Эльтромбопаг-Виста 50 мг таблетки №14

Эльтромбопаг-Виста (Eltrombopag-Vista) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: эльтромбопаг;

• 1 таблетка содержит 25 или 50 мг эльтромбопага (в форме эльтромбопага оламина);

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, маннит, повидон, изомальт (Е 953), кальция силикат, натрия крахмальгликолят, магния стеарат;

покрытие: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), триацетин.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, темно-розового цвета, с тиснением «II» с одной стороны, диаметром примерно 8 мм;
• таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, розового цвета, с тиснением «III» с одной стороны, диаметром примерно 10 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Антигеморрагические средства, системные гемостатики. Код АТХ В02В Х05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов и эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, схожих, но не идентичных с запускаемыми эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в кости.

Клиническая эффективность и безопасность.

Исследование с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП). Два рандомизированных двойно слепых плацебоконтролированных исследования фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения эльтромбопага взрослым пациентам с предварительно пациентами. Клиническое исследование, сравнивающее лечение эльтромбопагом с другими вариантами лечения (например спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности эльтромбопага.

Дети (в возрасте 1-17 лет). Безопасность и эффективность применения эльтромбопага детям изучали в двух исследованиях.

TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой был устойчивый ответ, определенный как доля лиц, получавших эльтромбопаг и достигших количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл в течение по меньшей мере 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-й недели во время двойной слепой рандомизированной фазы. Участники имели подтвержденную хроническую ИТР в течение как минимум 1 года и не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТР или у них произошел рецидив во время такой терапии, или они были не в состоянии продолжать другое лечение ИТР по медицинской причине и имели количество тромбоцитов < 300 мкл. 92% пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n = 63) и плацебо (n = 29) и стратифицированы до трех исходных групп. Дозу эльтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (40%), по сравнению с группой плацебо (3%) достигла первоначальной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% доверительный интервал (ДИ): 2,3; 140,9) ], p<0,001). Этот результат был согласован во всех трех возрастных группах (таблица 1).

Таблица 1

Устойчивый ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТР по возрасту

Группы	Эльтромбопаг n/N (%) [95 % ДИ]	Плацебо n/N (%) [95 % ДИ]
Группа 1 (12‒17 лет)	9/23 (39 %) [20 %, 61 %]	1/10 (10%) [0 %, 45 %]
Группа 2 (6‒11 лет)	11/26 (42 %) [23 %, 63 %]	0/13 (0 %) [ДВ]
Группа 3 (1‒5 лет)	5/14 (36 %) [13 %, 65 %]	0/6 (0 %) [ДВ]

ДВ – данные отсутствуют.

Статистически меньшее количество пациентов, получавших эльтромбопаг, нуждалось в экстренной терапии во время рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p = 0,032).

На исходном уровне 71% человек в группе эльтромбопага и 69% в группе плацебо сообщили о любом кровотечении (1-4-й степени по ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, получавших эльтромбопаг и сообщивших о любом кровотечении, уменьшилась до половины исходного уровня (36%). Для сравнения через 12 недель 55% пациентов, получавших плацебо, сообщили о любом кровотечении.

Участникам было разрешено уменьшить объем исходной терапии ИТР только в течение открытой фазы исследования, а 53% (8/15) пациентов могли уменьшить объем исходной терапии ИТР (n = 1) или прекратить (n = 7) такую терапию, преимущественно кортикостероидами, без необходимости в экстренной терапии.

TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой была доля участников, достигших количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл по меньшей мере один раз в период между 1-й и 6-й неделей рандомизированного периода. Пациенты не ответили по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТР или у них произошел рецидив во время такой терапии и количество тромбоцитов было < 30000/мкл (n = 67). Во время рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n = 45) и плацебо (n = 22) и стратифицированы до трех исходных групп. Дозу эльтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (62%), по сравнению с группой плацебо (32%) достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3] p = 0,011 ).

Устойчивый ответ был отмечен у 50% тех, кто дал начальный ответ в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 из 24 недель в исследовании PETIT. Исследование с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С. Эффективность и безопасность эльтромбопага в лечении тромбоцитопении у пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС) оценивали в двух рандомизированных двойно слепых плацебоконтроль. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2а + рибавирин для противовирусного лечения, а в исследовании ENABLE 2 – пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусные средства прямого действия.

Тяжелая апластическая анемия. Эльтромбопаг изучали в одноцентровом открытом испытании в одной группе с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после по меньшей мере одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), которые имели количество тромбоцитов ≤ 30000/м.

Считалось, что большинство участников, 33 (77%), имеет первичное рефрактерное заболевание, определенное как отсутствие должного ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. У остальных 10 участников был недостаточный ответ тромбоцитов на предварительное лечение. Все 10 получили по меньшей мере 2 предыдущие схемы ИСТ, а 50% - по меньшей мере 3 предыдущие схемы ИПТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, не отвечающей на надлежащую терапию, наличием ПНГ-клона в нейтрофилах на уровне ≥ 50%, были исключены из исследования. На исходном уровне медиана количество тромбоцитов составляло 20 000/мкл, уровни гемоглобина – 8,4 г/дл, АКН – 0,58×109/л, а абсолютное количество ретикулоцитов – 24,3×109/л. 86% пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91% от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получили по меньшей мере 2 предыдущих курса ИСТ. Три пациента имели цитогенетические патологии на исходном уровне.

