Клайра таблетки №28

Клайра инструкция по применению

Состав

действующие вещества: estradiol valerate, dienogest

каждая календарная упаковка (28 таблеток, покрытых оболочкой) содержит

2 темно-желтого цвета таблетки, каждая из которых содержит 3 мг эстрадиола валерат

5 красного цвета таблеток, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола валерат и 2 мг диеногеста

17 светло-желтого цвета таблеток, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола валерат и 3 мг диеногеста

2 темно-красного цвета таблетки, каждая из которых содержит 1 мг эстрадиола валерат

2 белого цвета таблетки плацебо

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172) или железа оксид красный (Е172)

плацебо: лактоза, крахмал кукурузный, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-желтого, темно-красного, светло-желтого, красного и белого цвета, с одной стороны которых вытеснены буквы « DD» , « DJ» , « DH» , « DN » или« DT » соответственно в правильном шестиугольнике.

Фармакологическая группа

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения. Код АТХ G03A B08.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

В клинических исследованиях, проводившихся с препаратом Клайра в Европейском Союзе и в США / Канаде, были определены следующие индексы Перля:

Индекс Перля (возраст: 18-50 лет):

Ненадежность метода: 0,42 (верхний предел 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77).

Ошибки со стороны пациенток и ненадежность метода: 0,79 (верхняя граница 95% ДИ 1,23).

Индекс Перля (возраст: 18-35 лет):

ненадежность метода: 0,51 (верхняя граница 95% ДИ 0,97).

Ошибки со стороны пациенток и ненадежность метода: 1,01 (верхняя граница 95% ДИ 1,59)

Контрацептивное действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) основывается на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых является подавление овуляции, изменения цервикальных выделений и изменения эндометрия.

Программу лечения с помощью препарата Клайра (постепенное снижение дозы эстрогена и постепенное повышение дозы прогестагена) можно применять для лечения тяжелых менструальных кровотечений (ТМК) у женщин без органической патологии, которые иногда называют дисфункциональными маточными кровотечениями (ДМК).

Было проведено два многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследования с подобным дизайном для изучения эффективности и безопасности применения препарата Клайра у женщин с симптомами ДМК готовы применять пероральные средства контрацепции. Всего в группу, в которой применялся препарат Клайра, были отобраны случайным методом 269 женщин, а плацебо-группы - 152 женщины.

Через 6 месяцев терапии отмечено снижение среднего количества потерянной во время менструации крови на 88% (с 142 мл до 17 мл) в группе, где применялся препарат Клайра, и на 24% (с

154 мл до 117 мл) в плацебо-группе.

Количество женщин, у которых полностью исчезли симптомы ДМК через 6 месяцев терапии, в группе, где применялся препарат Клайра, составляла 29%, в отличие от 2% в группе плацебо.

Эстрогеном, содержащийся в препарате Клайра, является эстрадиола валерат, эфир 17-бета-эстрадиола, естественного гормона человека (1 мг эстрадиола валерат соответствует 0,76 мг 17-бета-эстрадиола). Этот эстроген отличается от таких эстрогенов как этинилэстрадиол или его предшественник - местранол, входящих в состав других КОК, отсутствием етинильнои группы в положении 17-альфа.

Диеногест является производным нортестостерона, характеризующееся отсутствием андрогенной активности и наличием антиандрогенной действия, равный примерно одной трети действия ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, проявляя при этом лишь 10% относительной родства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест демонстрирует мощный прогестагенных эффект in vivo. Диеногест не проявляет существенных андрогенных, минералкортикоидних или глюкокортикоидных свойств in vivo.

По данным гистологического исследования эндометрия, которое проводилось в подгруппе женщин (n = 218) в клиническом исследовании после 20 циклов лечения, никаких отклонений от нормы не выявлено.

Фармакокинетика.

диеногест

Абсорбция. При пероральном применении диеногест быстро и почти полностью абсорбируется. После приема таблетки препарата Клайра, содержащий 2 мг эстрадиола валерат + 3 мг диеногеста, максимальная концентрация в сыворотке крови, что составляет 90,5 нг / мл, достигается примерно через 1:00. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста при применении в дозах от 1 до 8 мг является дозозависимым. Сопутствующий прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень адсорбции диеногеста.

