Феникс 2,5 мг таблетки №28

Феникс (Fenix) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: ривароксабан;

• 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; гипромелоза; натрия лаурилсульфат; магния стеарат;

пленочное покрытие: Opadry OY-SR-6497 Yellow (гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, матового от бледно-желтого до желто-оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код ATX B01A F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, в результате чего угнетается формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении людям наблюдается дозозависимое подавление активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПЧ), достоверно коррелирующее с концентрацией в плазме крови (r = 0,98), если для анализа использовать набор Neoplastin. При использовании других реагентов результаты будут иными. Показания по ПЧ следует оценивать в секундах, поскольку международное нормализованное отношение (МНО) откалибровано и провалидовано только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

В ходе клинико-фармакологического исследования угнетение фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС из трех факторов (факторы I) ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из трех факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунды за 30 минут, а на фоне РСС из четырех факторов такие значения снизились примерно на 3,5 секунды. В то же время РСС из трех факторов имело более мощное и более быстрое общее влияние на угнетение изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из четырех факторов (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном в рамках стандартной клинической практики проведение мониторинга параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью откалиброванных количественных антифактор-Ха-тестов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ГКС)

Клинические исследования ривароксабана были проведены с целью определения эффективности ривароксабана для предотвращения летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, недавно перенесших ГКС (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST [STEMI], инфаркт нестабильную стенокардию [НС]). В ходе базового двойного слепого исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: ривароксабан 2,5 мг перорально 2 раза в сутки, ривароксабан 5 мг перорально 2 раза в сутки. или только с ацетилсалициловой кислотой (АСК), или с АСК и тиенопиридином (клопидогрелем или циклопидином). Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет имели либо сахарный диабет, либо инфаркт миокарда в анамнезе. Средняя продолжительность терапии составила 13 месяцев, а общая продолжительность терапии составила около 3 лет. 93,2% пациентов получали АСК как сопутствующую терапию плюс тиенопиридин и 6,8% – только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрель, 0,9% – тиклопидин и 0,3% – прасугрель. Пациенты получали первую дозу ривароксабана в течение периода от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации ГКС, включая процедуру реваскуляризации и когда парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращена.

Оба режима приема ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки и 5 мг 2 раза в сутки на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии) были эффективны для дальнейшего снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку режим приема ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки приводил к снижению летальности и были получены данные о меньшем риске кровотечений в случае применения ривароксабана в низшей дозе, ривароксабан следует применять в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК или с АСК и профилактикой. атеротромботических явлений у взрослых пациентов после ОКС с повышенным уровнем сердечных биомаркеров

По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал частоту летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (первичная комбинированная конечная точка). Преимущество было обусловлено уменьшением количества летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и проявилось достаточно рано с сохранением стабильного лечебного эффекта в течение всего периода терапии (см. таблицу 1). Также значительно снизилась первая вторичная конечная точка (смерть по всем причинам, инфаркт миокарда, инсульт). Дополнительный ретроспективный анализ показал номинально значимое понижение частоты возникновения тромбоза стента по сравнению с плацебо (см. таблицу 1).

Частота случаев массивного кровотечения, не связанного с аортокоронарным шунтированием, по определению TIMI (основной показатель безопасности) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, которым было назначено плацебо (см. таблицу 3). Однако разница в частоте развития летальных кровотечений, артериальной гипотензии, нуждавшейся в лечении внутривенными инотропными лекарственными средствами и хирургического вмешательства для остановки кровотечения, в группе ривароксабана и плацебо была статистически незначимой.

В таблице 2 представлены результаты эффективности ривароксабана у пациентов, перенесших перукатурное коронарное вмешательство (ПКВ). Результаты безопасности у этой подгруппы пациентов были сравнимы с общими результатами безопасности.

Пациенты с повышенными биомаркерами (тропонином или креатинкиназой) и без предварительного инсульта/ТИА составляли 80% изучаемой популяции. Результаты в этой группе пациентов также согласовались с общими результатами эффективности и безопасности.

Таблица 1

Показатели эффективности согласно исследованию ІІІ фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

Объект исследования	Пациенты с недавно перенесенным ОКС a
Лечебная доза	Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки,   N=5114, n(%) Относительный риск (95% ДИ [доверительный интервал]) значение p b	Платебо   N=5113 n(%)
Летальное последствие от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда или инсульт.	313 (6,1 %)   0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*	376 (7,4 %)
Летальное последствие по какой-либо причине, инфаркт миокарда или инсульт	320 (6,3 %)   0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*	386 (7,5 %)
Летальное последствие от сердечно-сосудистого заболевания	94 (1,8 %)   0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**	143 (2,8 %)
Летальное последствие по какой-либо причине	103 (2,0%)   0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**	153 (3,0 %)
Инфаркт миокарда	205 (4,0%)   0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270	229 (4,5 %)
Инсульт	46 (0,9 %)   1,13(0,74; 1,73) p = 0,562	41 (0,8 %)
Тромбоз стента	61 (1,2 %)   0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**	87 (1,7 %)

^a Модифицированный анализ популяции всех рандомизированных пациентов.

^b По сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия

*Статистическое преимущество.

**Номинальная значимость.

Таблица 2

Показатели эффективности согласно исследованию ІІІ фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 у пациентов, перенесших перкутанное коронарное вмешательство (ПКВ)

Объект исследования	Пациенты с недавно перенесенным ОКС после ПКВ a
Лечебная доза	Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки,   N=3114, n(%) Относительный риск (95% ДИ) значение p b	Платебо   N=3096 n(%)
Летальное последствие от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда или инсульт.	153 (4,9 %)   0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572	165 (5,3 %)
Летальное последствие от сердечно-сосудистого заболевания	24 (0,8%)   0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**	45 (1,5%)
Летальное последствие по какой-либо причине	31 (1,0 %)   0,64(0,41; 1,01) p = 0,053	49 (1,6 %)
Инфаркт миокарда	115 (3,7 %)   1,03(0,79; 1,33) p = 0,829	113 (3,6 %)
Инсульт	27 (0,9 %)   1,30(0,74; 2,31) p = 0,360	21 (0,7%)
Тромбоз стента	47 (1,5 %)   0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**	71 (2,3 %)

^a Модифицированный анализ популяции всех рандомизированных пациентов.