Первоначальной конечной точкой был гематологический ответ по оценке через 12 недель лечения эльтромбопагом. Гематологический ответ определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: рост количества тромбоцитов до 20000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение, по крайней мере, 8 недель; повышение уровня гемоглобина на > 1,5 г/дл или уменьшение на ≥ 4 единицы переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до 100% или увеличение АКН > 0,5×109/л.

Частота гематологического ответа составила 40 % (17 из 43 пациентов; 95 % ДИ 25, 56), причем большинство дали ответ по одному показателю (13/17, 76 %), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответа по 2 показателям и 1 ответ по 3 показателям. Применение эльтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологический ответ или независимость от переливаний не были достигнуты. Ответившие пациенты продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответа по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 уменьшили объем лечения эльтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения – 20,6 месяца, диапазон – от 5,7 до 22,5 месяца). Остальные 5 пациентов прекратили терапию: трое через рецидив через 3 месяца расширенной фазы. Во время лечения эльтромбопагом 59% (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27% (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Самый длинный период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто не дал ответа, был равен 27 дням (медиана). Самый длительный период независимости от переливаний тромбоцитов для ответивших был равен 287 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто не дал ответа, был равен 29 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для ответивших был равен 266 дням (медиана).

Более 50 % ответивших и зависевших от переливаний на исходном уровне достигли снижения на > 80 % потребности в переливании как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем.

Предварительные данные подтвердительного исследования (ELT116826), нерандомизированного открытого исследования фазы II в одной группе, проведенного с участием пациентов с рефрактерной тяжелой апластической анемией (ТАА), продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из 60 пациентов с гематологическим ответом, о котором сообщили 52% пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям был отмечен у 45% пациентов.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), следующие: при применении в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 8,01 мкг/мл (6,73; 9, 53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) – 108 мкг/ч/мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC – 168 мкг/ч/мл (143, 198).

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) таковы: при применении в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35) ), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) — 166 мкг/ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC – 301 мкг/ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день Сmax составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC – 354 мкг/ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз эльтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВХС выше его экспозиции при лечении больных ИТР.

Абсорбция и биодоступность. Пик концентрации эльтромбопага достигается через 2-6 ч после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки существенно снижает концентрацию эльтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение эльтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC(0–¥), на 22% выше, чем при применении таблеток. Абсолютная биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с фекалиями, установлено, что пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг эльтромбопага составляет примерно 52%. Деление. Эльтромбопаг во многом связывается с белками плазмы человека (>99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм. Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопаг соответствовал примерно 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых отвечает менее чем за 10% плазменной радиоактивности, также обнаружены. Учитывая данные исследования, применение человеку меченого радиоактивного эльтромбопага считается, что примерно 20% дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоэнзимы CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию, а бактерии из нижнего отделения инъекции.

Элиминация. Абсорбированный эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Эльтромбопаг выводится преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы выявляется в моче в виде метаболитов. Неизмененный эльтромбопаг в моче не обнаружен. Неизмененный эльтромбопаг, экскретируемый с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения эльтромбопага из плазмы составляет примерно 21–32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия. Основываясь на результатах исследований с меченым радиоактивным эльтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за глюкуронизацию эльтромбопага. Эльтромбопаг являлся ингибитором ряда ферментов UGT in vitro. Клинически значимое медикаментозное взаимодействие с привлечением глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием энзимов UGT на процесс глюкуронизации эльтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов. Приблизительно 21% дозы эльтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисление эльтромбопага. Исследования in vitro и in vivo показали, что эльтромбопаг не является ингибитором энзимов CYP.

В исследованиях in vitro было показано, что эльтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP — breast cancer resistance protein); Эльтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением эльтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Эльтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). В исследованиях in vitro также было показано, что эльтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). Отдельные группы пациентов.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага снижалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% - у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% - у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация эльтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью и при постоянном наблюдении, например путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность эльтромбопага у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага увеличивалась на 41% у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 80% у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93% у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику эльтромбопага при повторном применении было изучено путем популяционного фармакокинетического анализа данных 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 – умеренное нарушение функции печени и 2 – тяжелое нарушение функции печени. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно на 111% (95% ДИ: от 45% до 283%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели на 183% (95% ДИ: от 90% до 459%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.

Поэтому эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТР и печеночной недостаточностью (шкала Чайлд-Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать над риском тромбоза портальных вен (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применение»).

Пациентам с печеночной недостаточностью следует применять эльтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТР и легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью лечение эльтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность. Влияние восточноазиатского происхождения пациента на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек восточноазиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТР (18 человек восточноазиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточноазиатского происхождения с ИТР значения AUC эльтромбопага оказались приблизительно на 49% выше, чем у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. Способ применения).

Влияние восточно-юго-восточно-азиатского происхождения пациента (например китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВХС (145 - восточноазиатского происхождения) ). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточно-юго-восточно-азиатского происхождения значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 55% выше по сравнению с таковыми у пациентов других рас, главным образом у представителей европеоидной расы (см. Способ применения).

Пол. Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТР (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТР значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без корректировки по массе тела.

Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВХС значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 41% выше, чем у мужчин.