Распределение. Довольно значительная часть циркулирующего диеногеста (10%) находится в свободной форме, а около 90% - неспецифически связаны с альбумином. Диеногест не связывается со специфическими транспортными белками - глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и глобулином, связывающим кортикостероиды (ГОК). После введения 85 мкг ³ H-диеногеста объем распределения в равновесном состоянии (Vd, ss) для диеногеста составляет 46 л.

Метаболизм. Диеногест почти полностью метаболизируется под влиянием известных путей метаболизма стероидных гормонов (гидроксилирования, конъюгация), в основном с помощью CYP3A4. Неактивные метаболиты достаточно быстро выводятся из плазмы крови, что приводит к тому, что диеногест в качестве основной фракции в плазме крови обусловливает около 50% циркулирующих производных соединений диеногеста. Общий клиренс после введения ³ H-диеногеста составляет 5,1 л / час.

Вывод. Период полувыведения диеногеста из плазмы крови составляет около 11:00. Диеногест очень активно метаболизируется и только 1% действующего вещества выводится в неизмененном виде. После перорального применения диеногеста в дозе 0,1 мг / кг препарат выводится почками и через кишечник в соотношении примерно 3: 1. При пероральном приеме 42% дозы выводится в течение первых 24 часов, а 63% - в течение 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дней с мочой и калом выводится целом 86% дозы.

Равновесное состояние. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Равновесная концентрация диеногеста достигается после 3 дней применения в одинаковой дозе 3 мг диеногеста в сочетании с 2 мг эстрадиола валерат. Минимальная, максимальная и средняя концентрации диеногеста в сыворотке крови в равновесном состоянии составляют 11,8 нг / мл, 82,9 нг / мл и 33,7 нг / мл соответственно. Средний коэффициент накопления, исходя из данных AUC (0-24 ч), составляет 1,24.

эстрадиола валерат

Абсорбция. При пероральном применении эстрадиола валерат полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валерьяновую кислоту происходит во время всасывания в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта или в течение первого прохождения через печень. В результате образуются эстрадиол и его метаболиты: эстрон и эстриол. После однократного приема таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерат, в 1-й день максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови, составляет 70,6 пг / мл, достигается через 1,5-12 часов.

Метаболизм. Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приема около 3% дозы непосредственно доступны в виде эстрадиола. Эстрадиол испытывает экстенсивного эффекта первого прохождения через печень и значительная часть принятой дозы метаболизируется еще в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Вместе с пресистемным метаболизмом в печени около 95% пероральной дозы метаболизируется перед поступлением в системной циркуляции. Основные метаболиты - эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Распределение. В сыворотке 38% эстрадиола связано с ГСПГ, 60% - с альбумином а 2-3% циркулируют в неизмененном виде. Эстрадиол может вызвать (в зависимости от дозы) незначительное повышение уровня ГСПГ в сыворотке крови. На 21-й день курса лечения показатель ГСПГ составил почти 148% от базового показателя, а на 28-й день этот показатель снизился примерно до 141% от исходных значений (конец периода применения плацебо). После введения кажущийся объем распределения равен около 1,2 л / кг.

Вывод. Период полувыведения из плазмы эстрадиола составляет около 90 минут. Однако, при пероральном применении ситуация несколько отличается. -За большого количества циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена и желудочно-печеночную рециркуляцию, конечный период полувыведения эстрадиола при пероральном применении является комплексным параметром, который зависит от всех упомянутых процессов и составляет от 13 до

20 часов. Эстрадиол и его метаболиты в основном выводятся с мочой, около 10% выделяются с калом.

Равновесное состояние. На фармакокинетику эстрадиола влияет уровень ГСПГ. У молодых женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови состоит из эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего в организм с препаратом Клайра. В течение этапа применения таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерат + 3 мг диеногеста, максимальная и средняя концентрация эстрадиола в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли соответственно 66,0 пг / мл и 51,6 пг / мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались постоянные минимальные концентрации эстрадиола в диапазоне от 28,7 пг / мл до 64,7 пг / мл.