^b По сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия

** Номинальная значимость.

Таблица 3

Показатели безопасности по данным исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

Объект исследования	Пациенты с недавно перенесенным ОКС a
Лечебная доза	Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки,   N=5115, n(%) Относительный риск (95 % ДИ) значение p b	Платебо   N=5125 n(%)
Массивные кровотечения, не связанные с аортокоронарным шунтированием по определению TIMI	65 (1,3 %)   3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*	19 (0,4%)
Летальные кровотечения	6 (0,1%)   0,67(0,24; 1,89) p = 0,450	9 (0,2%)
Симптомное внутричерепное кровоизлияние	14 (0,3%)   2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037	5 (0,1%)
Артериальная гипотензия, требующая лечения внутривенными инотропными лекарственными средствами	3 (0,1%)	3 (0,1%)
Хирургическое вмешательство по поводу непрекращающегося кровотечения	7 (0,1%)	9 (0,2%)
Переливание более 4 единиц крови в течение 48 часов	19 (0,4%)	6 (0,1%)

^a Популяция пациентов, в которой проводится оценка безопасности и получающая лечение.

^b По сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия

* Статистически значимый показатель.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевание периферических артерий (ЗПА)

В ходе исследования III фазы COMPASS (27395 пациентов) продемонстрирована эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта у пациентов с ИБС или симптомным ЗПА с высоким риском ишемических явлений. Пациенты находились под наблюдением в среднем в течение 23 месяцев и максимум – 3,9 года.

Все пациенты (78% – мужчины, 22% – женщины) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки, ривароксабан 5 мг 1 мг 1 раз в сутки или только А плацебо.

Пациенты без необходимости длительного лечения ингибиторами протонной помпы были рандомизированы для получения пантопразола или плацебо.

Пациенты с ИБС имели ИБС с многососудистым поражением и/или перенесенный инфаркт миокарда. Для пациентов младше 65 лет необходимыми критериями включения в исследование были атеросклероз с привлечением по меньшей мере двух сосудистых бассейнов или по меньшей мере с двумя дополнительными факторами риска.

Пациенты с заболеванием периферических артерий имели или перенесены хирургические вмешательства, такие как коронарное шунтирование или перкутанная транслюминарная ангиопластика, или ампутацию стопы в связи с заболеванием артериальных сосудов, или перемежающуюся хромоту с соотношением артериального давления нижних. 0,90 или значимый стеноз периферической артерии, или перенесенную каротидную реваскуляризацию, или бессимптомный стеноз сонной артерии ≥ 50%.

Критериями исключения были, в частности, необходимость назначения двойной антиагрегантной терапии либо других не-АСК-антиагрегантов, либо пероральных антикоагулянтов. Также исключались пациенты с высоким риском развития кровотечений или сердечной недостаточностью с фракцией выброса < 30%, или III или IV функциональным классом по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, или любым перенесенным в течение последнего месяца ишемическим нелакунарным инсультом, или геморрагическим или геморрагическим.

Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки превышал АСК 100 мг в снижении риска комбинации явлений сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта (см. таблицу 4).

У пациентов, лечившихся ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг, отмечалась достоверно более высокая частота явлений первичного показателя безопасности (массивное кровотечение по модифицированному определению ISTH) (см. таблицу 5).

Преимущество ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг наблюдалось для первичного показателя эффективности относительного риска (ВР): ВР = 0,89 (95% ДИ 0,7–1,1) у пациентов 3 0/7 %) и ВР = 0,70 (95% ДИ 0,6–0,8) у пациентов < 75 лет (3,6% по сравнению с 5,0%). Повышение риска случаев массивного кровотечения по модифицированному определению ISTH составило ВР = 2,12 (95% ДИ 1,5–3,0) у пациентов ≥ 75 лет (5,2% по сравнению с 2,5%) и ВР = 1,53 (95% ДИ 1,2–1,9) у пациентов %).

Применение пантопразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки дополнительно к антитромботическому лекарственному средству у пациентов, не имевших клинической потребности в ингибиторах протонной помпы, не выявило преимуществ в профилактике поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (совокупности явлений кровотечения из верхних отделов. желудочно-кишечного тракта или обструкции или перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составляла 0,39 на 100 пациенток в группе применения пантопразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки и 0,44 на 100 пациенток в группе применения плацебо 1 раз в сутки.

Таблица 4

Показатели эффективности по данным исследования III фазы COMPASS

Объект исследования	Пациенты с ИБС/ЗПА a
Лечебная доза	Ривароксабан 2,5 мг   2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки N=9152		АСУ 100 мг   1 раз в сутки N=9126		Относительный риск   (95 % ДИ) значение p b)
	Пациенты с нарушениями	KM%	Пациенты с нарушениями	KM%	ВР   (95 % ДИ)	значение p b
Инсульт, инфаркт миокарда или летальное последствие от сердечно-сосудистого заболевания	379 (4,1 %)	5,20%	496 (5,4 %)	7,17 %	0,76   (0,66; 0,86)	p = 0,00004*
Инсульт	83 (0,9 %)	1,17%	142 (1,6 %)	2,23%	0,58   (0,44; 0,76)	p=0,00006
Инфаркт миокарда	178 (1,9 %)	2,46%	205 (2,2%)	2,94%	0,86   (0,70; 1,05)	p=0,14458
Летальное последствие от сердечно-сосудистого заболевания	160 (1,7%)	2,19%	203 (2,2%)	2,88%	0,78   (0,64; 0,96)	p=0,02053
Летальное последствие по какой-либо причине	313 (3,4 %)	4,50%	378 (4,1 %)	5,57%	0,82   (0,71; 0,96)
Острая ишемия конечности	22 (0,2 %)	0,27%	40 (0,4%)	0,60%	0,55   (0,32; 0,92)

^a Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ.

^b По сравнению с АСУ 100 мг; значение р для логрангового критерия

* Статистически значимое снижение частоты явлений первичного показателя эффективности.

ДИ – доверительный интервал.

KM % – оценка кумулятивного риска, рассчитанная на 900-м дне по Каплану – Майеру.

