Крестор 10 мг таблетки №28

Крестор (Crestor) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: розувастатин

1 таблетка, покрытая оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг розувастатина в виде 5,20 мг, 10,40 мг, 20,80 мг 41,60 мг розувастатина кальция

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат пленочная оболочка: лактоза моногидрат, гипромеллоза, глицерин триацетат, титана диоксид (Е 171),

для таблеток по 5 мг - железа оксид желтый (Е172)

для таблеток по 10 мг, 20 мг, 40 мг - железа оксид красный (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг - желтая, покрытая оболочкой, круглые, двояковыпуклые, примерно 7 мм (диаметр), выгравированная таблетка на лицевой стороне "ZD4522 5", с другой стороны ничего,

таблетки по 10 мг - розовая, покрытая оболочкой, круглые, двояковыпуклые, примерно 7 мм (диаметр), выгравированная таблетка на лицевой стороне "ZD4522 10", с другой стороны ничего.

таблетки по 20 мг - розовая, покрытая оболочкой, круглые, двояковыпуклые, примерно 9.1 мм (диаметр), выгравированная таблетка на лицевой стороне "ZD4522 20", с другой стороны ничего.

таблетки по 40 мг - розовая, покрытая оболочкой, овальные, двояковыпуклые, примерно 11.5 х 7.1 мм (длина х ширина), выгравированная таблетка на лицевой стороне "ZD4522", с другой стороны "40".

Фармакологическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.  Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Розувастатин - это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическая действие

Крестор снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Крестор также уменьшает соотношение ХС ЛПНП / ХС-ЛПВП, общего ХС / ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП / ХС-ЛПВП и апо / апоА-И.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IИb  (Откорректирована средняя процентная изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90% максимального эффекта - через 2 недели.  Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается дальше.

Клиническая эффективность

Крестор эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией - с гипертриглицеридемией или без нее - независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенными данным исследований фазы ИИИ Крестор эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль / л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS 1998) примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС ЛПНП за EAS (< 3 ммоль / л).

В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали Крестор в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благотворное влияние препарата на показатели липидов и достижения целевых уровней отмечался при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС ЛПНП снизился на 53%. В 33% пациентов был достигнут нормативных уровней ХС ЛПНП за EAS (< 3 ммоль / л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение препарата Крестор в дозе 20-40 мг изучалась в 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС ЛПНП снизился в среднем на 22%.

В клинических исследованиях с участием ограниченного числа пациентов наблюдался аддитивный эффект препарата Крестор на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. Раздел « Особенности применения» ).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45-70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемською шкале < 10% в течение 10 лет), средним значением ХС ЛПНП 4,0 ммоль / л (154,5 мг / дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по возрастанию толщины комплекса интима-медиа сонной артерии - ТКИМСА) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки или 40 мг розувастатина или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм / год [95% доверительный интервал -0,0196, -0,0093 p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляла -0,0014 мм / год (-0,12% / год (статистически незначимы)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм / год (1,12% / год (p < 0 , 0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. К исследованию METEOR были привлечены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения препарата Крестор в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. "Способ применения и дозы» ).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средство первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали в 17 802 мужчин (&ge 50 лет) и женщин (&ge 60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина ЛПНП уменьшились на 45% (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением> 20% за Фрамингемською шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывала смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Уменьшение абсолютного риска составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизмененным в этой группе высокого риска (р = 0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участники в целом) с исходным значением &ge 5% по шкале SCORE (экстраполированы с целью включения данных участников старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывала смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составляло 5,1 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизмененным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение исследуемого препарата через побочные эффекты. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были: миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% - плацебо), боль в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% - плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% - плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% - плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% - плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% - плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% - плацебо).

Дети

В двойном слепом рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 - женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 - женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10-17 лет (на II-IV стадии развития по Таннером, девушки, у которых менструации начались менее 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг / сут или плацебо, после чего все уча ники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30% пациентов были в возрасте 10-13 лет и примерно 17%, 18%, 40% и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннером соответственно.

Уровень ХС ЛПНП снизился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) в 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС ЛПНП менее 2,8 ммоль / л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, ИТМ или половое созревание (см. Раздел « Особенности применения» ). Опыт клинического исследования детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n = 176) не приемлемо для сравнения жидких нежелательных явлений.

Фармакокинетика.

Всасывания

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5:00 после перорального применения. Биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение

Розувастатин значительным образом захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин испытывает незначительного метаболизма (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактонов метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактонов метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе завязнув и невсмоктана действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л / ч (коэффициент вариации - 21,7%). Как и при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, печеночная захвата розувастатина происходит при участии мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинического значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев (см. Раздел « Дети» ).

Раса

Исследования фармакокинетики обнаружили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и C max примерно вдвое выше, чем у европейцев у индейцев медианные значения AUC и C max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоиднои и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл / мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании пациентов с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было обнаружено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд-Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина у пациентов, состояние которых оценивается в более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и / или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышенная по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую дозу препарата Крестор.

Дети

Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием 18 пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Показания

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IИb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физических упражнений, снижение массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидоснижающих средств лечения (например афереза ​​ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. Раздел « Фармакологические» ), в дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказания

Крестор противопоказан:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатина или любой из вспомогательных веществ препарата
• пациентам с активным заболеванием печени, в том числе устойчивыми повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке крови, втрое превышают верхнюю границу нормы (ВГН)
• пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл / мин)
• пациентам с миопатией
• пациентам, которые одновременно получают циклоспорин
• в период беременности и кормления грудью, а также женщинам, репродуктивного возраста, не использующие надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии / рабдомиолиза.

К факторам такого риска относятся:

• умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл / мин)
• гипотиреоз
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов
• злоупотребление алкоголем
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови
• принадлежность к монголоидной расы
• одновременное применение фибратов

(См. Разделы « Особенности применения» , « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и « Фармакокинетика» )

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Крестор с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. Разделы « Способ применения и дозы» , « Особенности применения» , « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » , таблицу 2).

Циклоспорин

В период одновременного применения препарата Крестор и циклоспорина значение AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. Таблицу 2). Крестор противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. Раздел « Противопоказания» ).

Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. Таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Крестор и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата Крестор, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. Разделы « Способ применения и дозы» , « Особенности применения» , « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » , таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение препарата Крестор и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. Раздел « Особенности применения» ).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако, возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (> или уровне 1 г / сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. Разделы « Противопоказания» и « Особенности применения» ). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение препарата Крестор в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Крестор и эзетимиба, что может привести к нежелательным явлениям (см. Раздел « Особенности применения» ).

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Крестор с суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2:00 после препарата Крестор. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Крестор и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а C max - на 30%. Это взаимодействие может быть вызвана усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения препарата Крестор с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу препарата Крестор нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение Крестора следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата Крестор следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечается при приеме дозы 40 мг / сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом например, при применении с гемфиброзилом доза Крестора составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир / атазанавир - 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином - 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC в порядке убывания величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно.  Данные, представленные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком &uarr , отсутствие изменений &harr , уменьшение - &darr .

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах препарата Крестор, в таблице представлены наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и в других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Крестор или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другой антикоагулянтов кумаринового), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС). Отмены препарата Крестор или уменьшения его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желаемый надлежащий мо