Особые категории пациентов

Фармакокинетика препарата Клайра не изучалось у пациентов с нарушением функции печени или почек.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные по результатам традиционных исследований токсичности, генотоксичности и репродуктивной токсичности при многократном применении препарата указывают на отсутствие специфического риска для человека. В исследовании канцерогенного потенциала с применением диеногеста у животных не отмечено увеличение опухолей. Однако известно, что благодаря своей гормональной активности половых стероидные гормоны могут способствовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

Показания

Пероральная контрацепция.

Лечение тяжелых менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, которым назначили перорально контрацепции.

Противопоказания

Не следует применять КГК при наличии любого из состояний, указанных ниже. Если любой из них развился впервые за применения КГК, необходимо немедленно прекратить прием препарата.

• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

наличие венозной тромбоэмболии в настоящее время (во время терапии антикоагулянтами) или в анамнезе (например тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)

известна наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S

большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел « Особенности применения» )

высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел « Особенности применения» ).

• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

артериальная тромбоэмболия - наличие артериальной тромбоэмболии в анамнезе (например инфаркта миокарда) или наличие продромальных симптомов (например стенокардия)

нарушение мозгового кровообращения - инсульт в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например транзиторной ишемической атаки (ТИA))

известна наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт)

мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе

высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел « Особенности применения» ) или из-за наличия одного серьезного фактора риска, такого как:

• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями
• тяжелая артериальная гипертензия
• тяжелая дислипопротеинемия
• Тяжелое заболевание печени в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.
• Доброкачественная или злокачественная опухоль печени в настоящее время или в прошлом.
• Или предполагаемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов.
• Вагинальное кровотечение неясной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует ознакомиться с информацией о лекарственного средства, применяемого одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Исследование взаимодействий проводились только с участием взрослых пациенток.

Информация о следующих видов взаимодействий взята из литературных источников по КОК целом или по результатам клинических исследований препарата Клайра.

Влияние других лекарственных средств на препарат Клайра.

Вследствие взаимодействия между оральными контрацептивами и другими лекарственными средствами могут возникать прорывные кровотечения и / или снижение эффективности орального контрацептива.

Терапия.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальное индуцирования ферментов наблюдается обычно только через несколько недель, однако может сохраняться в течение 4 недель или более после прекращения терапии соответствующим лекарственным препаратом.

Краткосрочная терапия.

При кратковременном лечении лекарственными средствами, индуцируют ферменты, женщина имеет дополнительно к КОК применять барьерный метод, или другой метод контрацепции.

Барьерный метод контрацепции может применяться в течение всего срока совместной терапии и в течение 28 дней после прекращения его использования. Если терапия выходит за пределы периода применения активных таблеток КОК, то таблетки плацебо не следует применять, а немедленно начать прием с последующей упаковки КОК.

долгосрочная терапия

Женщинам, которым необходимо получать долгосрочную терапию средствами, индуцируют печеночные ферменты, рекомендуется применять другой надежный негормональный метод контрацепции.

Лекарственные средства, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК путем индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и препараты для лечения ВИЧ ритонавир, неверие пин и эфавиренз и, возможно, также фельбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

В ходе клинического исследования рифампицин, как мощный индуктор цитохрома Р450 CYP 3A4, вызвал существенное снижение равновесных концентраций и системного воздействия диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии определена AUC (0-24 часа) уменьшалась на 83% и 44% соответственно.

Лекарственные средства с переменным воздействием на клиренс КОК

Одновременное применение КОК, большого количества комбинаций ингибиторов ВИЧ протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), может вызвать повышение или снижение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестинов. Совокупное влияние этих изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому следует ознакомиться с информацией по применению сопутствующих ВИЧ / ВГС лекарственных средств для выявления потенциальных взаимодействий и каких-либо рекомендаций. При наличии сомнений женщина имеет применять дополнительный барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Лекарственные средства, уменьшающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом цитохрома CYP3A4.