Возраст. Влияние возраста на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациента с ВХС и 41 пациента с хронической болезнью другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики эльтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (>65 лет) значение AUC эльтромбопага в плазме крови было на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет). По данным клинических исследований, выведение эльтромбопага из плазмы крови после перорального приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики эльтромбопага у детей и взрослых пациентов одинаково. Значения AUC эльтромбопага у пациентов восточно-юго-восточно-азиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значения AUC эльтромбопага у пациенток с ИТР были примерно на 25% выше по сравнению с пациентами мужского пола.

Параметры фармакокинетики эльтромбопага у детей с ИТР приведены в таблице 2.

Таблица 2

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики эльтромбопага в равновесном состоянии детей с ИТР (50 мг 1 раз в день).

Возраст	Cmax (мкг/мл)	AUC(0–t) (мкг×ч/мл)
12–17 лет (n = 62)	6,80 (6,17; 7,50)	103 (91,1; 116)
6–11 лет (n = 68)	10,3 (9,42; 11,2)	153 (137; 170)
1–5 лет (n = 38)	11,6 (10,4; 12,9)	162 (139; 187)

Клинические свойства.

Показания

Для лечения пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) в возрасте от одного года, не поддающихся лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС), если степень тромбоцитопении является главным фактором, мешающим начать или ограничивает возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона.

Для лечения взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени (ТАА), которые не подвергались предварительной иммуносупрессивной терапии или тяжело подвергались предварительному лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания Эльтромбопага-Виста

Гиперчувствительность к эльтромбопагу или любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие эльтромбопага на другие лекарственные средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглютарил-коэнзим-А-редуктазы). Исследование in vitro продемонстрировало, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также показало, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Применение эльтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина у 39 здоровых взрослых добровольцев привело к увеличению Cmax розувастатина плазмы на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 2: и AUC0–∞ на 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При совместном применении с эльтромбопагом следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP.

Использовать эльтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например с метотрексатом) и BCRP (например с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью. Субстраты цитохрома Р450.

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что эльтромбопаг (в дозе до 100 µМ) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и 2C8 паклитаксел и диклофенак в качестве тестовых субстратов. Применение 75 мг эльтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозило или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении эльтромбопага и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВХС.

Корректировка дозы не требуется, если эльтромбопаг применяют совместно с телом или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 750 мг тела проверки каждые 8 часов не изменяет концентрации тела проверяемого в плазме.

Совместное назначение разовой дозы 200 мг эльтромбопага с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не изменяет AUC(0–t), но увеличивает Cmax на 20% и снижает Cmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не была установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Воздействие других лекарственных средств на эльтромбопаг.

Циклоспорин.

Исследования in vitro показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором резистентности белка рака молочной железы. Снижение влияния эльтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0– эльтромбопагу на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0– эльтромбопагу на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы эльтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать, по крайней мере, раз в неделю в течение 2–3 недель после назначения совместного применения эльтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов. Поливалентные катионы (хелатное соединение).

Эльтромбопаг вступает в хелатное соединение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение эльтромбопага разовой дозой 75 мг с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0–¥ эльтромбопага в плазме крови на 70% и Cmax на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после применения эльтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции эльтромбопага за счет хелатного сочетания.

Взаимодействие с едой.

Применение эльтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция.

(например, пищей, включающей молочные продукты), значительно уменьшило AUC0–¥ и Сmax. И наоборот, применение эльтромбопага за 2 часа до или 4 часа после еды с высоким или низким содержанием кальция (< 50 мг кальция) не изменило экспозицию эльтромбопага в плазме до клинически значимой степени.

Прием однократной дозы эльтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC эльтромбопага на 59%, а Cmaх – на 65%.

Прием однократной дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения вместе со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний AUC0–¥ эльтромбопага на 75% и средний Cmax на 79%. Такое уменьшение экспозиции ослаблялось при применении разовой дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 ч до еды с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0–¥ уменьшилось на 20 %, а среднее значение Cmax — на 14 %). .

Продукты питания с низким содержанием кальция (< 50 мг кальция), в том числе фрукты, нежирная ветчина, говядина и необогащенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащенное соевое молоко и необогащенные крупы существенно не влияли на экспозицию. , независимо от калорийности и содержания жиров Лопинавир/ритонавир.

Совместное применение эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может снижать концентрацию эльтромбопага. Исследование, проведенное при участии 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единственной дозы эльтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC0– эльтромбопага плазмы крови на 17%. Поэтому применять эльтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8.

Эльтромбопаг метаболизируется несколькими способами, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации эльтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или уменьшения (например, рифампицин) концентраций эльтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВХС.

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой эльтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или тела проверки 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентраций эльтромбопага в плазме клинически значимой степени.

Лекарственные средства для лечения ИТР.

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с эльтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТР, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин и анти-D-иммуноглобулин. При совместном применении эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТР следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать его в пределах рекомендуемого диапазона (см. «Способ применения и дозы»).

Особенности применения препарата

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения эльтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВВ) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечение эльтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВХС на поздней стадии, и только тогда, когда существует риск развития тромбоцитопении или поддержание противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обусловлено, требуется тщательный мониторинг состояния этих больных.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия.

Безопасность и эффективность комбинации эльтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, на данный момент не установлена.

Риск гепатотоксичности.

