Фулвестрант-Виста 250 мг/5 мл шприц №2

Фулвестрант-Виста (Fulvestrant-Vista) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: фулвестрант;

1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит

• фулвестрант 250 мг;

другие составляющие: этанол 96%, спирт бензиловый (E1519), бензилбензоат, масло касторовое, рафинированное.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная вязкая жидкость от бесцветного до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антагонисты гормонов и подобные средства. Антиэстрогенные средства. Код ATX L02B A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЕР), сродство к которым сравнимо с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с отрицательной регуляцией уровней белков эстрогеновых рецепторов. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант по сравнению с плацебо значительно снижает уровень белков ЭР при опухолях с положительными ЭР. Наблюдалось также значительное уменьшение экспрессии рецепторов прогестерона, что согласуется с отсутствием эффектов, характерных для агонистов эстрогенов. Также было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, ингибирует ЕР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в постменопаузе.

Клиническая безопасность и эффективность применения лекарственного средства на поздних стадиях рака молочной железы.

Два клинических исследования Фазы 3 были проведены в целом с участием 851 женщины в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, которые имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирование после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. 77% популяции исследования болели раком молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения фулвестранта в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был по крайней мере столь же эффективным, как анастрозол, в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени к летальному исходу. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы ни в одной из этих конечных точек. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединенный анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83% пациенток, получавших фулвестрант, по сравнению с 85% пациенток, получавших анастрозол. Объединенный анализ обоих исследований показал, что соотношение рисков для фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола относительно параметра выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95% ДИ 0,82–1,10). Уровень объективного ответа для фулвестранта в дозе 250 мг составил 19,2% по сравнению с 16,5% для анастрозола. Медиана времени до летального исхода составляла 27,4 месяца для пациенток, получавших фулвестрант, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастрозол. Соотношение рисков фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по времени до летального исхода составило 1,01 (95% ДИ 0,86–1,19).

Воздействие на эндометрий в постменопаузальном периоде.

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальном периоде. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузальном периоде, получавших этинилэстрадиол по 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предыдущим лечением плацебо предварительное лечение фулвестрантом в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий. эндометрия. Неоадъювантное лечение длительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение фулвестрантом в дозе 500 мг или фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в толщине эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического воздействия. В настоящее время нет доказательств нежелательного воздействия на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Нет доступных данных по морфологической структуре эндометрия. В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузе с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых отличий в толщине эндометрия, что было подтверждено данными ультразвукового обследования.

Воздействие на кости.

Долгосрочные данные о влиянии фулвестранта на кости отсутствуют. Неоадъювантное лечение длительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение фулвестрантом в дозе 500 мг или фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в уровнях сывороточных маркеров костного ремоделирования.

Педиатрическая популяция.

Фулвестрант не показан для лечения детей.

В открытом исследовании Фазы 2 исследовали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга (MAS). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг/кг фулвестранта. В этом 12-месячном исследовании изучали спектр конечных точек эффективности применения лекарственного средства при MAS. Результаты исследования показали снижение частоты влагалищных кровотечений и снижение темпов созревания костного возраста. Минимальные равновесные концентрации фулвестранта у детей в данном исследовании согласовались с концентрациями лекарственного средства у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых вопросов, связанных с безопасностью применения лекарственного средства, не возникло в ходе этого небольшого исследования, однако пятилетние данные еще не доступны.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После введения фулвестранта в виде внутримышечной инъекции пролонгированного действия медленно всасывается, а максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается примерно через 5 суток. При режиме применения фулвестранта в дозе 500 мг уровни экспозиции равновесного состояния или близкого к нему достигаются в течение первого месяца лечения (среднее значение [коэффициент вариации (КВ)]: AUC 475 [33,4%] нг.сут/мл, C_max 25,1 [35,3 %] нг/мл, С_min 16,3 [25,9%] нг/мл соответственно). В равновесном состоянии концентрация фулвестранта в плазме крови сохраняется в пределах относительно узкого диапазона с примерно трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После внутримышечного введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция приблизительно пропорциональна дозе.

Распределение.