Таблица 5

Показатели безопасности по данным исследования III фазы COMPASS

Объект исследования	Пациенты с ИБС/ЗПА a
Лечебная доза	Ривароксабан 2,5 мг   2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки, N=9152 n (кумулятивный риск, %)	АСУ 100 мг   1 раз в сутки N=9126 n (кумулятивный риск, %)	Относительный риск   (95 % ДИ) значение p b
Массивные кровотечения (модифицированное определение, ISTH)	288 (3,9 %)	170 (2,5%)	1,70 (1,40; 2,05)   p<0,00001
Летальные кровотечения	15 (0,2%)	10 (0,2%)	1,49 (0,67; 3,33)   p = 0,32164
Симптомное кровотечение в критический орган (нелетальное)	63 (0,9 %)	49 (0,7 %)	1,28 (0,88; 1,86)   p=0,19679
Кровотечение в месте хирургического вмешательства, которое требует повторного оперативного вмешательства (нелетальное, не в критический орган)	10 (0,1%)	8 (0,1%)	1,24 (0,49; 3,14)   p=0,65119
Кровотечение, приведшее к госпитализации (нелетальное, не в критический орган, не требует повторного оперативного вмешательства)	208 (2,9%)	109 (1,6%)	1,91 (1,51; 2,41)   p<0,00001
С пребыванием в госпитале ночью	172 (2,3 %)	90 (1,3%)	1,91 (1,48; 2,46) p < 0,00001
Без пребывания в госпитале ночью	36 (0,5%)	21 (0,3%)	1,70 (0,99; 2,92) p = 0,04983
Массивное желудочно-кишечное кровотечение	140 (2,0 %)	65 (1,1 %)	2,15 (1,60; 2,89) p < 0,00001
Массивное внутричерепное кровотечение	28 (0,4%)	24 (0,3%)	1,16 (0,67; 2,00) p = 0,59858

^a Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ.

^b По сравнению с АСУ 100 мг; значение р для логрангового критерия

ДИ – доверительный интервал.

Кумулятивный риск – оценка по Каплану – Майеру на 30-м месяце.

ISTH – Международное общество по изучению тромбоза и гемостаза.

 Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА

В ключевом двойном слепом исследовании фазы ІІІ VOYAGER PAD 6564 пациенты после недавно перенесенной успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптомного ЗПА были рандомизированы в одну из двух групп антитром2 раза в сутки в сочетании со 100 мг АСУ 1 раз в сутки или 100 мг АСК 1 раз в сутки в соотношении 1:1. Пациентам разрешалось дополнительно получать стандартную дозу клопидогреля 1 раз в сутки в течение 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность применения ривароксабана в комбинации с АСК для предупреждения инфаркта миокарда, ишемического инсульта, летального исхода от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии конечности или большой ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур. В исследовании принимали участие пациенты в возрасте ≥ 50 лет с задокументированным симптомным атеросклеротическим ЗПА нижних конечностей средней и тяжелой степени, что подтверждалось клинически (т.е. функциональные ограничения), анатомически (т.е. визуализация признаков ЗПА дистальнее внешней подвздошной артерии) и гемо 0,80 или пальцево-плечевой индекс [TBI] ≤ 0,60 для пациентов без анамнеза реваскуляризации конечностей или ABI ≤ 0,85, или TBI ≤ 0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечности в анамнезе). Исключались пациенты, нуждавшиеся в двойной антитромбоцитарной терапии в течение > 6 месяцев или любой дополнительной антитромбоцитарной терапии, кроме АСК и клопидогреля, или пероральной антикоагулянтной терапии, а также пациенты с внутричерепным кровотечением, инсультом или ТИА. <15 мл/мин.

Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца, а максимальный период наблюдения – 4,1 года. Средний возраст зачисленных пациентов составлял 67 лет, а 17% пациентов в возрасте > 75 лет. Среднее время от индексной процедуры реваскуляризации до начала исследуемого лечения составило 5 дней в общей популяции (6 дней после операции и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные процедуры). В общей сложности 53% пациентов получали кратковременную фоновую терапию клопидогрелем со средней продолжительностью 31 день. Согласно протоколу исследования лечение можно было начать как можно скорее, но не позднее чем через 10 дней после успешной соответствующей процедуры реваскуляризации и после обеспечения гемостаза.

Ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг 1 раз в сутки был лучшим в снижении частоты явлений первичной комбинированной конечной точки (инфаркта миокарда, ишемического инсульта, летального исхода от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии. с только АСК (см. таблицу 6). Частота явлений первичного показателя безопасности (массивных кровотечений по определению TIMI) была выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения частоты летальных или внутричерепных кровотечений (см. таблицу 7).

Вторичные показатели эффективности проверялись в заранее определенном иерархическом порядке (см. таблицу 6).

Таблица 6

Показатели эффективности по данным исследования III фазы VOYAGER PAD
Объект исследования	Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности из-за симптоматического ЗПА a)
Лечебная доза	Ривароксабан 2,5 мг   2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки N=3286 n (кумулятивный риск, %) c)	АСУ 100 мг   1 раз в сутки N=3278 n (кумулятивный риск, %) c)	Относительный риск (95% ДИ)   значение p d)
Первичный показатель эффективности b)	508 (15,5 %)	584 (17,8 %)	0,85 (0,76; 0,96)   p = 0,0043 e) *
Инфаркт миокарда	131 (4,0 %)	148 (4,5 %)	0,88 (0,70; 1,12)
Летальное последствие от сердечно-сосудистого заболевания	71 (2,2 %)	82 (2,5 %)	0,87 (0,63; 1,19)
Летальное последствие по какой-либо причине	199 (6,1%)	174 (5,3 %)	1,14 (0,93; 1,40)
Острая ишемия конечности f	155 (4,7%)	227 (6,9 %)	0,67 (0,55; 0,82)
Большая ампутация сосудистой этиологии	103 (3,1%)	115 (3,5 %)	0,89 (0,68; 1,16)
Вторичные показатели эффективности
Незапланированная реваскуляризация индексной конечности при рецидивирующей ишемии конечности	584 (17,8 %)	655 (20,0 %)	0,88 (0,79; 0,99)   p = 0,0140 e) *
Госпитализация по поводу коронарного или периферического осложнения (той или иной нижней конечности) тромботической этиологии	262 (8,0 %)	356 (10,9 %)	0,72 (0,62; 0,85)   p < 0,0001 e) *
Летальное последствие по какой-либо причине	321 (9,8 %)	297 (9,1 %)	1,08 (0,92; 1,27)
Явления ВТЭ	25 (0,8%)	41 (1,3 %)	0,61 (0,37; 1,00)

^a) Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ; оценка Независимым комитетом по решению клинических вопросов.