Применение эльтромбопага может вызвать нарушение функции печени и оказывать серьезное токсическое влияние на печень, что может быть опасно для жизни (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует измерять сывороточные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина перед началом лечения эльтромбопагом, каждые 2 недели время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Эльтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию косвенной гипербилирубинемии. Если уровень билирубина повышен, следует проводить контроль прямого и косвенного билирубина. При появлении изменений в тестах печени необходимо провести повторное определение в течение 3–5 дней. Если нарушения подтвердятся, следует контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение эльтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (³ 3 × ВМН [верхний предел нормы] у пациентов с нормальной функцией печени или ≥ 3 раза от исходного уровня или > 5 × ВМН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением), а также при:

• прогрессировании процесса;
• персистенции процесса 4 недель;
• сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;
• появлению сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТР и поражением печени лечение эльтромбопагом следует начинать с пониженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность (при применении вместе с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.

У пациентов с ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона есть риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией признаки печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) наблюдались чаще в группе эльтромбопага (11%). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или ≥ 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных осложнений по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВВ по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательной оценки ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками следует внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. За информацией относительно критериев прекращения лечения интерфероном следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью. Тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4%), получавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группе плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭУ). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Большинство ТЭУ были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших эльтромбопаг, против <1% получавших плацебо). Не наблюдалось никакой связи между временем начала лечения и развитием ТЭУ. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или MELD ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭУ, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥60 лет риск ТЭУ был в 2 раза выше по сравнению с младшими пациентами. Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Следует внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭУ у таких пациентов. Установлено, что риск ТЭУ увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении эльтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с ХПН, получавших эльтромбопаг, развились ТЭУ (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭУ развились у 2 из 145 (1%) пациентов (единственный случай осложнения в системе портальной вены и один случай инфаркта миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Эльтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

По данным клинических исследований с эльтромбопагом у больных с ИТР, случаи тромбоэмболий наблюдали

лись при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать эльтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, применение контра , хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать, а в случае его роста больше необходимого уровня следует решать вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения эльтромбопагом (см. «Способ применения и дозы»). Всегда следует оценивать соотношение риск/польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЭУ любой этиологии.

В клинических испытаниях при рефрактерной ООО не было обнаружено ни одного случая ТЭУ, однако риск развития этих явлений не следует исключать в этой популяции пациентов из-за ограниченного количества больных, получавших лечение. Поскольку пациентам с показанием ООО назначается максимальная одобренная доза (150 мг/сут) и учитывая характер реакции, развитие ТЭУ можно ожидать в данной популяции пациентов.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет превосходить риск тромбоза портальных вен. Если применение препарата необходимо, эльтромбопаг для лечения больных с ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Кровотечения после прекращения лечения эльтромбопагом.

После прекращения лечения эльтромбопагом у пациентов с ИТР может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения эльтромбопагом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 нед, что увеличивает риск возникновения кровотечений. Этот риск повышается, если лечение эльтромбопагом прекращается на фоне антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии эльтромбопагом лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется восстановить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, просмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения эльтромбопагом.

В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и эльтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов следует контролировать наличие каких-либо симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза. Эльтромбопаг повышает риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, еще не установлено.

Перед началом лечения эльтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозировки эльтромбопага ежемесячно следует проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При появлении незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови относительно выявления новых или углубления уже имеющихся морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у больного появляются новые или ужесточающиеся морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окраску мазка для определения фиброза.

Злокачественные новообразования и их прогрессирование.

Относительно агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, которые влекут за собой развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировку и продуцирование тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы представлены главным образом на поверхности клеток миелоидного происхождения.

В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС к острому миелоидному лейкозу (ГМЛ).

Диагноз ИТР или ООО у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности, следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение заболевания и лечения, особенно у пациентов старше 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения эльтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированные химиотерапией, не установлены. Эльтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или какой-либо другой причины тромбоцитопении.

Цитогенетические дефекты и прогрессирование МДС/ГМЛ у пациентов с ООО.

Известно, что у пациентов с ООО возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, повышает ли эльтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с ООО. В клиническом испытании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной ООО возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых пациентов /41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии равнялась 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ООО, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых пациентов 31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3 месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6 месяце лечения. В клинических испытаниях эльтромбопага с участием пациентов с ООО 4% пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до установления диагноза составляла 3 месяца от начала лечения эльтромбопагом.

Для пациентов с ООО, не подвергавшихся или тяжело подвергавшихся предварительной иммуносупрессивной терапии, рекомендуется проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием эльтромбопага, а затем на 3 и 6 мес лечения. Если выявятся новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения эльтромбопагом.

Катаракта и другие конфигурации со стороны органов зрения.

По данным токсикологических исследований на животных, при применении эльтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже имеющейся катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8% в группе эльтромбопага и 5% в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и эльтромбопаг (2% в группе эльтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT/QTc.

Исследования интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг эльтромбопага в сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. Удлинение интервала QTc наблюдалось в клинических испытаниях у пациентов с ИТР и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения эльтромбопагом.

В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Дети.

Указанные особенности применения эльтромбопага для лечения ИТР необходимо учитывать при назначении препарата детям.

Воздействие на показатели лабораторных анализов.

