Колистин-Виста 2000000 МЕ порошок для раствора для инъекций или ингаляций флакон №10

Колестин-Виста (Colistin-Vista) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: колистиметат натрия;

1 флакон содержит:

• колистиметата натрия 1000000 МЕ или 2000000 МЕ

Лекарственная форма

Порошок раствора для инъекций или ингаляций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного использования. Код ATX J01X B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Колистин – циклическое полипептидное антибактериальное средство, относящееся к группе полимиксинов. Полимиксины повреждают клеточные мембраны, вследствие чего возникают физиологические эффекты, которые летальны для бактерий. Полимиксины действуют избирательно на аэробные грамотрицательные бактерии, имеющие гидрофобную наружную мембрану.

Резистентность. Резистентные бактерии характеризуются модификацией фосфатных групп липополисахаридов, которые замещаются этаноламином или аминоарабинозой. У резистентных от природы грамотрицательных бактерий, таких как Proteus mirabilis и Burkholderia cepacia, наблюдается полное замещение их липидного фосфата этаноламином или аминоарабинозой. Перекрестная резистентность. Допускается перекрестная резистентность между колистиметатом натрия и полимиксином В. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистину и полимиксину путем вышеупомянутого механизма не допускает резистентности к другим группам лекарственных средств. Связь фармакокинетики/фармакодинамики. По сообщениям, антибактериальное действие полимиксинов на чувствительные бактерии зависит от концентрации. Считается, что fAUC (площадь под кривой концентрация-время)/MIC (минимальная ингибирующая концентрация) коррелирует с клинической эффективностью.

Таблица 1

Предельная концентрация EUCAST ^*

	Чувствительные (S)	Резистентные (R) **
Acinetobacter	S ≤ 2	R > 2 мг/л
Enterobacteriaceae	S ≤ 2	R > 2 мг/л
Pseudomonas spp.	S ≤ 4	R > 4 мг/л

^* EUCAST (Европейский комитет тестирования антимикробной чувствительности).

^** Предельная концентрация касается дозы 2–3 миллиона МЕ×3. Может потребоваться погрузочная доза (9 миллионов МЕ).

Чувствительность.

Преобладание приобретенной резистентности может варьироваться в зависимости от географического положения и времени для выбранных видов бактерий, поэтому желательно получить местную информацию относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При назначении лекарственного средства следует учитывать местные показатели резистентности микроорганизмов к колистиметату натрия. В случае необходимости, если местное преобладание резистентности является таким, что польза лекарственного средства при некоторых видах инфекций сомнительна, следует обратиться за профессиональной консультацией.

Обычно чувствительные виды:

Acinetobacter baumannii;

Haemophilus influenza;

Klebsiella spp.;

Pseudomonas aeruginosa.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемной:

Stenotrophomonas maltophilia;

Achromobacter xylosoxidans (ранее известный как Alcaligenes xylosoxidans ) ;

Естественно резистентные организмы:

Burkholderia cepacia и родственные виды;

Proteus species;

Providencia species;

Serratia species.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Данные по фармакокинетике колистиметата натрия и колистина ограничены. Есть признаки того, что фармакокинетика у тяжелобольных пациентов отличается от фармакокинетики у пациентов с менее серьезными физиологическими расстройствами и у здоровых добровольцев. После инфузии колистиметата натрия неактивные пролекарства превращаются в активный колесин. Пиковые концентрации колистина в плазме крови достигаются с опозданием до 7 ч после применения колистиметата натрия тяжелобольным пациентам. Всасывание из желудочно-кишечного тракта у здоровых добровольцев происходит лишь в незначительной степени.

Когда лекарственное средство вводилось путем распыления, сообщалось о неравномерном всасывании, которое зависит от размера частиц аэрозоля, системы распылителя и состояния легких. В процессе исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с разными инфекциями сообщалось, что концентрация лекарственного средства в плазме крови варьировалась от нуля до потенциально терапевтических концентраций 4 мг/л и более. Поэтому всегда следует учитывать возможность системной абсорбции при применении путем ингаляций.