^b) Комбинированная конечная точка – случаи инфаркта миокарда, ишемического инсульта, летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний (летальное последствие от сердечно-сосудистых заболеваний и неизвестная причина летального исхода), острой ишемии конечности и большой ампутации сосудистой этиологии.

^c) Учитывается только первое возникновение анализируемого явления в пределах объема данных от субъекта.

^d) ВР (95% ДИ) базируется на модели пропорциональной опасности Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением как единственным ковариатом.

^e) Одностороннее значение p основано на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением как фактором.

^f) Острая ишемия конечности определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечности, либо с новым дефицитом пульса, либо как нуждающееся в терапевтическом вмешательстве (т.е. тромболизисе или тромбэктомии, или срочной реваскуляризации), и требующее госпитализации.

*Снижение показателя эффективности было статистически достоверно больше.

Таблица 7

Показатели безопасности по данным исследования III фазы VOYAGER PAD

Объект исследования	Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности из-за симптоматического ЗПА a)
Лечебная доза	Ривароксабан 2,5 мг   2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки N=3256 n (кумулятивный риск, %) b)	АСУ 100 мг   1 раз в сутки N = 3248 n (кумулятивный риск, %) b)	Относительный риск   (95 % ДИ) c) значение p d)
Массивное кровотечение по определению TIMI   (связана с шунтированием коронарной артерии / не связана с шунтированием коронарной артерии)	62 (1,9 %)	44 (1,4 %)	1,43 (0,97; 2,10)   p=0,0695
Летальное кровотечение	6 (0,2%)	6 (0,2%)	1,02 (0,33; 3,15)
Внутричерепное кровотечение	13 (0,4%)	17 (0,5%)	0,78 (0,38; 1,61)
Очевидное кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина на   ≥ 50 г/л/гематокрит на ≥ 15 %	46 (1,4 %)	24 (0,7%)	1,94 (1,18; 3,17)
ISTH большое кровотечение	140 (4,3%)	100 (3,1%)	1,42 (1,10; 1,84)   p=0,0068
Летальное кровотечение	6 (0,2%)	8 (0,2%)	0,76 (0,26; 2,19)
Нелетальное кровотечение в критический орган	29 (0,9%)	26 (0,8 %)	1,14 (0,67; 1,93)
ISTH клинически значимое небольшое кровотечение	246 (7,6 %)	139 (4,3 %)	1,81 (1,47; 2,23)

^a) Статистический анализ (всех рандомизированных пациентов, принявших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства); оценка Независимым комитетом по решению клинических вопросов.

^b) n = количество пациентов с осложнениями, N = количество пациентов с риском, % = 100*n/N, n/100 пациентороков = отношение количества субъектов со случаями осложнений к совокупному времени риска.

^c) ВР (95% ДИ) основана на модели пропорциональной опасности Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением как единственным ковариатом.

^d) Двустороннее значение p основано на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогреля с лечением как фактором.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) с сердечной недостаточностью

Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациента с сердечной недостаточностью (СН) и выраженной ИБС после госпитализации по поводу декомпенсации СН, которые были рандомизированы в группу, получавшую ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки (N = 2507) и группу 5 (N5). Общая медиана продолжительности лечения составила 504 дня.

У пациентов должна быть симптомная СН в течение как минимум трех месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%, задокументированной в течение года накануне включения в исследование. В начале исследования медиана фракции выброса составила 34% (IQR: 28-38%); 53% пациентов имели СН III или IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Первичный анализ эффективности (т.е. совокупность случаев летальных исходов по всем причинам, ИМ или инсульту) не показал статистически значимой разницы между группой ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки и группой плацебо с ВР = 0,94 (95% ДИ 0,84–0,05). Показатель летальности по всем причинам не отличался в группах ривароксабана и плацебо по количеству случаев (частота случаев на 100 пациенток; 11,41 против 11,63, ВР = 0,98 (95% ДИ 0,87–1,1), р = 0,743. Частота случаев ИМ на 1 плацебо составляла 2,08 и 2,52 (ВР = 0,83 (95 % ДИ 0,63–1,08), р = 0,165), а частота случаев инсульта на 100 пациенток – 1,08 и 1,62 (ВР = 0,66 (95 % ДИ = 0,66) 0,023) соответственно.Основной показатель безопасности (т.е. совокупность летальных кровотечений или кровотечений в критический орган, которые могут привести к стойкой потере трудоспособности) наблюдался у 18 (0,7%) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки и у 23 (0,9% 0 = 0,9%) % ДИ 0,43-1,49), р = 0,484). 1,18–2,39), р = 0,003) соответственно).

В подгруппе пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью эффекты лечения ривароксабаном в исследовании COMPASS были аналогичными эффектам, наблюдавшимся во всей популяции исследования (см. раздел «Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевание периферических артерий (ЗПА)» выше).

Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител

Ривароксабан по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты относительно всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела анти-бета-2-гликопротеин-I-антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в результате роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней; 59 пациентов было рандомизировано в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 – варфарина (МНВ 2,0–3,0). Тромботические явления были у 12% пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7%) группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) группы варфарина.

Применение детям

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства по предоставлению результатов исследований с применением ривароксабана всем подгруппам детей для предупреждения тромбоэмболических осложнений (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация ( _Сmax ) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг высока и составляет 80-100% независимо от еды. Применение таблеток ривароксабана 2,5 мг, 10 мг при еде не влияет на AUC и C _max ривароксабана. Таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от еды.

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при его применении в дозах до
15 мг 1 раз в сутки.  Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной сменностью; индивидуальная сменность (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29% и Cmax _на 56% при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящей части ободочной кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка из-за возможного снижения абсорбции и соответствующего воздействия на экспозицию.

