Гемцитабин-Тева лиоф.д/р-ра для инф.1000мг №1 фл.

Гемцитабин-Тева (Gemcitabine) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: гемцитабин
1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорид, что эквивалентно гемцитабина 200 мг, 1000 мг или 2000 мг
вспомогательные вещества: маннит (E 421) натрия ацетат, тригидрат кислота соляная разведенная натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТС L01B С05.

Показания

• Рак мочевого пузыря. Гемцитабин применяют в комбинации с цисплатином для лечения местно-прогрессирующего или метастатического рака мочевого пузыря.
• Рак поджелудочной железы. Гемцитабин применяют для лечения местно прогрессирующей или метастатической аденокарциномы поджелудочной железы.
• Рак молочной железы. Гемцитабин применяют в комбинации с паклитакселом для лечения неоперабельного местно-прогрессирующего или метастатического рака молочной железы при рецидиве заболевания после адъювантной / неоадъювантной химиотерапии, которая включала антрациклины, если они не были противопоказаны.
• Немелкоклеточным раком легких:
• в комбинации с цисплатином в виде терапии первой линии для лечения местно-прогрессирующего или метастатического немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ)
• в качестве монотерапии у пациентов пожилого возраста с performance status 2.
• Рак яичников. Гемцитабин применяют для лечения местно-прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномы яичников в сочетании с карбоплатином при рецидиве заболевания после терапии первой линии препаратами платины, если продолжительность ремиссии составляла не менее 6 месяцев.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гемцитабина или к любому компоненту препарата.
Период кормления грудью.

Способ применения и дозы

Гемцитабин должен назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт в назначении противоопухолевой терапии. Лекарственное средство предназначено для одноразового применения.

Рак мочевого пузыря

Комбинированная терапия. Гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1000 мг / м ² путем внутривенной 30-минутной инфузии. В комбинированной терапии гемцитабином и цисплатином гемцитабин рекомендуется применять в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного курса. Цисплатин рекомендуется вводить в дозе 70 мг / м ² в 1-й день курса после введения гемцитабина или во 2-й день каждого 28-дневного курса. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 4 недели. Дозы препаратов для всех курсов или в рамках одного курса могут быть снижены в зависимости от интенсивности токсических явлений.

Рак поджелудочной железы

Гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1000 мг / м ² путем внутривенной 30-минутной инфузии. Рекомендуют вводить еженедельно в течение 7 недель с последующей недельным перерывом. В ходе дальнейших курсов гемцитабин вводят еженедельно в течение 3-х недель подряд с последующей недельным перерывом. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 4 недели. Для всех курсов или в рамках одного курса доза препарата может быть снижена в зависимости от интенсивности токсических явлений.

Немелкоклеточным раком легких

Монотерапия. Гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1000 мг / м ² путем внутривенной 30-минутной инфузии каждую неделю в течение 3-х недель с последующей недельным перерывом. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 4 недели. Для всех курсов или в рамках одного курса доза препарата может быть снижена в зависимости от интенсивности токсических явлений.

Комбинированная терапия. В комбинированной терапии гемцитабином и цисплатином за 3-недельной схеме гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1250 мг / м ² путем внутривенной 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного курса. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 недели. Цисплатин вводят в дозе 75-100 мг / м ² поверхности тела один раз в 3 недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может применяться в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Рак молочной железы

Комбинированная терапия. В комбинированной терапии паклитакселом и гемцитабином паклитаксел рекомендуют вводить в дозе 175 мг / м ² путем внутривенной 3-часовой инфузии в 1-й день курса. Затем вводят гемцитабин в дозе 1250 мг / м ² поверхности тела путем 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого курса. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 недели. Для всех курсов или в рамках одного курса дозы препаратов могут быть снижены в зависимости от интенсивности токсических явлений. Лечение гемцитабином и паклитакселом можно начинать при абсолютном количестве гранулоцитов не менее 1500 × 10 ⁶ / л.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью.

Модификация дозы, связанная с негематологических токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то 1 цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

В общем, при обнаружении негематологической токсичности значительной степени (степень ИИИ или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока, по мнению врача, токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин в сочетании с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг / м   путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабин вводить карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4 мг / мл * мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности.