Распределение. Объем распределения колистина у здоровых добровольцев низкий и примерно соответствует внеклеточной жидкости. Объем распределения относительно увеличивается у тяжелобольных пациентов. Связывание с белками крови умеренное и снижается при более высоких концентрациях. При отсутствии менингеального воспаления проникновение в спинномозговую жидкость минимальное, но повышается при менингеальном воспалении. Как колистиметат натрия, так и колистин демонстрируют линейную фармакокинетику в клинически релевантном диапазоне дозировки.

Вывод. Приблизительно 30 % колистиметата натрия превращается в колесин у здоровых добровольцев. Его клиренс зависит от клиренса креатинина, и со снижением почечной функции в колесин превращается большая часть колистиметата натрия. У пациентов с значительно пониженной функцией почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) объем превращения может достигать 60–70%. Колистиметат натрия выводится почками путем клубочковой фильтрации. У здоровых добровольцев от 60% до 70% колистиметата натрия выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов.

Выведение активного колистина изучено недостаточно. Колистин подлежит значительной почечной реабсорбции канальцев и может выделяться внепочечным путем или проходить почечный метаболизм с возможностью накопления почками. Клиренс колистина снижается при нарушении функции почек, вероятно, из-за повышенного превращения колистиметата натрия.

Период полувыведения колистина у здоровых добровольцев и пациентов с муковисцидозом составлял соответственно 3 и 4 часа с общим клиренсом примерно 3 л/час. У тяжелобольных пациентов период полувыведения увеличивался примерно до 9-18 часов.

Клинические свойства.

Показания

Внутривенное применение лекарственного средства показано взрослым и детям, в том числе новорожденным, для лечения тяжелых инфекций, вызванных отдельными аэробными грамотрицательными патогенами, у пациентов с ограниченными вариантами лечения. Лекарственное средство Колистин-Виста в виде ингаляций также показано взрослым и детям с муковисцидозом для лечения хронических легочных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa .

Следует соблюдать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания Колистина-Виста

Повышенная чувствительность к колистиметату натрия (колистина) или к полимиксину B.

Особые меры безопасности.

Ингаляция антибиотиков как процедура может вызвать бронхоспазм. Бронхоспазм можно избежать или прекратить с помощью соответствующих β ₂ -агонистов, если это не помогает, лечение следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение колистиметата натрия с другими лекарственными средствами, оказывающими нейротоксический и/или нефротоксический эффект, требует большой осторожности. Следует с осторожностью назначать одновременно различные лекарственные формы колистиметата натрия из-за нехватки опыта, а также из-за возможности суммарной токсичности.

Исследований взаимодействия in vivo не проводилось. Механизм превращения колистиметата натрия в действующее вещество, колистин, не изучен. Механизм клиренса колистина, в том числе почечного обмена, тоже не описан. Колистиметат натрия или колистин не индуцировал активность ни одного из тестируемых ферментов P ₄₅₀ (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4/5) в in vitro исследованиях с гепатоцитами человека.

Следует принимать во внимание потенциал взаимодействия лекарственных средств, когда Колистин-Виста назначают с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют ферменты-метаболизаторы лекарственных средств, или с лекарственными средствами, являющимися субстратами для механизмов почечного транспорта.

Учитывая влияние колистина на высвобождение ацетилхолина, следует с осторожностью назначать недеполяризующие мышечные релаксанты пациентам, получающим колистиметат натрия, поскольку их эффекты могут быть пролонгированы.

Необходимо с осторожностью одновременно применять колистиметат натрия и макролидные антибиотики, такие как азитромицин и кларитромицин, или фторхинолоны, такие как норфлоксацин и ципрофлоксацин, пациентам с миастенией gravis .

