (95% ДИ: 29,3, НД).

Данные по эффективности по исследованию 1001 у пациентов с ROS1-положительным распространенным НДКРЛ представлены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты эффективности ROS1-положительного распространенного НИКРЛ по исследованию 1001

Заболевание без гистологических признаков аденокарциномы

21 пациент с ранее не леченным и 12 пациентов с предварительно леченным распространенным ALK-положительным НДКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы были включены в рандомизированные исследования 3 фазы 1014 и 1007 соответственно. Подгруппы в этих исследованиях были слишком малы, чтобы сделать достоверные выводы. Следует отметить, что ни один из пациентов с плоскоклеточным раком по гистологическому типу не был рандомизирован в группу кризотиниба в исследовании 1007 и ни один из таких пациентов не был принят в исследование 1014, поскольку в этих исследованиях использовали терапию на базе пеметрекседа как сравнение.

Была получена информация от 45 пациентов с ранее леченным НДКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы (в том числе 22 пациента с плоскоклеточным раком) в исследовании 1005, ответ которых на терапию подлежал оценке. Частичный ответ наблюдался у 20 из 45 пациентов с НИКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы относительно частоты объективного ответа 44% и у 9 из 22 пациентов с НИКРЛ с гистологическими признаками плоскоклеточной карциномы относительно частоты объективного ответа 41%; оба показателя были меньше, чем показатель частоты объективного ответа, о котором сообщалось в исследовании 1005 (54%) для всех пациентов.

Повторное лечение кризотинибом

Отсутствуют данные по безопасности и эффективности повторного лечения кризотинибом пациентов, которым применяли кризотиниб в предыдущих линиях терапии.

Пациенты пожилого возраста

Из 171 пациента с ALK-положительным НДКРЛ, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014, 22 (13%) были в возрасте от 65 лет, из 109 пациентов с ALK-положительным НДКРЛ, получавших кризотиниб и перешли из группы 24%) были в возрасте от 65 лет. Из 172 пациентов с ALK-положительным НДКРЛ, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 3 фазы 1007, 27 (16%) были в возрасте от 65 лет. Из 154 и 1063 пациентов с ALK-положительным НДКРЛ в несравнимых исследованиях 1001 и 1005 22 (14%) и 173 (16%) были в возрасте от 65 лет соответственно. У пациентов с ALK-положительным НДКРЛ частота побочных реакций была в целом аналогична у пациентов <65 лет и пациентов в возрасте ≥65 лет, за исключением отеков и запора, о которых сообщалось с большей частотой (разница ≥15%) в исследовании 1014 у пациентов у возрасте ≥ 65 лет, получавшие лечение кризотинибом. Ни один из пациентов в группе кризотиниба в рандомизированных исследованиях 3 фазы 1007 и 1014 и несравнимом исследовании 1005 не был старше 85 лет. В несравнимом исследовании 1001 участвовал один пациент с ALK-положительным НДКРЛ старше 85 лет из 154 пациентов (см. также раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Из 53 пациентов с ROS1-положительным НДКРЛ в несравнимом исследовании 100115 (28%) были в возрасте от 65 лет. В исследовании 1001 отсутствовали пациенты с ROS1-положительным НДКРЛ старше 85 лет. В несравнимом исследовании 1001 участвовал один пациент с ALK-положительным НДКРЛ старше 85 лет из 154 пациентов (см. также раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Из 53 пациентов с ROS1-положительным НДКРЛ в несравнимом исследовании 100115 (28%) были в возрасте от 65 лет. В исследовании 1001 отсутствовали пациенты с ROS1-положительным НДКРЛ старше 85 лет. В несравнимом исследовании 1001 участвовал один пациент с ALK-положительным НДКРЛ старше 85 лет из 154 пациентов (см. также раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Из 53 пациентов с ROS1-положительным НДКРЛ в несравнимом исследовании 100115 (28%) были в возрасте от 65 лет. В исследовании 1001 отсутствовали пациенты с ROS1-положительным НДКРЛ старше 85 лет.

Дети

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований Ксалкори во всех субпопуляциях педиатрических пациентов с НИОКРЛ (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема разовой дозы кризотиниба натощак медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет от 4 до 6 часов. При применении препарата 2 раза в сутки равновесное состояние наступало на 15 день приема кризотиниба и сохранялось стабильным. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг обогащенная жирами пища снижала значение площади под кривой «концентрация в плазме – время» AUC _inf и пиковую концентрацию _Cmax кризотиниба примерно на 14%. Кризотин можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. Способ применения и дозы).

Распределение

Геометрический средний объем распределения (Vss) кризотиниба после введения дозы 50 мг составил 1772 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях из плазмы крови.

Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91% независимо от концентрации препарата. Исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp).

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что кризотиниб претерпевает метаболические превращения преимущественно под влиянием CYP3A4/5. Первичные пути метаболических превращений у человека – это окисление пиперидинового кольца с образованием лактама кризотиниба и О- деалкилирования с последующей конъюгацией О- деалкилированных метаболитов в фазе 2.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6 и CYP3A (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) с переменной во времени активностью. Исследования in vitro показали маловероятность того, что обусловленное влиянием кризотиниба угнетение метаболизма субстратов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Однако в исследованиях in vitro