Фулвестрант экстенсивно и быстро распределяется. Значительный мысленный объем распределения в равновесном состоянии (Vd_SS), составляющей примерно от 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярном распределении. Фулвестрант в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы. Главными компонентами связывания являются фракции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследования взаимодействия на предмет конкурентного связывания белков не проводили. Роль глобулина, связываемого с половыми гормонами (ГВСГ), не установлена.

Биотрансформация.

Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных метаболическим путям биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенных моделях являются либо менее активными, либо демонстрируют подобную фулвестранту активность. Данные исследований с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных человеческих ферментов показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом Р450, участвующим в окислении фулвестранта; однако считается, что in vivo преобладают не связанные с Р450 пути. In vitro данные свидетельствуют, что фулвестрант не ингибирует изоферменты CYP450.

Выведение

Фулвестрант выводится в основном в метаболизированной форме. Основной путь выведения – с калом, при этом менее 1% выводится с мочой. Фулвестрант обладает высоким клиренсом, 11 ± 1,7 мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Конечный период полувыведения (t_1/2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценен как 50 суток.

Отдельные категории пациентов.

Не обнаружено никаких отличий в фармакокинетическом профиле фулвестранта в зависимости от возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массы тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности.

Нарушение функции почек.

Легкое и умеренное нарушение функции почек не сказалось на фармакокинетике фулвестранта до какой-либо клинически значимой степени.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетика фулвестранта оценивалась в клиническом исследовании с применением однократной дозы препарата, проведенном с участием женщин с нарушением функции печени легкой и умеренной степени (класс A и B по Чайлду-Пью). Непродолжительно применялись высокие дозы путем внутримышечного введения лекарственного средства. По сравнению со здоровыми лицами у женщин с нарушением функции печени наблюдалось увеличение AUC почти в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение экспозиции до такой величины у пациентов, которым вводится фулвестрант, будет хорошо переноситься.

Педиатрическая популяция.

Фармакокинетику фулвестранта оценивали среди 30 девочек с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга. Педиатрические пациентки (от 1 до 8 лет) получали фулвестрант в дозе 4 мг/кг внутримышечно ежемесячно. Среднее геометрическое значение (стандартное отклонение) минимальной концентрации в равновесном состоянии (C_min, сс) и AUC_SS составляло 4,2 (0,9) нг/мл и 3680 (1020) нг*час/мл соответственно. Хотя получены ограниченные данные, равновесные минимальные концентрации фулвестранта у детей соответствуют концентрациям у взрослых.

Клинические свойства.

Показания

Фулвестрант-Виста показан:

• как монотерапия для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с эстроген-положительными рецепторами у женщин в постменопаузе: ранее не получавших гормональную терапию, или в случае рецидива болезни во время или после адъювантной антиэстрогенной терапии или прогрессирования болезни во время антиэстрогенной терапии;
• в комбинации с палбоциклибом для лечения гормон-рецептор-положительного (НR-положительного), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно распространенного или метастатического рака молочной железы у женщин, получавших предварительную эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика» ).

У женщин в пременопаузе или перименопаузе комбинированное лечение палбоциклибом следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ).

Противопоказания Фулвестранта-Виста

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
• Период беременности или кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).
• Тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследование клинического взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) показало, что фулвестрант не подавляет CYP3A4. Исследования клинического взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не показали клинически значимых изменений в клиренсе фулвестранта. Таким образом, для пациентов, которым одновременно назначены фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP3А4, коррекция дозы не требуется.

Особенности применения препарата

Фулвестрант Виста следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Фулвестрант-виста с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Учитывая внутримышечный путь введения, Фулвестрант-Виста следует с осторожностью применять при лечении пациентов с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболические реакции обычно наблюдаются у женщин, имеющих прогрессирующий рак молочной железы и зарегистрированных в ходе клинических исследований фулвестранта (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении лекарственного средства пациентам, относящимся к группе риска.

При введении фулвестранта сообщали о реакциях, связанных с местом инъекции, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. Учитывая близость расположения седалищного нерва, следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фулвестрант-Виста в верхний наружный квадрант седалищного участка (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Не существует данных долгосрочных исследований влияния фулвестранта на кости. Учитывая механизм действия фулвестранта, существует потенциальный риск развития остеопороза. Безопасность и эффективность применения фулвестранта (как монотерапии или в комбинации с палбоциклибом) пациентам с критическим висцеральным заболеванием не исследовали. При комбинации лекарственного средства Фулвестрант-Виста с палбоциклибом см. также краткую характеристику лекарственного средства палбоциклиба.