Следует избегать одновременного применения колистиметата натрия с другими лекарственными средствами, обладающими нейротоксическим и/или нефротоксическим потенциалом. К ним относятся антибиотики группы аминогликозидов, такие как гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин. При одновременном применении с антибиотиками группы цефалоспоринов может увеличиваться риск нефротоксичности.

Особенности применения препарата

Следует рассмотреть одновременное применение внутривенного колистиметата натрия с другим антибактериальным лекарственным средством, если это возможно, с учетом чувствительности возбудителя/возбудителей к лечению. Поскольку сообщалось о развитии резистентности к внутривенному колистину, особенно при его применении в качестве монотерапии, следует рассмотреть одновременное применение вместе с другим антибактериальным средством с целью предупреждения возникновения резистентности.

Клинические данные по эффективности и безопасности внутривенного применения колистиметата натрия ограничены. Рекомендуемые дозы во всех субпопуляциях основаны на ограниченных данных (клинических и фармакокинетических/фармакодинамических данных). В частности, существуют ограниченные данные относительно безопасности применения высоких доз (>6000000 МЕ/сут) и применения нагрузочной дозы, а также особых групп пациентов (взрослые пациенты с нарушениями функции почек и дети). Колистиметат натрия следует применять только тогда, когда другие, чаще применяемые антибиотики, неэффективны или неприемлемы.

Нефротоксичность.

У всех пациентов рекомендуется оценивать функцию почек в начале лечения и контролировать ее в процессе лечения. Дозу колистиметата натрия следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина. Колистиметат натрия экскретируется почками и нефротоксичным, если достигаются высокие концентрации в сыворотке крови. Пациенты с гиповолемией или получающие другие потенциально нефротоксические лекарственные средства имеют повышенный риск нефротоксического действия колистина. Сообщали о нарушении функции почек (обычно после применения доз выше рекомендованных) при внутривенном или внутримышечном введении у пациентов с нормальной функцией почек или при отсутствии уменьшения дозы при внутривенном или внутримышечном введении у пациентов с нарушениями функции почек или при сопутствующем применении. других нефротоксических антибиотиков. В некоторых исследованиях нефротоксичность связывалась с кумулятивной дозой и длительностью лечения. Пользу от удлинения лечения следует взвешивать относительно потенциально повышенного риска нефротоксичности.

Нейротоксичность.

Доказано, что высокие концентрации колистиметата натрия в сыворотке крови, которые могут быть связаны с передозировкой или отсутствием уменьшения дозы у пациентов с нарушениями функции почек, приводят к возникновению нейротоксических эффектов, таких как парестезия лица, мышечная слабость, вертиго, нечеткая речь. , вазомоторная нестабильность, нарушение зрения, спутанность сознания, психоз и апноэ Снижение дозы колистиметата может снизить симптомы. Необходим мониторинг периоральной парестезии и парестезии конечностей, которые являются признаками передозировки. Во время ингаляционной терапии маловероятно возникновение нейротоксических реакций, однако следует наблюдать за пациентами (особенно пациентами с нарушениями функции почек) по поводу возникновения этих реакций, а также наблюдать за функцией почек.

Необходима осторожность при применении натрия колистиметата младенцам (возрастом до 1 года), поскольку функция почек в этой возрастной группе еще недостаточно зрела. Кроме того, влияние незрелой почечной и метаболической функции на превращение колистиметата натрия в колесин неизвестно.

В случае возникновения аллергической реакции лечение колистиметатом натрия необходимо прекратить и принять соответствующие меры.

Миастения гравис.

Известно, что колистиметат натрия уменьшает пресинаптическое высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, поэтому пациентам с миастенией gravis его следует применять очень осторожно (из-за возможности нервно-мышечной блокады) и только в случае необходимости.

Внутримышечное введение.

После внутримышечного применения колистиметата натрия сообщалось об остановке дыхания. Нарушение функции почек повышает вероятность апноэ и нервно-мышечной блокады после применения колистиметата натрия.

