Клаудиекс 100 мг таблетки №28

Клаудиекс (Claudiex) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: цилостазол;

1 таблетка содержит:

• цилостазола 100 мг;

другие составляющие: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция кармелоза, гипромелоза, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы белого цвета с риской с одной стороны. Диаметр около 8 мм. Таблетку можно разделить на две равные дозы.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код ATX B01A C23.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Лекарственное средство улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы (МДХ)) и начальной дистанции перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанции ходьбы (БДХ)) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 м максимальной дистанции ходьбы (МДХ) по сравнению с плацебо. соответствует относительному улучшению 100% от плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом.

Цилостазол имеет вазодилататорный эффект, подтвержденный измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратное угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибирование длится до 12 часов, а после завершения приема цилостазола восстановление агрегации проходило в пределах 48-96 часов, без эффекта рикошета (гиперагрегация). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Прием лекарственного средства снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерола. Длительное применение лекарственного средства не приводило к увеличению уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг дважды в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. С _maxцилостазол и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально повышению дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозировке. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часов. Существуют два главных метаболита – дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющие близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит имеет в 4-7 раз более высокую антитромботическую активность, чем начальное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит – 1/5 от активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4'-трансгидроксиметаболитов примерно составляют 41% и 12% от концентрации цилостазола соответственно.

Метаболизм.

Цилостазол выводится преимущественно посредством метаболизма и последующего выведения его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме – CYP3A4, в меньшей степени – CYP2C19 и еще в меньшей степени – CYP1A2.

Выведение.

Главный путь выведения – с мочой (74%), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выделяются с мочой, а менее 2% его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30% от начальной дозы выделяется с мочой как 4'-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего количества.

Распределение.

Цилостазол связывается с белками на 95-98%, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов 50-80 лет.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27% выше, а _Сmax и AUC были соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. С _max и AUC дегидрометаболита были на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. С _max и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173% и 209% выше лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных о пациентах с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические свойства.

Показания

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, не имеющих болей в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Применять в качестве терапии второй линии для пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и контролируемые программы занятий спортом) и другие соответствующие меры не привели к значительному ослаблению симптомов перемежающейся хромоты.

Противопоказания Клаудиекса

• Известна гиперчувствительность к цилостазолу или к любому компоненту лекарственного средства;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина £25 мл/мин);
• умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;
• застойная сердечная недостаточность;
• беременность;
• любую известную склонность к кровотечению (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая гипертензия);
• противопоказано пациентам с желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией или мультилокулярной желудочковой эктопией, которые проходили или не проходили соответствующую терапию; пациентам с удлинением интервала QT;
• тяжелая тахиаритмия в анамнезе;
• одновременное лечение двумя или более дополнительными антитромбоцитарными средствами или антикоагулянтами (например ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан);
• нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда за последние 6 месяцев или коронарное вмешательство за последние 6 месяцев.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антитромбоцитарной активностью. Его применение здоровым лицам в дозировке 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) . Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23-25% ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрель и другие антитромбоцитарные средства.Совместимый прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПЧ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели длительное время кровотечения при приеме клопидогреля в монотерапии и совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средств. Более высокая частота кровоизлияний наблюдалась при одновременном применении клопидогреля, АСК и цилостазола в ходе исследования CASTLE.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). При однократном приеме не было выявлено подавление метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПЧ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагуляционным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средств.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP). Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени – CYP1A2. Дегидрометаболит, имеющий антитромбоцитарную активность в 4-7 раз выше, чем цилостазол, предположительно образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-трансгидроксиметаболит, с активностью 1/5 от цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32% и 42% соответственно и могут повышать побочные эффекты. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг дважды в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводило к повышению AUC цилостазола до 74 %, которое сопровождалось снижением на 24 % AUC его дегидрометаболита. -гидроксиметаболита. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34% при одновременном его приеме с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эритромицином и подобными средствами (например, кларитромицина).

Одновременное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) с цилостазолом приводило к увеличению AUC цилостазола на 117%, что сопровождалось снижением AUC дегидрометаболита на 15% и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 87%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35% при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендованная доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и подобными средствами (например, итраконазолом).

Применение цилостазола с дилтиаземом (слабым ингибитором CYP3A4) приводило к увеличению AUC цилостазола на 44%, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 4% и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 43%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19% при одновременном приеме дилтиазема. Основываясь на этих данных, корректировка дозы не требуется.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не оказывал заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола. В этой связи корректировка дозы не требуется. Однако применение больших объемов грейпфрутового сока может оказать клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазола.

