Капецитабин-Виста 500 мг таблетки №120

Капецитабин-Виста (Capecitabine-Vista) инструкция по применению

Состав:

действующее вещество: капецитабин; 

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит капецитабина 150 мг или 500 мг

Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая PH 101, целлюлоза микрокристаллическая PH 200, гипромеллоза 5сР, кремний коллоидный (Е 551), магния стеарат (Е 470b)

состав оболочки: гипромеллоза 5сР, титана диоксид (Е 171), тальк (Е 553b), макрогол 400, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, светло-персикового цвета, с гравировкой «150» с одной стороны. Приблизительные размеры 11,4 мм х 5,9 мм;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, продолговатой формы, персикового цвета, с гравировкой «500» с одной стороны. Приблизительные размеры 17,1 мм х 8,1 мм.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Капецитабин - нецитотоксична производная фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксической соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное преобразования до 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловои кислоты в тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимые для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированном роста и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг / м ² / сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) в день 1-й и 14-й были подобными. В день 14-й показатель AUC 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более пропорционально дозе в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

всасывания

После приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м ² после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации С _m ах капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Т _m ах равна 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36, 3 мкг × ч/мл соответственно.

распределение

Исследование плазмы invitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 
54%, 10%, 62% и 10%.

метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы к метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформации капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоких концентраций в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина у пациентов с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляла 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (фу ₂ ). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовои кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазою ФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что проявляется в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

вывод

Период полувыведения (Т_1/2 ) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

комбинированная терапия

Не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C _max и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м ² раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активнистьАЛТ и ACT не имели существенного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике по пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ- метаболит, не имеет антипролиферативное активности.

Пожилой возраст. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После приема внутрь 825 мг / м ² капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) C _max капецитабина была ниже на 36%, а AUC - на 24% по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N = 22 ). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности имели C _max капецитабина низкую на 25% и AUC ниже на 34% по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

показания

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюком)
• метастатическим колоректальным раком.

Рак желудка:

• препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в сочетании с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

• местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
• местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в качестве монотерапии при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Противопоказания

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидинами в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препарата, или фторурацила. Известная полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. Раздел «Особенности применения»).

Период беременности и кормления грудью.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).

Недавнее или сопутствующее лечение бривудина (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемые в комбинации.

Особые меры безопасности

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бривудин

Описанная клинически значимое взаимодействие между бривудина и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафур) в результате угнетения дигидропиримидины-дегидрогеназы бривудина. Это взаимодействие, что приводит к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин нельзя применять одновременно с капецитабином (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания в течение не менее 4 недель между окончанием лечения бривудина и началом терапии капецитабином. Лечение бривудина можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9.

Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводили. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например с фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда.

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение 1 месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом Фармакокинетические исследования взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечения Капецитабин-Виста приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и MHO на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина,

Фенитоин.

При одновременном применении Капецитабин-Виста и и фенитоина сообщали об отдельных случаях повышение концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота / фолиевая кислота.

Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику препарата Капецитабин-Виста, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м ² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в сутки) - лишь 2000 мг / м ² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU / LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды.

Изучали влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного его метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол.

Наблюдалась взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа.

Максимальная переносимая доза лекарственного средства Капецитабин-Виста составляет 2000 мг / м ² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ / м ² в сутки) по сравнению с 3000 мг / м ² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия.

Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м ² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг / м ² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин.

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб.

Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов присутствия при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство - еда

Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат Капецитабин-Виста с пищей. Прием лекарственного средства Капецитабин-Виста с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

особенности применения

Токсическое действие, зависит от дозы.

Токсическое действие, зависит от дозы, выражается в диареи, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвенном синдроме (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью, диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея 4 степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 / сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или если капецитабин применять одновременно с лекарственными средствами с известной нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) терапию капецитабином следует немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечение возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции / контроле причин преципитации (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Ладонно-подошвенный синдром

Ладонно-подошвенный синдром также известный как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром I степени не затрагивает ежедневной активности пациента и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и / или подошв и / или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и / или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и / или подошв, и / или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени 2 или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, может повлиять на идентификацию пациента. В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Пациентам, которые одновременно получают капецитабин и цисплатин, применение витамина B ₆(Пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали капецитабин.

Кардиотоксичность.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапный летальный исход, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщали о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэт желудочковой тахикардии, брадикардии), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении терапии капецитабином пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия.

Во время лечения капецитабином сообщали о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы.

При назначении лекарственного средства Капецитабин-Вистапациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов.

При назначении препарата Капецитабин-Виста пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты - производные кумарина.

В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450. У пациентов, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин

Бривудин нельзя применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщали о летальных случаях. Должен быть период ожидания минимум поездом 4 недель между окончанием лечения бривудина и началом терапии капецитабином. Лечение бривудина можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентам, которые получают лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени.

В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Лечение капецитабином как монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных предела.

Нарушение функции почек.

Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл / мин) повышенная по сравнению с таковой у общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD (например, DPYD * 2A, c. 1679T> G, c. 2846A> T и c. 1236G> A / HapB3 вариации), которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таким пациентам не следует назначать терапию капецитабином (см. раздел «Противопоказания»).

Было продемонстрировано, что пациенты с известными гетерозиготными DPYD вариациями (в частности, DPYD * 2A, c. 1679T> G, c. 2846A> T и c. 1236G> A / HapB3 вариации) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении с применением капецитабина.

Частота гетерозиготного DPYD * 2A генотипа в DPYD гене у пациентов европеоидной расы составляет около, 1%, 1,1% для c. 2846A> T, 2,6-6,3% для c. 1236G> A / HapB3 вариаций и 0,07-0,1% для c. 1679T> G. Рекомендуется проведение генотипирования данных аллелей с целью выявления пациентов, имеющих повышенный риск возникновения тяжелой токсичности. Данные о частоте данных DPYD вариаций в разных популяциях европеоидной расы ограничении. Не следует исключать, что другие жидкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском возникновения тяжелой токсичности.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности с гетерозиготными мутациями гена DPYD) и если врач считает, что польза применения капецитабина преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина), следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы для таких пациентов во избежание возникновения серьезной токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста. Сообщалось, что DPYD * 2A, c. 1679T> G вариации приводят к большему снижению ферментной активности с высоким риском развития побочных реакций между другими видами вариаций. Влияние уменьшения дозы на эффективность на данный момент не определен. Таким образом, при отсутствии серьезной токсичности доза может быть повышена при условии тщательного контроля состояния пациента.

Пациенты, имевшие негативный результат теста на аллели, которые указаны выше, но все еще могут иметь риск возникновения тяжелых побочных реакций.

У пациентов с неопознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие специфических DPYD вариаций могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. Раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать по офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Кожные реакции.

Применение препарата Капецитабин-Виста может вызвать кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабинупациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Таблетки препарата Капецитабин-Виста не следует измельчать или разрезать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разрезанными таблетками препарата Капецитабин-Виста могут возникать побочные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»)

Панкреатит.

В литературе имеются сообщения о случаях панкреатита после применения капецитабина.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать избегать беременности во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальный негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы капецитабина.

беременность

Применение капецитабина беременным изучали, однако можно предположить, что применение препарата Капецитабин-Виста может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять препарат Капецитабин-Виста.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает капецитабин в грудное молоко. Исследования о влиянии капецитабина на лактацию или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводили. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, получающих грудное вскармливание, неизвестно, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в