В начале цикла лечения.

У пациентов, принимающих гемцитабин, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (х10 ⁶ / л), а тромбоцитов - 100000 (х10 ⁶ / л).

В течение цикла лечения.

В случае необходимости дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градации:

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточным раком легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6 / л)		Количество тромбоцитов (х10 6 / л)	Процент стандартной дозы гемцитабина (%)
> 1000 500-1000 < 500	И Или Или	> 100000 50000-100000 < 50000	100 75 Отложить введение дозы *

* От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (х10 ⁶ / л), а тромбоцитов - 50000 (х10 ⁶ / л).

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом
Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6 / л)		Количество тромбоцитов (х10 6 / л)	Процент стандартной дозы гемцитабина (%)
> 1200 1000-1200 700-1000 < 700	И Или И Или	> 75000 50000-75000 &ge 50000 < 50000	100 75 50 Отложить введение дозы *

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начнется с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 ⁶ / л), а тромбоцитов - 100000 (х10 ⁶ / л).

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х10 6 / л)		Количество тромбоцитов (х10 6 / л)	Процент стандартной дозы гемцитабина (%)
> 1500 1000- 1500 < 1000	И Или Или	&ge 100000 75000-100000 < 75000	100 50 Отложить введение дозы *

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начнется с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10 ⁶ / л), а тромбоцитов - 100000 (х10 ⁶ / л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу гемцитабина необходимо снизить до 75% от первоначальной дозы вводилась в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

• Абсолютное количество гранулоцитов < 500 x 10 ⁶ / л в течение более 5 суток.
• Абсолютное количество гранулоцитов < 100 x 10 ⁶ / л в течение более 3 суток.
• Фебрильная нейтропения.
• Количество тромбоцитов < 25 000 x 10 ⁶ / л.
• Отложения цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Метод применения.

Гемцитабин хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае гематомы необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью.

С осторожностью назначают пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для пациентов этой популяции.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Гемцитабин хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Специфические рекомендации по коррекции доз препарата для пожилых пациентов отсутствуют. Для них применяются ранее приведены общие рекомендации.

Приготовление раствора для инфузий

Единственным испытуемым растворителем для гемцитабина является стерильный 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для гемцитабина после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг / мл, может привести к неполному растворения препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведения нужно осуществлять в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина, или не менее 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 2000 мг порошка гемцитабина. Взболтать, чтобы растворить. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу после приготовления или еще развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством. Восстановленный раствор представляет собой прозрачную от бесцветного до светло-соломенного цвета жидкостью.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота с и без рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ / АЛТ) и щелочной фосфатазы, протеинурия и гематурия, удушье (чаще у больных раком легких), аллергические кожные реакции, могут сопровождаться зудом.

Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между приемами. Дозолимитирующим нежелательными реакциями является снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, миелосупрессия (обычно легкой и средней степени тяжести), которая приводит к гранулоцитозу, анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, нарушение мозгового кровообращения, синдром обратной задней энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, преимущественно наджелудочковые, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы: клинические признаки периферического васкулита и гангрены, артериальная гипотензия, синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы: одышка (в большинстве случаев легкой степени тяжести, которая быстро проходит без лечения), кашель, ринит, интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно преходящий и легкой степени тяжести, однако в отдельных случаях может потребоваться парентеральная терапия), отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор, ишемический колит.

Гепатобилиарной системы: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, серьезные гепатотоксические эффекты, в частности печеночная недостаточность с летальным исходом, повышение активности гамаглутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция, кожный зуд, усиленное потоотделение, язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи, кожные реакции, включая десквамацию и буллезная сыпь, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия, протеинурия легкой степени, почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Общие расстройства: гриппоподобные симптомы (повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия, кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение, нарушение сна), отек / периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения), астения, реакции в месте введения (преимущественно легкой степени тяжести).

Повреждения, отравления и другие процедурные осложнения: токсичность, вызванная лучевой терапией возвращение симптомов радиационного поражения кожи.