Воздействие на исследование эстрадиола с помощью антител.

Учитывая структурное сходство фулвестранта и эстрадиола, фулвестрант может влиять на результаты исследований уровня эстрадиола, проводимых на основе реакции с антителами, и вызывать получение ошибочно повышенных уровней эстрадиола.

Вспомогательные вещества.

Это лекарственное средство содержит 10 об. % этанола (алкоголя), то есть до 1 г/дозу, что эквивалентно 20 мл пива, 8 мл вина в дозе. Вреден для пациентов, больных алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении беременным и кормящим грудью, детям, пациентам с заболеваниями печени и больным эпилепсией.

Это лекарственное средство содержит рициновое масло, что может вызвать тяжелые аллергические реакции. Фулвестрант-виста содержит 1 г бензилового спирта в каждой дозе, что эквивалентно 100 мг/мл. Бензиловый спирт может вызвать аллергические реакции.

Большие объемы следует применять с осторожностью и только в случае крайней необходимости, особенно у беременных и кормящих грудью, а также у пациентов с нарушениями функции печени или почек в связи с риском аккумуляции и токсичности (метаболический ацидоз).

Дети.

Фулвестрант-Виста не рекомендуется применять детям и подросткам, поскольку его безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Пациенткам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Фулвестрант-Виста и в течение 2 лет после последней дозы.

Беременность.

Фулвестрант-виста противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Было показано, что фулвестрант проходит через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения у животных. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, включая рост частоты аномалий и смерть плода. Если пациентка забеременела в период лечения Фулвестрант-Виста, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности.

Период кормления грудью.

Во время применения Фулвестранта-Виста кормление грудью следует прекратить. Фулвестрант экскретируется в молоко лактирующих животных. В настоящее время неизвестно, проникает ли фулвестрант в грудное молоко человека. Учитывая возможность возникновения вызванных фулвестрантом серьезных нежелательных реакций у грудных детей, кормление грудью противопоказано в период применения этого лекарственного средства (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность.

Воздействие фулвестранта на фертильность у человека не исследовали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фулвестрант-виста не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, поскольку при лечении фулвестрантом сообщали об очень частых случаях астении, пациентам, у которых во время управления транспортными средствами или работе с механизмами имела место эта побочная реакция, следует соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы Фулвестрант-Виста

Дозировка.

Взрослые женщины (включая пожилых людей).

Рекомендуемая дозировка составляет 500 мг с интервалом 1 месяц, через 2 недели после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг.

При применении лекарственного средства Фулвестрант-Виста в комбинации с палбоциклибом см. краткую характеристику лекарственного средства палбоциклиб.

Женщинам в пре/перименопаузальном периоде перед началом и во время комбинированной терапии лекарственным средством Фулвестрант-Виста и палбоциклибом следует применять агонисты лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ) в соответствии с локальными стандартами клинической практики.

Отдельные категории пациентов.

Нарушение функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) корректировка дозы не требуется. Эффективность и безопасность лекарственного средства не оценивали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), поэтому таким пациентам следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени.

Для пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести корректировки дозы не требуется. Однако таким пациентам лекарственное средство Фулвестрант-Виста следует применять с осторожностью, учитывая возможный рост экспозиции фулвестранта. Данные о пациентах с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения.

Фулвестрант-виста следует вводить в виде двух последовательных, медленных (1-2 минуты на инъекцию), внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (седалищный участок).

Инструкция по вводу.

Лекарственное средство следует вводить в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объема.

ПРИМЕЧАНИЕ. Учитывая близость расположения седалищного нерва, следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фулвестрант-Виста в верхний наружный квадрант седалищного участка (см. раздел «Особенности применения»).

Предостережение: перед использованием не стерилизовать в автоклаве безопасную иглу (покрытую колпачком подкожную иглу «BD SafetyglideTM Safety Hypodermic Needle»).