Эльтромбопаг сильно окрашен, следовательно, может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших эльтромбопаг, наблюдалось изменение цвета сыворотки и влияние на уровень общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно провести повторные анализы с использованием другого метода.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, т.е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет достаточных данных по применению эльтромбопага беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Эльтромбопаг-виста не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Эльтромбопаг-Виста не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, не пользующихся средствами контрацепции.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения Эльтромбопагом-Вистой, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность.

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сравнимых с дозами эльтромбопага для человека, не испытала влияния. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций эльтромбопага, включая головокружение и отсутствие бдительности, при оценке способности пациента выполнять задачи, требующие концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы Эльтромбопаг-Виста

Лечение эльтромбопагом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования индивидуальный и основывается на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения эльтромбопагом является нормализация количества тромбоцитов. Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП). Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл следует применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Корректировка дозы основана на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать эльтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1–2 нед после начала терапии эльтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1–2 нед после прекращения применения препарата. Взрослые пациенты и дети от 6 до 17 лет.

Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага – 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточно-юго-восточно-азиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы - 25 мг 1 раз в сутки.

Дети от 1 до 5 лет.

Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага – 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и корректировка дозировки.

После начала лечения эльтромбопагом дозу следует корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг/сут.

В ходе лечения эльтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу эльтромбопага в зависимости от уровня тромбоцитов, как приведено в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови ≥ 50000/мкл не менее 4 недель). После этого развернутый анализ крови производится ежемесячно.

Применяется минимальная эффективная доза лекарственного средства для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 3

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с ИТР

Количество тромбоцитов	Доза
< 50000/мкл после не менее 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 25 мг до достижения максимальной дозы 75 мг/сут.*
≥ 50000/мкл и ≤ 150000/мкл	Применять наименьшую эффективную дозу эльтромбопага и/или сопутствующего препарата для лечения ИТР для поддержания уровня тромбоцитов, что предотвращает кровотечение или уменьшает ее.
> 150000/мкл и ≤ 250000/мкл	Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Подождать 2 недели для оценки эффекта от этой и последующей корректировки дозы**.
> 250000/мкл	Прекратить применение эльтромбопага, увеличить частоту подсчета тромбоцитов до 2 раз в неделю. При уровне тромбоцитов ≤ 100000/мкл повторно назначить эльтромбопаг в уменьшенной суточной дозе на 25 мг.

* Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.

Эльтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТР. Согласно клиническому состоянию следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТР во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения эльтромбопагом.

Перед каждой новой корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недель после предварительной корректировки дозы, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным количеством эльтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы является 25 мг/сут.

Прекращение лечения.

Применение эльтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения эльтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Периодически следует проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС.

При применении эльтромбопага в комбинации с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в целом наблюдалось в течение 1 нед после начала лечения эльтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимального требуемого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержание количества тромбоцитов на уровне, что предотвращает возникновение кровотечений – обычно это 50000-75000/мкл. Уровни тромбоцитов > 75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза эльтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, которая необходима для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основан на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная дозировка.

Начальная дозировка лекарственного средства составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не следует изменять дозу пациентам восточно-юго-восточно-азиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и коррекция дозы.

Дозу эльтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому корректировать дозу сразу не следует (см. таблицу 3).

В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу эльтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, поскольку уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения стабильного уровня, обычно это 50000-75000/мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг/сут.

Таблица 4

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии.

Количество тромбоцитов	Дозировка
< 50000/мкл после не менее 2 недель терапии	Увеличить суточную дозировку на 25 мг, но не более 100 мг в сутки.
≥ 50000/мкл и ≤ 100000/мкл	Наименьшая доза эльтромбопага, что позволяет избежать уменьшения дозы пегинтерферона.
≥ 100000/мкл и ≤ 150000/мкл	Уменьшить суточную дозу до 25 мг. Через 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей корректировке дозы*.
> 150000/мкл	Прекратить лечение эльтромбопагом; повысить частоту контроля количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. Как только количество тромбоцитов составит ≤ 100000/мкл, восстановить терапию в суточной дозе, уменьшенной на 25 мг**.

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновлять лечение в дозе 25 мг через сутки.

Прекращение лечения.

Если после 2-недельной терапии эльтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение эльтромбопага следует прекратить.

Терапию эльтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных тестов также нуждаются в прекращении лечения.

Апластическая анемия тяжелой степени.

Начальная дозировка.

Начальная доза эльтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточно-юго-восточно-азиатского происхождения прием эльтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если у пациентов установлены цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и коррекция дозы.

Гематологический ответ требует титрования дозы обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема эльтромбопага. Дозу эльтромбопага следует корректировать шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а затем уже увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг/сут не следует превышать. Во время терапии с применением эльтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 5.

Таблица 5

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с апластической анемией тяжелой степени.

Количество тромбоцитов	Корректировка дозы или ответ шрифт
< 50000/мкл после не менее 2 недель терапии	Увеличивать суточную дозу на 50 мг до достижения максимальной дозы 150 мг/сут. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, сначала повысить до 50 мг в сутки, а затем уже увеличивать дозу на 50 мг.
От ³ 50000/мкл до £ 150000/мкл	Применять наименьшую дозу эльтромбопага, достаточную для поддержания количества тромбоцитов.
От > 150000/мкл до £ 250000/мкл	Уменьшить суточную дозу на 50 мг. Подождать две недели для оценки эффектов и последующей корректировки дозы (при необходимости).
> 250000/мкл	Прекратить применение эльтромбопага; в течение, по крайней мере, одной недели. При достижении количества тромбоцитов ≤ 100000/мкл восстановить терапию, снизив суточную дозу на 50 мг.