Биодоступность (AUC и C _max ) ривароксабана 20 мг, назначенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, и введенного через желудочный зонд непосредственно перед употреблением жидкой пищи, аналогична биодоступности ривароксабана, принятого в виде целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, данные о биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятно, касаются и более низких доз ривароксабана.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы крови, основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет примерно 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно ⅔ принятой дозы), причем половина выводится почками, а другая половина – с калом. ⅓ дозы подлежит прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом посредством активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подлежащие гидролизу.

Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (Bcrp).

Неизмененный ривароксабан играет важнейшую роль в человеческой плазме, важные или активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет примерно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После введения дозы 1 мг период полувыведения составляет примерно 4,5 часа. При пероральном использовании элиминация ограничивается скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пациентов пожилого возраста.

Особые категории

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых отличий фармакокинетики и фармакодинамики не обнаружено.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие пониженного (воображаемого) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Масса тела пациента

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%). Коррекция дозы не требуется.

Этнические особенности

Клинически значимых различий фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ривароксабана у пациентов европейской, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдали.

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда – Пью) наблюдали лишь незначительные отличия фармакокинетики ривароксабана (в среднем 1,2-кратное увеличение показателей AUC), что почти совпадало с параметрами, отмеченными в контрольной группе.

У пациентов с циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлда – Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества увеличивалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечали снижение выведения ривароксабана с мочой, характерное для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие), чем у здоровых добровольцев. ПЧ также (2,1-кратно) превышало показатели здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени средней тяжести были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой ФК/ФД зависимости между концентрацией и ПЧ.

Ривароксабан противопоказан применению пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса В и С (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением функции почек, определявших по клиренсу креатинина.

У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), средней тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрация ривароксабана в плазме крови 1, 4 выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Соответственно, наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов.

У лиц с легким, средней тяжести или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было больше в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом рос в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, выведение ривароксабана из организма во время диализа маловероятно. Не рекомендуется применять лекарство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные, зафиксированные у пациентов

У пациентов с ОКС, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с целью профилактики атеротромботических явлений, средний геометрический показатель концентрации (90% прогностический интервал) через 2–4 часа и через примерно 12 часов после приема лекарственного средства (время, приблизительно отображающее достижение максимальной и минимальной). 47 (13-123) и 9,2 (4,4-18) мкг/л соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Оценку фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, Heptest) проводили после применения широкого диапазона доз (от 5 до 3). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше определяется с помощью Е _max -модели. Что касается ПЧ, то линейная модель пересечения отрезков обычно позволяет получить самые достоверные данные. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ угловой коэффициент может существенно отличаться. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ начальный ПЧ составлял примерно 13 секунд, а угловой коэффициент – 3-4 секунды/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД взаимосвязей в исследованиях ІІ фазы и ІІІ фазы соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Применение детям

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства по показаниям ОКС и ИБС/ЗПА детям не изучали.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, одноразовой токсичности дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные при исследованиях токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана.

Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности, геморрагические поражения). При клинически значимых плазменных концентрациях наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационные потери, задержка/прогрессирование окостенения, рассеянные светоокрашенные пятна) и повышенная частота общих мальформаций и плацентарных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась пониженная жизнеспособность потомства при дозировке, что было токсичным для самок.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Феникс назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или в комбинации с АСК и клопидогрелем или тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) с повышенным уровнем сердечных биомаркеров. применение», «Фармакодинамика»).

Лекарственное средство назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений.

Противопоказания Феникса

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений. Они могут включать имеющиеся на данный момент или недавно обнаруженные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее кровопроизведение. вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.
• Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (например, эноксапарин, дальтепарин и т.п.), производными гепарина (например, фондапаринукс и т.п.), пероральными антикоагулянтами (например, варфарин, дабигатран и дабигатран перехода на антикоагулянтную терапию (см. Способ применения и дозы) или случаев, когда нефракционированный гепарин назначают в дозах, необходимых для обеспечения функционирования катетера центральных вен или артерий (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
• Сопутствующая терапия глюкокортикостероидами с использованием антиагрегантных средств у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
• Сопутствующая терапия ИБС/ЗПА с использованием АСК у пациентов с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с любым инсультом, перенесенным в течение последнего месяца (см. раздел «Особенности применения»).
• Заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечений, в том числе цирроз печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью (см. раздел Фармакокинетика).
• Период беременности или кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Особые меры безопасности

Измельчение таблеток

Таблетки лекарственного средства Феникс можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды и ввести с помощью назогастрального или желудочного зонда для кормления после проверки правильности его расположения в желудке (после чего зонд следует промыть водой). Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально в желудок, поскольку это может привести к уменьшению абсорбции и, следовательно, к уменьшению влияния активного вещества. После введения таблеток по 2,5 мг нет необходимости вводить энтеральное кормление.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и ‑Pgp

Сопутствующее применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавиром (600 мг 2 раза в сутки) приводило к 2,6-кратному / 2,5-кратному повышению среднего равновесного AUC ривароксабана и 1,7-кратному / _1,6- значительное усиление фармакодинамических эффектов лекарственного средства, что может повышать риск кровотечения. Ввиду этого применение лекарственного средства Феникс не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми лекарственными средствами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, активно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, приводил к 1,5-кратному увеличению средних значений AUC и 1,4-кратному увеличению Сmax _{ривароксабана} . Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-gp, приводил к 1,3-кратному увеличению средних равновесных значений AUC и С _max ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmax _{ривароксабана} . У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне применения эритромицина наблюдалось увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax _{ривароксабана} в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Влияние эритромицина аддитивно к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, и его применение приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению Сmax _{ривароксабана} . Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Ввиду ограниченных клинических данных относительно дронедарона следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора-Ха, не сопровождавшийся дополнительными изменениями результатов анализов на свертываемость крови (ПЧ [протромбиновое время]), АЧТЧ. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Учитывая повышение риска кровотечений, следует соблюдать осторожность пациентам, одновременно получающим другие антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения 15 мг ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдались. Однако у отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая реакция.

При одновременном применении ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой (500 мг) не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в одной подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов IIIa-рецепторы.