Все время использования и удаления руки должны находиться позади иглы.

Для каждого из двух шприцев:

Вытащить стеклянный цилиндр шприца из картриджа и проверить, не поврежден ли он. Откройте внешнюю упаковку безопасной иглы (SafetyGlide). Растворы для парентерального введения перед применением следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменения цвета. Держите шприц ребристой частью вверх (С). Другой рукой взять колпачок (А) и осторожно наклонять назад и вперед, когда колпачок отсоединится, и его можно будет снять. Не крутить.

Снять колпачок в прямом направлении вверх. Для сохранения стерильности не прикасайтесь к наконечнику шприца (В).

Подсоединить безопасную иглу к насадке Люера и прокрутите до плотного прилегания. Проверьте, чтобы игла была закреплена на наконечнике шприца Люера, перед перемещением из вертикальной плоскости. Вынуть защитный колпачок из иглы прямо во избежание повреждения кончика иглы. Приблизите наполненный шприц к точке ввода. Снять с иглы колпачок. Удалить из шприца избыток воздуха.

Вводить медленно внутримышечно (1–2 минуты/инъекцию) в седалищный участок. Для удобства пользователя срез иглы должен быть направлен на рычажное плечо.

Сразу после выведения иглы нажать одним пальцем на рычажное плечо, чтобы активировать защитный поршневой механизм. ПРИМЕЧАНИЕ. При активации держать иглу направленной в сторону от себя и других. Прислушаться к щелчку и зрительно убедиться, что кончик иглы полностью закрылся.

Утилизация.

Предзаполненные шприцы предназначены только для одноразового использования.

Это лекарственное средство может представлять опасность для водной среды.

Любые неиспользованные изделия медицинского назначения или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность фулвестранта для детей в возрасте от рождения до 18 лет не установлены. Доступная в настоящее время информация приведена в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендаций по дозировке сделать нельзя.

Передозировка

Есть отдельные сообщения о случаях передозировки фулвестранта у людей. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение. В исследованиях на животных высокие дозы фулвестранта не вызывали других эффектов, кроме тех, которые прямым или косвенным образом связаны с антиэстрогенным действием.

Побочные реакции Фулвестранта-Виста

Резюме безопасности.

Монотерапия.

В этом разделе приведена информация, основывающаяся на всех побочных реакциях, информация о которых получена из клинических исследований, после регистрационных исследований или спонтанных сообщений. В объединенной выборке данных монотерапии фулвестрантом, наиболее часто встречающимися побочными реакциями были реакции в месте инъекции, астения, тошнота и увеличение уровней печеночных ферментов (АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартамаминотрансфераза), ЛФ (лук) .

Данные о частоте возникновения в таблице обобщены на основании всех извещенных событий, независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. Медиана продолжительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединенной выборке данных составила 6,5 месяцев.

Список побочных реакций в виде таблицы.

Нижеследующие побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой возникновения и класса системы органов (КСО). Распределение на группы по частоте проводили по следующим общепринятым правилам: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), редко (от >1/1000 до <1/100). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке убывания степени тяжести.

Побочные реакции по классам системы органов и частоте возникновения лекарственного средства, о которых сообщали у пациентов во время лечения фулвестрантом в монотерапии

Таблица 1

Побочные реакции, классифицированные в соответствии с частотой и классом систем органов
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции мочевыводящих путей
Со стороны иммунной системы	Очень часто	Реакции гиперчувствительностиЭ
	Нечасто	Анафилактические реакции
Со стороны метаболизма и питания	Часто	Анорексияа
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль
Со стороны сосудов	Очень часто	ПриливыЭ
	Часто	Венозная тромбоэмболияа
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота
	Часто	Рвота, диарея
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто	Повышение уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЛФ)а
	Часто	Повышение уровня билирубинаа
	Нечасто	Печеночная недостаточностьс, f, гепатитж, повышение уровней ГГТж
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	СыпьЭ
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Боль в суставах и скелетных мышцахд
	Часто	Боль в спинеа
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Часто	Вагинальное кровотечениеЭ
	Нечасто	Вагинальный кандидозж, лейкореяж
Общие расстройства и состояния в месте введения	Очень часто	Астения,а реакции в месте инъекцииб
	Часто	Периферическая нейропатияЭ, внутреннеЭ
	Нечасто	Геморрагии в месте инъекцииж, гематомы в месте инъекцииж, невралгияв, э
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Снижение количества тромбоцитовЭ

^а Включены побочные реакции на лекарственное средство, для которых связь с фулвестрантом нельзя оценить точно вследствие основного заболевания.