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, длится по крайней мере 8 недель: доза эльтромбопага может быть снижена на 50%.

Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при пониженной дозе, следует прекратить прием эльтромбопага и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до < 30000/мкл, гемоглобин < 9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 109/л, прием эльтромбопага может быть восстановлен в предыдущей эффективной дозе.

Прекращение лечения.

Если ни один гематологический ответ не наблюдается через 16 недель терапии, применение эльтромбопага следует прекратить. Если нет новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно ли продолжать принимать эльтромбопаг. Применение эльтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях печеночных проб от нормальных.

Особые популяции.

Почечная недостаточность. Менять дозу не нужно. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и проводить анализы мочи.

Печеночная недостаточность. Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТР и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не будет превышать определенный риск портального венозного тромбоза (см. раздел «Особенности применения»).

Если применение эльтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг/сут. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≤ 6) изменять дозу не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с апластической анемией тяжелой степени и печеночной недостаточностью следует начинать лечение эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии. Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении эльтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. разделы «Особенности реакции»).

Пациенты пожилого возраста. Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ИТР в возрасте от 65 лет ограничены, клинического опыта применения препарата пациентами с ИТР в возрасте от 85 лет нет. В целом, по данным клинических исследований эльтромбопага, существенной разницы в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и пациентам старше 65 лет не выявлено. По данным других клинических наблюдений, не было выявлено различий в терапевтическом эффекте между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, но не следует исключать существование большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста. Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам следует назначать лекарственное средство с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты восточно-юго-восточно-азиатского происхождения. Для детей и взрослых пациентов из стран Восточной и Юго-Восточной Азии, включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза эльтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел Фармакокинетика).

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и следовать стандартным критериям для дальнейшей модификации доз.

Дети.

Эльтромбопаг-Виста, таблетки покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей до 1 года с хронической ИТР в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности лекарственного средства.

Данных относительно эффективности и безопасности эльтромбопага для детей и подростков (< 18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВХС или ООО нет. Данные отсутствуют.

Способ ввода.

Пероральное применение.

Таблетки следует принимать не менее двух часов до или через четыре часа после употребления любых продуктов, таких как антациды, молочные продукты (или другие продукты, содержащие кальций) или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, железо, кальций, магний , алюминий, селен и цинк) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Передозировка

Симптомы. Во время клинических исследований с участием больных ИТР наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг эльтромбопага. Побочные реакции включали умеренную сыпь, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня тран.

саминаз. Уровень печеночных ферментов, который измерялся между 2-м и 18-м днем после передозировки, был в 1,6 раза выше верхнего предела нормы для АСТ, в 3,9 раза – для АЛТ и в 2,4 раза – для общего билирубина. Количество тромбоцитов составило 672000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составил 929000/мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

Лечение. В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принимать перорально препараты металлов, содержащих катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с эльтромбопагом и ограничения его абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно начинать лечение эльтромбопагом можно согласно приведенным рекомендациям (см. «Способ применения и дозы»).

Поскольку эльтромбопаг не выводится почками в значительном количестве и во многом связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации эльтромбопага.

Побочные реакции Эльтромбопага-Виста

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТР и детей.

Безопасность применения эльтромбопага оценивали у взрослых пациентов (n = 763) в рамках объединенных, двойно слепых, плацебоконтролируемых исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациентов получали пациентом. результатами завершенных открытых исследований (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты получали изучаемый препарат в течение до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали тошноту, диарею, повышение уровня аланинаминотрансферазы и боль в спине.

Безопасность применения эльтромбопага детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченной ИТР была продемонстрирована в двух исследованиях (n = 171). PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое, открытое, рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование, состоявшее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения эльтромбопага (n = 63) или плацебо (n = 29) в течение 13 недель в рандомизированный период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролированное исследование в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения эльтромбопага (n = 44) или плацебо (n = 21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сравним с наблюдавшимся у взрослых с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченными знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространенными нежелательными реакциями у детей с ИТР в возрасте от 1 года (≥ 3% и более, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боли в желудке, боли в ротоглотке, зубная боль и ринорея.

Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита С, у взрослых пациентов.

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, n = 715 лечились эльтромбопагом) и ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) представляли собой рандомизированные, двойно слепые, плацебоконтролированные, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности. вирусом гепатита C, которые, в противном случае, имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита С популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, получавшие исследуемый препарат в двойно слепом периоде части 2 исследования ENABLE 1 (лечение эльтромбопагом n = 450, лечение плацебо n = 232) и исследование ENABLE 2 (лечение 0 лечение плацебо (n=252). Состояние пациентов анализировали в соответствии с применяемой схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, эльтромбопаг n=955, плацебо n=484).

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными при исследованиях терапии ИТР или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными по крайней мере 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТР или ВХС были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах , гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки

Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов.