Комбинированная терапия при раке молочной железы частота возникновения гематологической токсичности 3-го и 4-й степеней, в частности нейтропении, возрастает при комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела. Однако это не связано с ростом количества случаев возникновения инфекций или геморрагии. Усталость и фебрильная нейтропения встречается чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Усталость, не ассоциированная с анемией, обычно исчезает после проведения 1-го цикла терапии.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом
	Количество пациентов (%)
	Монотерапия паклитакселом (N = 259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N = 262)
	Степень ИИИ	Степень IV	Степень ИИИ	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6) *	82 (31,3)	45 (17,2) *
Нелабораторни показатели
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторная нейропатия	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась в 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.

Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином
	Количество пациентов (%)
	Комбинация МВДЦ (N = 196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N = 200)
	Степень ИИИ	Степень IV	Степень ИИИ	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторни показатели
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Комбинированное применение при раке яичников.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином
	Количество пациентов (%)
	Карбоплатин (N = 174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N = 175)
	Степень ИИИ	Степень IV	Степень ИИИ	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторни показатели
Кровоизлияние	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

Передозировка

Есть антидота при передозировке гемцитабина. Дозы выше 5700 мг / м ² вводили путем внутривенной инфузии в течение более чем 30 минут каждые 2 недели с клинически приемлемым уровнем токсичности. При подозрении на передозировку необходимо контролировать состав периферической крови пациента и при необходимости назначать соответствующее лечение.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата. Основываясь на результатах доклинических исследований, а также учитывая механизм действия гемцитабина, препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям. Пациентки должны предотвращать беременности в период лечения гемцитабином и немедленно информировать врача, если это все-таки произошло.

Кормления грудью. Неизвестно, выводится гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие побочных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения гемцитабином кормления грудью необходимо прекратить.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающих лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Дети

Недостаточно данных о безопасности и эффективности применения гемцитабина детям.

Особые меры безопасности

Особенности прuготування раствора для инфузий.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадания раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Особенности применения

При увеличении продолжительности инфузий и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови. В случае развития лекарственной миелосупрессии следует приостанавливать лечение или снижать дозы. Однако миелосупрессия при лечении гемцитабином непродолжительная и редко требует отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и после отмены гемцитабина.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупрессии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.

Печеночная и почечная недостаточность

Применение гемцитабина пациентам с метастазами в печень или с наличием в анамнезе гепатита, алкогольной зависимости или с циррозом печени может вызвать усиление имеющейся печеночной недостаточности.

При лечении гемцитабином необходимо периодически контролировать функцию печени (включая проведение вирусологических анализов).

Гемцитабин следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной или почечной недостаточностью или нарушениями функции печени в связи с тем, что недостаточно клинических данных относительно дозирования для этой группы пациентов.

Сопутствующая радиотерапия

Сообщалось о случаях токсичности при проведении сопутствующей лучевой терапии (сопутствующее или разрыв между введением гемцитабина и лучевой терапией менее 7 дней).

Живые вакцины

Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином.

Сердечно-сосудистая токсичность

Из-за риска развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, наблюдался синдром повышенной проницаемости капилляров. В случае своевременного обнаружения такого синдрома и принятия надлежащих терапевтических мероприятий это заболевание обычно излечивается, однако сообщалось и о случаях летальных исходов. Этот синдром является системным расстройством через повышенную проницаемость капилляров, что приводит к утечке жидкости и белков из внутрисосудистого среды в интерстициальных тканей. Клинические признаки при этом включают отечность по всему телу, увеличение веса, гипоальбунемию, значительное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отек легких.

Если во время терапии гемцитабином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, применение этого препарата необходимо прекратить и принять поддерживающие меры. Синдром повышенной проницаемости капилляров может возникнуть в более поздних циклах, и в литературе он описан как таковой, что ассоциируется с синдромом острой респираторной недостаточности.

Легочная токсичность

Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых (отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистресс-синдром взрослых) во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. В случае развития подобных явлений следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Раннее начало поддерживающей терапии позволяет улучшить состояние пациента.

Нефротоксичность