^б Термин «реакции в месте инъекции» не включает термины «геморрагии в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия».

^с Реакция не наблюдалась в ходе обширных клинических исследований.

Частота была рассчитана с использованием верхнего предела 95% доверительного интервала для оценки точки. Она рассчитывалась как 3/560 (где 560 – это количество пациентов в больших клинических исследованиях), что соответствует частоте категории «нечасто».

^дВключает артралгию и менее часто мышечно-костную боль, миалгию и боль в конечностях.

^ЭИмеются некоторые различия между частотой побочных реакций в соответствующих категориях в отношении органов и систем органов в ходе исследования по безопасности и исследования FALCON.

^жНежелательные реакции не наблюдались в ходе исследования FALCON.

Описание отдельных побочных реакций.

Данное описание основано на анализе безопасности группы пациенток, получивших по меньшей мере 1 дозу фулвестранта, и группы пациенток, получивших по меньшей мере 1 дозу анастрозола в ходе исследования Фазы 3 FALCON.

Боль в суставах и костно-мышечная боль.

Согласно данным исследования FALCON, количество пациентов, которые сообщали о боли в суставах и костно-мышечной боли, составляло 65 (31,2%) и 48 (24,1%) при приеме фулвестранта и анастрозола соответственно. Из 65 пациенток, получавших фулвестрант, 40% (26/65) пациенток отмечали суставную и костно-мышечную боль в течение первого месяца лечения, 66% (43/65) пациенток – в течение первых 3 месяцев лечения. Ни одна из пациенток не сообщала о случаях степени ≥3 по CTCAE или о случаях, требующих снижения дозы лекарственного средства, временного прекращения приема или отмены лечения в связи с этими побочными реакциями.

Комбинированная терапия с палбоциклибом.

Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбоциклибом основывается на данных 517 пациенток с HR-положительным HER2-отрицательным местно распространенным или метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел Фармакодинамика). Наиболее распространенными (≥20%) побочными реакциями любой степени, о которых сообщали у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, усталость, тошнота, анемия, стоматит, диарея и тромбоцитоп. Наиболее распространенными (≥2%) побочными реакциями III степени были нейтропения, лейкопения, анемия, инфекции, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и усталость.

В таблице ниже приведены данные о побочных реакциях, отмечавшихся в исследовании PALOMA3.

Средняя продолжительность лечения фулвестрантом составила 11,2 месяца в группе применения фулвестранта+палбоциклиба и 4,9 месяца в группе применения фулвестранта+плацебо. Средняя продолжительность лечения палбоциклибом в группе применения фулвестранта + палбоциклиба составила 10,8 месяца.

Побочные реакции по данным исследования PALOMA3 (N=517)