Необходимо соблюдать осторожность пациентам, одновременно получающим НПВС (в том числе ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина (ИЗОС)

Как и при применении других антикоагулянтов, существует вероятность повышения риска развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОС или ИОС в результате влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдался количественно более высокий уровень крупных и незначительных клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНВ 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) или из ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) увеличивалось протромбиновое время / МНВ (тест Neoplastin) (МНВ) достигали 12), тогда как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) были аддитивными.

Если необходимо оценить фармакодинамические эффекты ривароксабана в период перехода, можно определить угнетение активности фактора Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана .

Если необходимо определять фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать тест МНО при минимальной плазменной концентрации ривароксабана (через 24 часа после приема предварительной дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает наименьшее влияние на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, приводило к примерно 50% снижению средней AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с лекарственным средством мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепи. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует ни одну из основных изоформ CYP, например CYP3A4.

Не отмечено никаких клинически значимых взаимодействий с пищей (см. «Способ применения и дозы»).

Воздействие на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб свертывания (ПЧ, АЧТВ, Hep Test) предусмотрено с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения препарата

У пациентов с ОКС изучалась эффективность и безопасность применения ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки вместе с антитромбоцитарным средством АСК отдельно или АСК с клопидогрелем/тиклопидином.

У пациентов с высоким риском ишемических явлений с ИБС/ЗПА эффективность и безопасность ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки исследовались при применении в комбинации с АСК.

У пациентов после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности из-за симптомной ЗПА эффективности и безопасности применения ривароксабана, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг 2 раза в сутки исследовали в сочетании с антиагрегантами АСК или АСК + клопидогрель коротко. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия клопидогрелем должна быть краткосрочной. Следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение в комбинации с другими антитромбоцитарными средствами, например, прасугрелем или тикагрелором, не изучалось и не рекомендуется.

В течение периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственное средство Феникс, должны находиться под наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при состояниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение лекарственного средства Феникс следует прекратить (см. раздел "Передозировка").

В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия возникали чаще при длительной терапии нареканий терапии. Поэтому дополнительно к надлежащему клиническому надзору в соответствующих случаях целесообразно проведение лабораторного контроля показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений.

У определенных категорий пациентов, согласно указанному ниже, наблюдается повышенный риск развития кровотечений. Учитывая этот факт, целесообразность применения лекарственного средства Феникс в комбинации с двухкомпонентной антиагрегантной терапией пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения должна быть тщательно взвешена с учетом пользы предупреждения атеротромботических явлений. Кроме этого, такие пациенты после начала лечения должны находиться под пристальным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).

При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов антифактора Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана могут повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке. "Фармакологические свойства").

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), увеличивая риск кровотечения. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Феникс пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин. Не рекомендуется назначать лекарство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Лекарственное средство Феникс необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин), которые сопутствуют лекарственным средствам, приводящим к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другими лекарственными средствами).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Назначение лекарственного средства Феникс пациентам, получающим системное лечение противогрибковыми лекарственными средствами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и посаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром), не рекомендуется. Эти лекарственные средства являются активными ингибиторами изоферментов одновременно CYP 3A4 и P-gp. Как следствие, эти лекарственные средства могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем у

2,6 раза), что повышает риск кровотечения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Необходимо с осторожностью назначать ривароксабан пациентам, одновременно применяющим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например НПВС, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-ноно. При назначении пациентам с риском язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты, получавшие ривароксабан и антитромбоцитарные лекарственные средства, должны продолжать предварительно начатую сопутствующую терапию НПВС только в том случае, если польза от его применения превышает риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечений

Лекарственное средство Феникс, как и другие антитромботические лекарственные средства, не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе:

• врожденной или приобретенной патологии свертывания крови;
• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
• другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии , что может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистой ретинопатии;
• бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Следует с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам с ОКС и ИБС/ЗПА, имеющим:

• возраст ³ 75 лет и одновременно получают АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином. Необходимо регулярно проводить оценку пользы/риска проведенного лечения у каждого отдельного пациента;
• низкую массу тела (< 60 кг) и одновременно получают АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином;
• ИБС с тяжелой симптомной сердечной недостаточностью. Данные исследования свидетельствуют о том, что такие пациенты могут извлечь меньшую пользу от лечения ривароксабаном (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с онкологическим заболеванием

Пациенты со злокачественными заболеваниями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует оценить по сравнению с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время лечения ривароксабаном.

Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность ривароксабана не изучалась у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому нет данных, подтверждающих, что лекарственное средство обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Феникс для лечения таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин-I-антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может повысить риск повторных терапий. витамина К.

Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе

Пациенты с острым коронарным синдромом

Лекарственное средство Феникс 2,5 мг противопоказано пациентам с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Изучали единичные случаи применения ривароксабана у пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе, но имеющиеся ограниченные данные об эффективности указывают на отсутствие преимуществ такого лечения в указанной подгруппе пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца/заболеванием периферических артерий

Пациенты с ишемической болезнью сердца/болезнью периферических артерий с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с ишемическим нелакунарным инсультом, перенесенным в течение последнего месяца, не исследовались (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА с предварительным инсультом или ТИА не исследовались. Если пациент получает двойную антитромбоцитарную терапию, следует избегать применения лекарственного средства Феникс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при послеоперационном использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или нейроаксиальная пункция может повышать риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств (таких как онемение или чувство слабости в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Отсутствует клинический опыт применения ривароксабана 2,5 мг и антитромбоцитарных лекарственных средств в таких ситуациях. Следует прекратить применение ингибитора агрегации тромбоцитов согласно инструкции по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства.

Для снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или извлечение эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у отдельного пациента неизвестно.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства до и после инвазивных процедур и оперативного вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств прием лекарственного средства Феникс 2,5 мг следует прекратить как минимум за 12 часов до начала вмешательства, если это возможно, и основывается на клиническом решении врача. Если оперативное вмешательство можно отсрочить и антитромбоцитарный эффект не соответствует необходимому уровню, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышение риска кровотечения в зависимости от срочности вмешательства.