Порфирия.

Следует проявлять особую осторожность при использовании лекарственного средства пациентам с порфирией.

Антибиотико-ассоциированный колит и псевдомембранозный колит.

При применении почти всех антибактериальных средств сообщалось об антибиотико-ассоциированном колите и псевдомембранозном колите, которые могут возникать и при применении колистиметата натрия. Степень их тяжести может варьировать от слабо выраженного до угрожающего жизни. Важно рассматривать этот диагноз у пациентов, у которых возникает диарея во время или после применения колистиметата натрия. Может потребоваться прекращение терапии и применение специфических мер для лечения Clostridium difficile . Не следует применять лекарственные средства, подавляющие перистальтику.

Интратекальное или внутрижелудочковое применение.

При внутривенном применении колистиметат натрия не проходит через гематоэнцефалический барьер в клинически значимых количествах. Интратекальное или внутрижелудочковое применение колистиметата натрия для лечения менингита не изучалось системно в клинических исследованиях, в его поддержку существуют только сообщения об отдельных случаях. Данные по дозировке очень ограничены. Чаще при применении колистиметата натрия наблюдался такой неблагоприятный эффект, как асептический менингит.

Бронхоспазм.

Ингаляция колистиметата натрия может вызвать кашель или бронхоспазм. Первую дозу рекомендуется применять под наблюдением врача. Рекомендуется применять рекомендованное количество бронходилататора (например, β ₂ -агониста), особенно если это часть текущего терапевтического режима пациента. Гиперреактивность бронхов при наличии бронходилататора может свидетельствовать об аллергической реакции и применение колистиметата необходимо прекратить. Возникающий бронхоспазм требует лечения. Не следует нарушать правила применения лекарственного средства, это может помешать здоровью.

Резистентность к колистиметату натрия.

Во время клинического применения сообщалось, что колистиметат натрия приобретал устойчивость к мукоидной Pseudomonas aeruginosa . Тестирование на чувствительность следует проводить пациентам, длительно лечащимся колистиметатом натрия, при частых заболеваниях и при обострениях. Если используется физиотерапия или ингаляционное лечение, это лекарственное средство должно вводиться после них.

Важная информация о вспомогательных веществах

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Нет достаточных данных по применению колистиметата натрия беременным женщинам. Исследование разовых доз с участием беременных женщин показало, что колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер, поэтому может существовать риск фетотоксичности при назначении препарата беременным.

Данные о возможной генотоксичности лекарственного средства ограничены, а данные о канцерогении колистиметата натрия отсутствуют. Продемонстрировано, что in vitro колистиметат натрия влечет за собой хромосомные отклонения в человеческих лимфоцитах. Этот эффект может быть связан с уменьшением также наблюдаемого митотического индекса.

Колистиметат натрия можно применять в период беременности только в том случае, если польза превышает потенциальный риск.

Период кормления грудью. Колистиметат натрия проникает в грудное молоко. Колистиметат натрия можно применять при кормлении грудью только при выраженной необходимости.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Во время парентерального лечения колистиметатом натрия может развиться нейротоксичность, в т.ч. с головокружением, спутанностью сознания и нарушением зрения. Пациентам следует рекомендовать избегать управления автотранспортом и работы с другими механизмами при возникновении таких явлений.

Способ применения и дозы Колистин-Виста

Доза лекарственного средства и длительность лечения зависит от тяжести инфекции, а также от клинического ответа пациента. Следует соблюдать терапевтические рекомендации. Внутривенное применение.

Доза лекарственного средства указывается в международных единицах (МО) натрия. Таблица перевода МО натрия в миллиграммы (мг) натрия, а также в миллиграммы базовой активности колистина (БАК) приводится ниже.