Таблица 2

Класс органов Частота Срок преимущественного использования	Фулвестрант + палбоциклиб (N=345)		Фулвестрант + плацебо (N=172)
	Всех степеней n(%)	≥III степени n (%)	Всех степеней n(%)	≥III степени n (%)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто
Инфекцииб	163 (47,2)	11 (3,2)	54 (31,4)	5 (2,9)
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто
Нейтропенияс	287 (83,2)	228 (66,1)	7 (4,1)	1 (0,6)
Лейкопенияд	183 (53,0)	105 (30,4)	9 (5,2)	2 (1,2)
АнемияЭ	102 (29,6)	12 (3,5)	22 (12,8)	3 (1,7)
Тромбоцитопенияж	78 (22,6)	8 (2,3)	0 (0,0)	0
Нечасто
Фебрильная нейтропения	3 (0,9)	3 (0,9)	1 (0,6)	1 (0,6)
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто
Ухудшение аппетита	55 (15,9)	3 (0,9)	14 (8,1)	1 (0,6)
Со стороны нервной системы
Часто
Дисгевзия	23 (6,7)	0	5 (2,9)	0
Со стороны органов зрения
Часто
Повышенное слезоотделение	22 (6,4)	0	2 (1,2)	0
Нечеткость зрения	20 (5,8)	0	3 (1,7)	0
Сухость глаз	13 (3,8)	0	3 (1,7)	0
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто
Носовое кровотечение	23 (6,7)	0	3 (1,7)	0
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто
Тошнота	117 (33,9)	0	48 (27,9)	1 (0,6)
Стоматитг	97 (28,1)	2 (0,6)	22 (12,8)	0
Диарея	81 (23,5)	0	33 (19,2)	2 (1,2)
Рвота	65 (18,8)	2 (0,6)	26 (15,1)	1 (0,6)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто
Алопеция	62 (18,0)	0	11 (6,4)	0
Сыпьч	58 (16,8)	2 (0,6)	11 (6,4)	0
Часто
Сухость кожи	21 (6,1)	0	2 (1,2)	0
Общие нарушения и местные реакции
Очень часто
Усталость	142 (41,2)	8 (2,3)	50 (29,1)	2 (1,2)
Горячко	44 (12,8)	1 (0,3)	9 (5,2)	0
Часто
Астения	26 (7,5)	0	9 (5,2)	1 (0,6)
Результаты лабораторных исследований
Часто
Повышение уровня АСТ	26 (7,5)	10 (2,9)	9 (5,2)	3 (1,7)
Повышение уровня АЛТ	20 (5,8)	6 (1,7)	6 (3,5)	0

АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатоминотрансфераза; N/n = количество пациентов

^аУказаны предпочтительные термины (ПТ) для явлений согласно MedDRA 17.1.

^бВсе ПТ, относящиеся к классу системы органов: инфекции и инвазии.

^сНейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, пониженное количество нейтрофилов.

^дЛейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, пониженное количество лейкоцитов.

^ЭАнемия включает следующие ПТ: анемию, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

^жТромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, пониженное количество тромбоцитов.

^гСтоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глосодения, язвы в полости рта, воспаление слизистых, боль в полости рта, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит.

^чВысыпания включают следующие ПТ: сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь со зудом, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, угревидный дерматит, токсические кожные высыпания.

Описание отдельных побочных реакций.

Нейтропения.

У пациентов, получавших фулвестрант в сочетании с палбоциклибом в исследовании PALOMA3, сообщали о нейтропении любой степени у 287 (83,2%) пациентов, о нейтропении III степени сообщали у 191 (55,4%) пациентов, а степени – у 37 (10,7%) пациентов. В группе применения фулвестранта + плацебо (n=172) сообщали о нейтропении любой степени у 7 (4,1%) пациентов, а о нейтропении III степени – у 1 (0,6%) пациента. О случаях нейтропении IV степени в группе применения фулвестранта + плацебо не сообщалось.

У пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении составляла 15 дней (диапазон: 13-317), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥III составляла 7 дней. У 0,9% пациентов, получавших фулвестрант в комбинации палбоциклибом, сообщали о случаях фебрильной нейтропении.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Температурные колебания вне диапазона от 2 до 8 °С должны быть ограничены. При этом следует избегать хранения при температурах выше 30 °C и не превышать 28-дневного периода, при котором средняя температура хранения продукта составляет ниже 25 °C (но выше 2–8 °С). После колебаний температуры препарат должен быть немедленно возвращен в рекомендуемые условия хранения (хранение и транспортировку в холодильнике при температуре от 2 до 8 С). Температурные колебания оказывают кумулятивный эффект на качество лекарственного средства, и 28-дневный период не следует отсчитывать после двухлетнего срока годности Фулвестрант-Виста. Воздействие температур ниже 2 °С не приводит к повреждению лекарственного средства при условии, что оно не сохраняется при температуре ниже –20 °C.

Условия хранения

Хранить и транспортировать при температуре от 2°С до 8°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить предварительно заполненные шприцы в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости отсутствуют, это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 1 предварительно заполненному шприцу с контролем первого открытия в картонной коробке с безопасной иглой (BD SafetyGlide) или по 2 предварительно заполненным шприцам с контролем первого открытия в картонной коробке с двумя безопасными иглами (BD SafetyGlide).

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.