Применение лекарственного средства Феникс следует восстановить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только достигнут адекватный гемостаз и если его применение позволяет клиническая ситуация в целом, установленная врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечений может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дерматологические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрировано в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, самый высокий в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных сыпей (например, генерализация, интенсификация и/или образование волдырей) или любых других признаках гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о вспомогательных веществах

Лекарственное средство Феникс содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, т.е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Эффективность и безопасность применения ривароксабана беременным женщинам не установлены. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечений и данные о прохождении ривароксабана через плаценту применение лекарственного средства Феникс во время беременности противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Эффективность и безопасность применения ривароксабана кормящим грудью женщинам не установлены. В результате исследований на животных установлено, что ривароксабан проникает в грудное молоко. Соответственно, лекарственное средство Феникс противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/приостановлении терапии.

Фертильность

Специальные исследования влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводились. При исследовании фертильности у самцов и самок крыс не было отмечено никаких изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Женщины с репродуктивным потенциалом / контрацепция

Женщинам с репродуктивным потенциалом следует предотвращать беременность во время лечения ривароксабаном и применять лекарственное средство Феникс только с эффективной контрацепцией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях как синкопальное состояние (нечасто) или головокружение (часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых отмечаются такие побочные реакции, не следует управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы Феникс

Дозировка

Рекомендуемая доза 2,5 мг 2 раза в день.

• Острый коронарный синдром

Пациенты, принимающие лекарственное средство Феникс 2,5 мг 2 раза в сутки, также должны принимать АСК в суточной дозе 75–100 мг или АСК в суточной дозе 75–100 мг вместе с клопидогрелем в суточной дозе 75 мг или со стандартной суточной дозой тиклопидина.

Необходимо регулярно проводить оценку лечения у каждого отдельного пациента, учитывая соотношение рисков развития ишемических нарушений и кровотечений. Учитывая ограниченный опыт применения ривароксабана в течение периода до 24 месяцев, решение о продолжительности лечения более 12 месяцев принимается в индивидуальном порядке (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение лекарственного средства Феникс следует начинать сразу после стабилизации состояния, связанного с ОКС (включая реваскуляризационные процедуры). Лечение лекарственным средством Феникс следует начинать не ранее чем через 24 ч после госпитализации, тогда как терапию парентеральными антикоагулянтами обычно прекращают.

• Ишемическая болезнь сердца / заболевания периферических артерий

Пациенты, принимающие лекарственное средство Феникс 2,5 мг 2 раза в сутки, также должны принимать АСК в суточной дозе 75–100 мг.

У пациентов после успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптомного ЗПА лечение не следует начинать до достижения гемостаза (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Продолжительность лечения следует определять для каждого отдельного пациента на основе регулярной оценки состояния, учитывая соотношение рисков развития ишемических нарушений и кровотечений.

• ОКС, ИБС/ЗПА

Одновременное применение с антиагрегантной терапией

У пациентов с острым тромботическим или после сосудистой процедуры при необходимости проведения двойной антиагрегантной терапии продолжение применения лекарственного средства Феникс 2,5 мг 2 раза в сутки следует оценивать с учетом характера явления или процедуры и режима антиагрегантной терапии.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Феникс 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с двойной антиагрегантной терапией изучались у пациентов:

• с недавно перенесенным ГКС — в комбинации с АСК и клопидогрелем/тиклопидином (см. раздел «Показания»);
• после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА — в комбинации с АСК и, если было целесообразно, краткосрочным применением клопидогреля (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пропуск приема таблетки

При пропуске приема таблетки пациенту следует принять следующую дозу лекарственного средства Феникс в соответствии с обычным графиком приема. Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Феникс

При переходе пациентов с АИК на Феникс после приема лекарственного средства Феникс Значения МНО могут быть ложно повышены. МНВ не является валидированным методом оценки антикоагулянтной активности лекарственного средства Феникс, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход из лекарственного средства Феникс на антагонисты витамина К (АВК)

Существует риск недостаточного уровня антикоагуляции при переходе из лекарственного средства Феникс на АИК. Как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае необходимо обеспечить непрерывную адекватную антикоагуляцию. Следует учитывать, что на фоне применения лекарственного средства Феникс возможно повышение МНВ.

В случае перехода с лекарственного средства Феникс на антагонист витамина К АВК следует принимать одновременно с Фениксом, пока показатель МНВ не составит ≥ 2,0. В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартную дозировку АИК. Далее дозировка АИК корректируется в зависимости от значения МНВ. Пока пациент одновременно применяет Феникс и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы лекарственного средства Феникс, но перед приемом следующего лекарственного средства Феникс. После прекращения применения лекарственного средства Феникс МНО можно достоверно определять по меньшей мере через 24 ч после приема последней дозы лекарственного средства Феникс (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Феникс

Пациенты, получавшие парентеральные антикоагулянты, прекращают применение антикоагулянта и начинают прием лекарственного средства Феникс за 0-2 часа до следующего планового введения парентерального лекарственного средства (например низкомолекулярного гепарина) или сразу после прекращения применения лекарственного средства для длительного паренфрального введение).

Переход с лекарственного средства Феникс на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести тогда, когда необходимо применять следующую дозу лекарственного средства Феникс.

Применение особым категориям пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные по отношению к пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови этих пациентов. Ввиду этого при лечении таких пациентов Феникс следует применять с осторожностью.

Применение лекарственного средства не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

При назначении пациентам с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или средней (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Лекарственное средство Феникс противопоказано пациентам с заболеваниями печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью (см. разделы «Противопоказания», «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел «Особенности применения»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность таблеток ривароксабана 2,5 мг для детей от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Поэтому таблетки Феникс 2,5 мг не рекомендуется для применения

детям до 18 лет.

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Феникс можно принимать независимо от еды (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Измельчение таблетки

Для пациентов, которым сложно проглатывать целые таблетки, таблетку лекарственного средства Феникс можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед пероральным применением.

Измельченные таблетки можно вводить через назогастральный или желудочный зонд (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»).

Дети

Эффективность и безопасность применения ривароксабана, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг детям не изучали. Данные на этот счет отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применять Феникс, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 2,5 мг детям.