Безопасность эльтромбопага при апластической анемии тяжелой степени оценивали во время проведения неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26%) получали лечение в течение > 6 месяцев, а 7 пациентов (16%) получали лечение в течение > 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее ч

побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, увеличенный уровень трансаминазы, экхимоз, артралгию, мышцу спазмы, боли в конечностях, усталость, фебрильная нейтропения и пирексия.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациента детского возраста с ИТР, 1520 пациентов с ВХС, 43 пациентов с ООО и в послерегистрационных отчетах, перечислены ниже согласно терминологии MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] по частоте возникновение. В пределах каждой системы органов побочные реакции на лекарственное средство приведены по частоте, где на первом месте идут наиболее часто встречающиеся побочные реакции. Частота возникновения побочных реакций указана с применением такого условного разделения (CIOMS III): очень часто (1/10), часто (1/100 и 1/10), нечасто (1/1000 и 1/100), редко (³ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ИТР.

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Назофарингит♦, инфекция верхних дыхательных путей♦
	Часто	Фарингит, грипп, герпес полости рта, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит.
	Нечасто	Инфекция кожи
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы)	Нечасто	Рак ректосигмоидного отдела толстой кишки
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня лейкоцитов
	Нечасто	Анизоцитоз, гемолитическая анемия, миелоцитоз, повышение уровней палочкоядерных нейтрофилов, наличие миелоцитов, повышение количества тромбоцитов, повышение уровня гемоглобина
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Гиперчувствительность
Со стороны обмена веществ и питания	Часто	Гипокалиемия, понижение аппетита, повышение уровней мочевой кислоты в крови
	Нечасто	Анорексия, подагра, гипокальциемия
Психические расстройства	Часто	Нарушение сна, депрессия
	Нечасто	Апатия, смены настроения, плаксивость
Со стороны нервной системы	Часто	Парестезия, гипестезия, сонливость, мигрень
	Нечасто	Тремор, нарушение равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль
Со стороны органов зрения	Часто	Сухость в глазах, нечеткость зрения, боль в глазах, снижение остроты зрения
	Нечасто	Лентикулярное помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, повышенная слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, ухудшение зрения, нарушение остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит
Со стороны органов слуха и лабиринта	Часто	Боль в ушах, вертиго
Со стороны сердца	Нечасто	Тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Со стороны сосудов	Часто	Тромбоз глубоких вен, гематома, приливы жара
	Нечасто	Эмболия, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.	Очень часто	Кашель♦
	Часто	Боли в ротоглотке♦, ринорея♦
	Нечасто	Легочная эмболия, инфаркт легких, неприятные ощущения в носовой полости, появление пузырьков и боли в ротоглотке, осложнения со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея
	Часто	Язва во рту, сухость во рту, зубная боль♦, рвота, боль в животе, кровотечение в полости рта, вздутие. * Очень распространены у детей с ИТР.
	Нечасто	Сухость во рту, глосодиния, болезненность живота, обесцвечивание стула, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт во рту
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто	Увеличение уровня аланинаминотрансферазы†
	Часто	Увеличение уровня аспартатаминотрансферазы†, гипербилирубинемия, нарушение функции печени
	Нечасто	Холестаз, поражение печени, гепатит, медикаментозное поражение печени
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто	Сыпь, алопеция, гипергидроз, генерализованный зуд, петехии
	Нечасто	Крапивница, дерматоз, холодный пот, эритема, меланоз, нарушение пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто	Боль в спине
	Часто	Миалгия, судороги мышц, скелетно-мышечная боль, боли в костях
	Нечасто	Мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромбоцитарная микроангиопатия с почечной недостаточностью‡
	Нечасто	Почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, повышение уровня мочевины в крови, повышение соотношения протеин/креатинин в моче
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Часто	Менарагии
Общие нарушения и состояние введения	Часто	Лихорадка*, боль в груди, астения *Очень распространены у детей с ИТР.
	Нечасто	Ощущение жара, геморрагии в месте пункции сосудов, чувство тревожности, воспаление ран, недомогание, ощущение постороннего тела
Лабораторные данные	Часто	Увеличение уровня щелочной фосфатазы крови
	Нечасто	Увеличение уровня альбумина крови, увеличение общего уровня белков, уменьшение уровня альбумина крови, увеличение уровня рН мочи
Травмы, отравления и усложнение процедур	Нечасто	Солнечные ожоги

♦ Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые во время педиатрических исследований (у детей от 1 до 17 лет).

† Увеличение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

‡ Сгруппированное по преобладающим срокам острое нарушение функции почек и почечная недостаточность.

При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, герпес полости рта.
	Нечасто	Гастроэнтерит, фарингит
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы)	Часто	Злокачественные новообразования печени
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Анемия
	Часто	Лимфопения
	Нечасто	Гемолитическая анемия
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипергликемия, патологическая потеря массы тела
Психические расстройства	Часто	Депрессия, беспокойство, нарушение сна
	Нечасто	Нарушение сознания, возбуждение
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезия
Со стороны органов зрения	Часто	Катаракта, экссудаты сетчатки, сухость в глазах, желтуха глаз, кровоизлияние в сетчатке
Со стороны органов слуха и лабиринта	Часто	Вертиго
Со стороны сердца	Часто	Усиление сердцебиения
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.	Очень часто	Кашель
	Часто	Одышка, боли в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея
	Часто	Рвота, асцит, боли в желудке, боли в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в желудке, варикозное расширение вен
	Нечасто	Кровоизлияние из вен пищевода, гастрит, язвенный стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Гипербилирубинемия, желтуха, медикаментозное поражение печени.
	Нечасто	Тромбоз портальной вены, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Очень часто	Зуд
	Часто	Сыпь, сухость кожи, экзема, сыпь со зудом, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, алопеция
	Нечасто	Кожные поражения, изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи, ночное потоотделение.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто	Миалгия
	Часто	Артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, боли в конечностях, скелетно-мышечная боль, боли в костях
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто	Тромбоцитарная микроангиопатия с ОПН†, дизурия
Общие нарушения и состояние введения	Очень часто	Пирексия, утомляемость, гриппоподобный синдром, астения, озноб
	Часто	Раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, боль в груди несердечного происхождения, отек, периферический отек
	Нечасто	Зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в груди
Лабораторные данные	Часто	Повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, снижение уровня лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышенное международное нормализованное отношение, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня альбумина в крови
	Нечасто	Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

†Сгруппированная по предпочтительным срокам олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек.