Перерасчет доз. В ЕС дозу колистиметата натрия назначают и применяют только в МО. Маркировка лекарственного средства указывает количество МО в одном флаконе. Возникала путаница и медицинские ошибки из-за разного выражения дозы относительно содержания действующего вещества. В США и других регионах мира доза отмечается в миллиграммах базовой активности колистина (мг ВАК). Таблица пересчета единиц представлена ​​только для информации, и значение следует считать только номинальными и приблизительными.

Таблица 2

Пересчет единиц измерения дозы колистиметата натрия

Содержимое действующего вещества		≈ масса колистиметата натрия (мг) *
МО	≈ мг БАК
12500	0,4	1
150000	5	12
1000000	34	80
4500000	150	360
9000000	300	720

^* Номинальное содержание вещества лекарственного средства – 12500 МЕ/мг.

Доза.

Нижеследующие рекомендации по дозировке составлены на основе ограниченных популяционных фармакокинетических данных, полученных у тяжелобольных пациентов.

Взрослые и подростки.

Поддерживающая доза – 9 миллионов МЕ в сутки, разделенная на 2–3 приема. Тяжелобольным пациентам следует применять нагрузочную дозу 9 миллионов МЕ. Наиболее подходящий временной интервал до первой поддерживающей дозы не установлен. Моделирование позволяет предположить, что пациентам с нормальной функцией почек в некоторых случаях могут потребоваться нагрузочные и поддерживающие дозы до 12 миллионов МЕ. Клинический опыт применения таких доз, однако, чрезвычайно ограничен, безопасность их применения не была установлена.

Нагрузочную дозу применяют пациентам с нормальной и пониженной функцией почек, в том числе находящимся на гемодиализе.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек необходимо корректировать дозу, однако фармакокинетические данные, имеющиеся у пациентов с пониженной функцией почек, очень ограничены.

Для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин рекомендуется следующая коррекция дозировки.

Таблица 3

Коррекция дозировки в зависимости от клиренса креатинина

Для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин рекомендуется применять лекарственное средство 2 раза в сутки.

Гемодиализ и непрерывная гемо(диа)фильтрация.

Колистин, вероятно, выводится путем диализа с помощью общепринятого гемодиализа и непрерывной веновенозной гемо(диа)фильтрации. Есть очень ограниченные данные популяционных фармакокинетических исследований с небольшим количеством пациентов, находящихся на гемодиализе. Невозможно дать четкие рекомендации по дозировке. Можно использовать следующие схемы.

Гемодиализ. Дни без гемодиализа: 2,25 миллиона МЕ/сут (2,2–2,3 миллиона МЕ/сут). Дни гемодиализа: 3 миллиона МЕ в сутки в дни гемодиализа, применять после сеанса гемодиализа. Рекомендуется применять 2 раза в день.

Непрерывная веновенозная гемо(диа)фильтрация. Как у пациентов с нормальной функцией почек. Рекомендуется применять 3 раза в день.

Печеночная недостаточность.

Данных о пациентах с печеночной недостаточностью нет. Применять колистиметат натрия этим пациентам следует с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста.

Корректировать дозу пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек не нужно.

Дети.

Данные о дозировке для детей очень ограничены. При подборе дозы следует учитывать зрелость почек. Доза должна основываться на мышечной массе тела.

Дети ≤ 40 кг . 75000–150000 МЕ/кг/сутки, разделенные на 3 введения.

Для детей с массой тела более 40 кг следует соблюдать рекомендации по дозировке для взрослых.

Сообщалось о применении доз >150000 МЕ/кг/сут детям с муковисцидозом. Нет данных о применении или размере нагрузочной дозы для тяжелобольных детей. Детям с пониженной функцией почек рекомендаций по дозировке нет.

Способ применения.

Лекарственное средство Колистин-Виста применяют внутривенно в виде медленной инфузии в течение 30-60 минут. Пациенты с полностью имплантированным устройством венозного доступа (TIVAD) могут переносить болюсную инъекцию в дозе до 2 миллионов МЕ в 10 мл, которую вводят не менее 5 минут.