Клиническое значение потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестно.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может вызвать повышение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

Одновременном применении кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, приводило к увеличению показателей AUC (0-24 часа) в равновесном состоянии для диеногеста в 2,9 раза и для эстрадиола в 1,6 раза.

При одновременном применении эритромицина, который является умеренным ингибитором, наблюдалось увеличение показателей AUC (0-24 часа) в равновесном состоянии для диеногеста и эстрадиола в 1,6 и 1,3 раза соответственно. Клиническое значение указанных взаимодействий неизвестно.

Влияние Клайра на другие лекарственные средства

Оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов. Соответственно, плазменные и тканевые концентрации могут увеличиваться (например, в циклоспорина) или уменьшаться (например, в ламотриджина).

Не отмечено влияния на фармакокинетику нифедипина при одновременном применении с 2 мг диеногеста и 0,03 мг этинилэстрадиола, подтверждает результаты исследований in vitro, согласно которым подавления CYP-ферментов препаратом Клайра при приеме в терапевтических дозах маловероятно.

Другие виды взаимодействий

лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может повлиять на результаты некоторых лабораторных тестов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, показатели содержания в плазме крови белков (носителей), таких как глобулин, связывающий половые гормоны, фракции липидов / липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах обычных лабораторных норм.

особенности применения

Решение о назначении препарата Клайра следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска, в том числе факторов риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Клайра по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы « Противопоказания» и « Особенности применения» ).

предупреждение

При наличии любого из указанных ниже состояний или факторов риска, необходимо обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Клайра.

При обострении или возникновении впервые любого из указанных ниже состояний или факторов риска женщина должна обязательно обратиться к врачу. После этого врач принимает решение о необходимости отмены препарата Клайра.

В случае подозреваемого или подтвержденной ВТЭ или АТЕ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов (кумарины).

На данный момент нет эпидемиологических исследований о влиянии КОК, содержащих эстрадиол / эстрадиола валерат. Все указаны следующие предупреждения и меры предосторожности, связанные с клиническими и эпидемиологическими данными, полученными при применении КОК, содержащих этинилэстрадиол. В настоящее время неизвестно, касаются ли эти предупреждения и меры предосторожности препарата Клайра.

нарушение кровообращения

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КГК повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин, которые их применяют, по сравнению с теми, которые их получают. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. На сегодня неизвестно на сколько риск применения препарата Клайра является сопоставимым с риском применения указанных препаратов, ниже. Решение о применении препарата, кроме тех, которые имеют низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Следует убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением КГК, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при восстановлении применения КГК после перерыва в 4 недели или дольше.

В 2 из 10 000 женщин, которые не применяют КГК и не является беременными, развивается ВТЭ в течение 1 года. Однако, для каждой женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. Ниже).

По данным эпидемиологических исследований у женщин, применяющих низькодозови (< 50 мкг этинилэстрадиола) КГК, известно, что с 10 000 женщин в 6-12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года.

Предполагается, что с 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел, в около 6 ¹ разовьется ВТЭ в течение одного года.

¹ В среднем 5-7 случаев на 10000 женщина-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащие левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, которые не получают КГК (около 2,3 - 3,6 случая).

Указанное количество случаев ВТЭ за год была меньше, чем ожидают в течение беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может иметь летальный исход в 1-2% случаев.

Очень редко сообщалось о возникновении тромбоза других кровеносных сосудов, например артерий и вен печени, почек, мезентериальных сосудов, венах и артериях сетчатки, у женщин, которые применяют КГК.

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. Таблицу 1).

Применение препарата Клайра противопоказано женщинам с множественными факторами риска, что может повысить риск развития венозного тромбоза (см. Раздел « Противопоказания» ). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза / риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК (см. Раздел « Противопоказания» ).

Таблица 1

Факторы риска развития ВТЭ

• Состав
• Лекарственная форма
• Фармакологическая группа
• Фармакологические свойства
• Показания
• Противопоказания
• особенности применения