Передозировка

Зафиксированы единичные случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно осмотреть такие осложнения как кровотечение или другие побочные реакции (см. «Лечение кровотечений» ниже). Вследствие ограниченной абсорбции при введении ривароксабана в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику лекарственного средства андексанет альфа). При передозировке для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении у пациента, получающего ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить прием следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5–13 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости можно провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от ассоциированной анемии).

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, противодействующего фармакологическим эффектам ривароксабана, или специальных прокоагулянтных лекарственных средств, таких как концентрат протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титрования принимают с учетом степени контроля над кровотечением. При массивных кровотечениях следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина пациентам, получающим ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться из организма путем диализа.

Побочные реакции Феникса

Обобщенный профиль безопасности

Безопасность ривароксабана изучалась в 13 ключевых исследованиях III фазы (см. таблицу 8).

В общей сложности 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III испытали влияние ривароксабана.

Таблица 8

Количество пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов во время исследований ІІІ фазы

Показания	Количество пациентов*	Общая суточная доза	Максимальная продолжительность лечения
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.	6097	10 мг	39 дней
Профилактика ВТЭ у соматических пациентов	3997	10 мг	39 дней
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива	6790	1–21 день: 30 мг   22 день и дальше: 20 мг После не менее 6 месяцев: 10 мг или 20 мг	21 месяц
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у доношенных новорожденных и детей (до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии	329	Доза, скорректированная по массе тела, для достижения такой же экспозиции, как и у взрослых, получавших 20 мг ривароксабана 1 раз в сутки для лечения ТГВ.	12 месяцев
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий	7750	20 мг	41 месяц
Профилактика атеротромботических явлений у пациентов после перенесенного ОКС	10225	5 мг или 10 мг соответственно одновременно с АСК или с АСК и клопидогрелем или тиклопидином	31 месяц
Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА	18244	5 мг одновременно с АСК или   10 мг	47 месяцев
	3256**	5 мг одновременно с АСК	42 месяца

*Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.

**Из исследования VOYAGER PAD.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, отмечали такие побочные реакции как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и нижеприведенное подразделение «Описание отдельных побочных реакций») (см. таблицу 9). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5%) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (3,8%).

Таблица 9

Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в течение завершенных исследований III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

Показания	Любое кровотечение	Анемия
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.	6,8% пациентов	5,9% пациентов
Профилактика венозной тромбоэмболии у соматических пациентов	12,6% пациентов	2,1% пациентов
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива	23% пациентов	1,6% пациентов
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у доношенных новорожденных и детей (до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии	39,5% пациентов	4,6% пациентов
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий	28 на 100 пациентороков	2,5 на 100 пациенток
Профилактика атеротромботических явлений у пациентов после перенесенного ОКС	22 на 100 пациенток	1,4 на 100 пациенток
Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА	6,7 на 100 пациентороков	0,15 на 100 пациенток**
	8,38 на 100 пациенток #	0,74 на 100 пациентороков ***

* Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, сообщены и рассмотрены.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору информации о побочных явлениях.

***Был применен выборочный подход к сбору нежелательных явлений.

^# Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 10 приведены побочные реакции, которые возникали при применении ривароксабана у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции распределены по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часты (≥1/10); частые (≥ 1/100 - <1/10); нечастые (≥ 1/1000 - <1/100); одиночные (≥ 1/10000 - < 1/1000); редкие (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 10

Все побочные реакции, отмечавшиеся у взрослых пациентов, участвовавших в исследованиях

III фазы или в послерегистрационный период* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

Части	Нечастые	Одиночные	Редкие	Частота неизвестна
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
Анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)	Тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов) A , тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы
	Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек		Анафилактические реакции, включая анафилактический шок
Со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль	Мозговые и внутричерепные кровоизлияния, синкопальное состояние
Со стороны органов зрения
Глазное кровоизлияние (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Сердечные нарушения
	Тахикардия
Сосудистые нарушения
Артериальная гипотензия, гематома
Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки
Носовое кровотечение, кровохарканье			Эозинофильная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Кровотечения из десен, желудочно- кишечные кровотечения (включая ректальное кровотечение), боль в желудочно-кишечном тракте и в животе, диспепсия, тошнота, запор A , диарея, рвота A	Сухость во рту
Гепатобилиарные нарушения
Повышение уровня трансаминаз	Печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы крови A , повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) A	Желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (с одновременным повышением активности АЛТ или без), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное поражение)
Со стороны кожи и подкожной ткани
Зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожный и подкожный кровоизлияния	Крапивница		Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани
Боль в конечностях A	Гемартроз	Кровоизлияния в мышцы		Компартмент-синдром в результате кровотечения
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Урогенитальные кровотечения (включая гематурию и меноррагию B ), нарушение функции почек (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)				Почечная недостаточность / острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, вызвавшей гипоперфузию, антикоагулянтная нефропатия
Системные нарушения
Лихорадка A , периферический отек, общее ухудшение самочувствия и снижение активности (включая утомляемость и астению)	Плохое самочувствие (включая недомогание)	Локализованный отек A
Результаты анализов
	Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) A , повышение уровня липазы A , повышение уровня амилазы A
Травмы, отравления, процедурные осложнения
Постпроцедурное кровотечение (включая послеоперационную анемию и кровотечение из ран), кровоподтеки, секреция из раны A		Сосудистая псевдоаневризма С

^A Наблюдались во время профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

^B Наблюдались во время лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов очень часто у женщин <55 лет.

^{Определялись} как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после перкутанного коронарного вмешательства (ПКВ)).

* Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и не были идентифицированы новые побочные реакции после анализа этих исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение лекарственного средства Феникс может ассоциироваться с повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Симптомы и степень тяжести (включая летальные исходы) зависят от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. «Передозирование. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия возникали чаще при длительном лечении рычарок. на это, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, которое влияет на гемостаз (см. Особенности применения. Риск развития кровотечений). Возможно увеличение интенсивности и/или продолжительности менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головные боли или отек невыясненной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались такие симптомы ишемии сердца как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана сообщалось о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии, или антикоагулянтная нефропатия. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

Срок годности

3 года.

Измельченные таблетки. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов.

Условия хранения

 Не требует особых условий хранения.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.