Колистиметат натрия проходит гидролиз к действующему веществу колистина в водном растворе. Для приготовления дозы, особенно если необходима комбинация нескольких флаконов, восстановление необходимой дозы следует проводить со строгим соблюдением асептической техники. АЭРОЗОЛЬНАЯ ИНГАЛЯЦИЯ.

Колистиметат натрия в ингаляциях рекомендуется применять под наблюдением врача, имеющего соответствующий опыт использования.

Доза.

Дозу можно корректировать в зависимости от тяжести состояния и клинического ответа.

Рекомендуются следующие дозы.

Применение путём ингаляции.

Взрослые, подростки и дети ≥ 2 лет.

1–2 миллиона МЕ 2–3 раза в сутки (максимальная доза – 6 миллионов МЕ/сут).

Дети в возрасте <2 года.

0,5–1 миллион МЕ 2 раза в сутки (максимальная доза – 2 миллиона МЕ/сут).

Следует соблюдать соответствующие клинические рекомендации по схеме лечения, в том числе продолжительности лечения, периодичности и сопутствующему применению других антибактериальных средств.

Пожилые пациенты.

Корректировка дозы не требуется.

Почечная недостаточность.

Корректировка дозы не требуется, однако при применении пациентам с почечной недостаточностью необходима осторожность.

Печеночная недостаточность

Корректировка дозы не требуется.

Способ применения.

Применяют в виде ингаляций. Колистиметат натрия проходит гидролиз к действующему веществу колистина в водном растворе. Если применяется другое лечение, его следует применять по рекомендации врача (см. таблицу выше перечисления доз). Приготовление раствора.

Для болюсной инъекции.

Восстановить содержимое флакона с помощью не более 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора хлорида натрия.

Для инфузии.

Содержимое флакона после восстановления можно разводить обычно с помощью 50 мл 0,9 % раствора хлорида натрия.

Для ингаляции при помощи небулайзера.

Восстановить содержание флакона водой для инъекций для получения гипотонического раствора или смеси 50:50 воды для инъекций и 0,9% раствора хлорида натрия для получения изотонического раствора, или 0,9% раствором хлорида натрия для получения гипертонического раствора. Объем восстановления должен соответствовать инструкциям по использованию распыляемого устройства, обычно это не более 4 мл.

Распиливать раствор из небулайзера можно в открытый воздух или через фильтр. Пользоваться небулайзером следует в хорошо проветриваемом помещении. Во время восстановления следует осторожно встряхивать во избежание образования пены.

Раствор предназначен только для одноразового применения, любой остаток раствора следует утилизировать.

Восстановлены растворы.

Гидролиз колистиметата значительно повышается при восстановлении и разведении ниже критической концентрации мицеллообразования примерно 80000 МЕ на миллилитр. Растворы с более низкой концентрацией необходимо использовать немедленно.

Для растворов для болюсной инъекции или ингаляции была продемонстрирована химическая и физическая стабильность восстановленного раствора в оригинальном флаконе при концентрации ≥ 80000 МЕ/мл в течение 24 часов при температуре 2–8 °С.

С микробиологической точки зрения, раствор необходимо сразу использовать, за исключением случаев, когда метод открытия/восстановления/разведения исключает риск микробного заражения.

Если раствор не использовать незамедлительно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь.

Растворы для инфузии, разведенные с превышением объема оригинального флакона и/или с концентрацией <80000 МЕ/мл, необходимо использовать немедленно.

Дети

Применять детям с рождения.

Передозировка

Симптомы. Передозировка лекарственного средства может стать причиной нейромышечной блокады, что, в свою очередь, может привести к мышечной слабости, апноэ и остановке дыхания. Передозировка может стать причиной ОПН, которая характеризуется снижением мочеотделения и повышением концентрации АСК (азот мочевины крови) и креатинина