Популяция исследования ООО.

Системы органов	Частота	Побочная реакция шрифт
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Нейтропения, инфаркт селезенки
Со стороны обмена веществ и питания	Часто	Перегрузка железом, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита.
Психические расстройства	Часто	Тревожность, депрессия
Со стороны нервной системы	Очень часто	головная боль, головокружение
	Часто	Обморок
Со стороны органов зрения	Часто	Сухость в глазах, катаракта, желтуха глаз, затуманивание зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения стеклянного тела
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.	Очень часто	Кашель, боли в ротоглотке, ринорея
	Часто	Носовое кровотечение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, тошнота, кровоточивость десен, боль в желудке
	Часто	Образование пузырьков на слизистой рта, боль в полости рта, рвота, дискомфорт в желудке, запор, вздутие, дисфагия, обесцвечивание стула, отек языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто	Повышение уровней трансаминаз
	Часто	Повышение уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия), желтуха
	Неизвестно	Медикаментозное поражение печени* * Случаи медикаментозного поражения печени были зарегистрированы у пациентов с ИТР и ВХС.
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто	Петехии, сыпь, зуд, крапивница, кожные поражения, макулярная сыпь
	Неизвестно	Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто	Артралгия, боли в конечностях, мышечные спазмы
	Часто	Боль в спине, миалгия, боли в костях
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Хроматурия
Общие нарушения и состояние введения	Очень часто	Утомляемость, пирексия, озноб
	Часто	Астения, периферический отек, недомогание
Лабораторные данные	Часто	Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

Описание неких побочных реакций.

Тромбоэмболические осложнения.

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных с ИТР, лечившихся эльтромбопагом, у 17 пациентов возникло в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке уменьшения частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (6), легочную , острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. раздел «Особенности применения»). В плацебоконтролируемом клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазионными процедурами у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническими болезнями печени, которые лечились эльтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен4 и у 5 ) пациентов с плацебо-группы возникло 3 тромбоэмболических осложнений. У 5 из 6 пациентов, лечившихся эльтромбопагом, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл.

За исключением количества тромбоцитов ≥ 200000/мкл, не были определены другие специфические факторы риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 (4%), получавших эльтромбопаг, и 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо. (ТЭУ). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших эльтромбопаг, против <1% получавших плацебо) (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или МЭЛД ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭУ, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭУ был в 2 раза выше по сравнению с младшими пациентами.

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).

Больные ВГС с циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС признаки печеночной декомпенсации (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) наблюдали чаще в группе эльтромбопага (11%). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале МELD ≥ 10 был зафиксирован в три раза больший риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных осложнений по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательной оценки ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. раздел «Особенности применения»).

Риск гепатотоксичности шрифт

Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТР с применением эльтромбопага наблюдалось увеличение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина. Эти нарушения были легкими (степень 1–2), носили обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебоконтролированных исследований лечения ИТР у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы эльтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебоконтролированных исследованиях лечения детей (возрастом от 1 до 17 лет) с хроническим ИТР равны АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН), были установлены у 4,7% и 0% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо в соответствии.

В двух контролируемых клинических исследованиях у больных с ВХС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше ВМН, были установлены у 34% и 38% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно. Применение эльтромбопага вместе с пегинтерфероном/рибофлавином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5×ВМН был установлен у 76% и 50% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

Во время несравнимого исследования фазы II монотерапии рефрактерной ООО уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше ВМН, и общего (косвенного) билирубина, более чем в 1,5 раза выше ВМН, наблюдались у 5% пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза выше ВМН, наблюдались у 14% пациентов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения.

По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное уменьшение уровня тромбоцитов ниже начального уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы эльтромбопага и 8% группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.

По данным клинических исследований, не были выявлены признаки клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, свидетельствующих о

ро нарушение функции костного мозга. У 1 пациента лечение эльтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. раздел «Особенности применения»).

Цитогенетические дефекты.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ООО возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых 7/41, у 4 из которых были изменения в хромосоме 7). Медиана времени до появления цитогенетической патологии равнялась 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ООО при применении эльтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых /31, у 3 из которых были изменения в хромосоме 7). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3 месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6 месяце лечения.

В ходе неконтролируемого открытого исследования ООО пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8 (19%) пациентов имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, которые имели изменения в хромосоме. (6%) пациентов в каждом исследовании. Гематологические злокачественные новообразования.

По данным неконтролируемого открытого исследования ООО у 3 (7%) пациентов было диагностировано МДС после лечения эльтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов было диагностировано МДС и ГМЛ.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.