Применение цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазола на 22%, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 68% и снижением AUC 4'транс-гидроксиметаболита на 36%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47% при одновременном приеме с омепразолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с омепразолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450. Было отмечено повышение цилостазола AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазола со статинами метаболизируемыми ферментами цитохрома CYP3A4, например с симвастатином, аторвастатином и ловастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не было исследовано. Теоретически антитромботическое действие может быть изменено, поэтому необходим мониторинг в случае цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.

Во время исследований табакокурения (индуцирующего CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Другие потенциальные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать АД, из-за возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождающегося рефлекторной тахикардией.

Особенности применения препарата

Приемлемость лечения цилостазолом следует тщательно оценивать наряду с другими вариантами лечения, такими как реваскуляризация.

В силу своего механизма действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, ассоциированное с цилостазолом, составляет примерно от 5 до 7 ударов в минуту, поэтому у пациентов с риском данного явления препарат может вызвать стенокардию.

Пациенты, которые могут быть подвержены повышенному риску серьезных побочных эффектов со стороны сердца в результате увеличения частоты сердечных сокращений, например пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца, следует тщательно наблюдать во время лечения цилостазолом; следует учитывать, что цилостазол противопоказан пациентам, перенесшим нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда/коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев или с тяжелой тахиаритмией в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с эктопией предсердия и желудочков, а также пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердия.

Пациентов необходимо предупредить о необходимости обратиться к врачу в случаях появления кровотечений или кровоподтеков во время терапии. При появлении глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку лекарственное средство способно ингибировать агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект нежелателен, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали единичные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальные последствия.

Пациентам следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или какие-либо другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить, если есть клинические или лабораторные доказательства патологических изменений крови.

У пациентов, принимавших сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, наблюдалось увеличение уровней цилостазола в плазме крови. В таких случаях рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в день.

Необходимо с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазола с другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с другими антитромботическими средствами.

Эффект торможения приступа инсульта, проявляющий это лекарственное средство, не исследовался при асимптоматическом ишемическом инсульте.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Отсутствуют подтвержденные данные по применению цилостазола беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск неизвестен, поэтому цилостазол нельзя принимать в период беременности.

Кормление грудью.

Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о проникновении цилостазола в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение лекарственного средства в период кормления грудью не рекомендуется.

фертильность.

Исследования на животных показали, что цилостазол не влияет на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме лекарственного средства возможно головокружение.

Способ применения и дозы Клаудиекс

Дозировка.

Рекомендуемая доза лекарственного средства – по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимать за 30 минут до еды или через 2 часа после еды утром и вечером.

Прием лекарственного средства во время еды может повышать его максимальную концентрацию в плазме крови (С _max ), что увеличивает риск возникновения побочных реакций. Цилостазол должны назначать врачи с опытом лечения перемежающейся хромоты. Если в течение 3 мес лечения не было эффективным, врач должен назначить другую терапию. Пациентам, получающим лечение цилостазолом, следует соблюдать изменения в образе жизни (отказ от курения и физические упражнения) и продолжать фармакологические вмешательства (например, прием липидоснижающих и антитромбоцитарных средств), чтобы уменьшить риск развития сердечно-сосудистых явлений. Цилостазол не заменяет данные виды лечения.

Уменьшение дозы до 50 мг дважды в сутки рекомендовано для пациентов, получающих лекарственные средства, сильно ингибирующие CYP3A4, например некоторые макролиды, азольные фунгициды, ингибиторы протеазы, или средства, сильно ингибирующие CYP2C19, например омепразол (см. раздел Взаимодействие другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости коррекции дозы для этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с клиренсом креатинина >25 мл/мин специальная коррекция дозировки лекарственного средства не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу не следует изменять. Отсутствуют данные о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети

Лекарство не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности применения.

Передозировка

Информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентами следует наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или промывки.

Побочные реакции Клаудиекса

Наиболее распространенные побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях препарата, были головные боли (>30%), диарея (>15%) и нарушения работы кишечника  (>15%). Эти реакции, как правило, обладали легкой или умеренной интенсивностью и иногда облегчались за счет снижения дозы.

Нежелательные эффекты, которые могут возникнуть иногда при применении цилостазола, указаны в таблице ниже.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить исходя из имеющихся данных). Частота побочных реакций, наблюдавшихся в период послерегистрационного применения, считается неизвестной (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызвать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Единственным побочным эффектом, при котором требовали прекращения лечения у ≥3% пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другие распространенные причины прекращения лечения включали сильное сердцебиение и диарею (которые возникали с частотой 1,1%).

Применение цилостазола может быть связано с повышенным риском кровотечения, и этот риск может увеличиваться при одновременном приеме лекарственного средства с любым другим препаратом, имеющим такое же действие.

Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов старше 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.