Фебуксостат Ксантис 120 мг таблетки №28

Фебуксостат Ксантис (Febuxostat Xantis) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: фебуксостат;

• 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, магния оксид легкий, оболочка: поливиниловый спирт, частично гидролизованный, титана диоксид (Е 1 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» или «120» с одной стороны.

Фармако-терапевтическая группа

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, угнетающие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаз является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным вещества 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат – это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной степени ингибирует активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаз,

Клиническая эффективность и безопасность.

Подагра

Эффективность фебуксостата была подтверждена в фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первоначальной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых за последние три месяца концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов. в которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл к моменту последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Alopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым, продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n = 134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n = ) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n = 258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤ 1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n = 10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1 ,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения препаратом фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 1 мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1).

Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойно слепым, многоцентровым, продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты. л).

В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время трех последних ежемесячных визитов

При применении фебуксостата уменьшение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и удерживалось длительно. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в течение лечения. 

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, которая в 2 раза превышала максимальную рекомендуемую.

Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n = 757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n = 756). По меньшей мере, 65% пациентов имели нарушение функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% в группе применения фебуксостата 40 мг, 67% в группе применения фебуксостата в 80 мг и 42% в группе применения аллопуринола 30 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах фебуксостата у 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола. 100 мг 1 раз в день и плацебо.

При этом клинически значимых отличий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной почечной функцией и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг. / 200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл.

Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппах фебуксостата у 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составляла 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки – 49% (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки – 31% (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

В исследовании APEX в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивали с пациентами, применявшими фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (2 (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46% до 55% пациентов проходили лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 недель испытаний (24–28 недели), наблюдались у 15% пациентов группы применения фебуксостата 80 мг и 120 мг, 14% пациентов группы применения аллопуринола 300 мг и 20% пациентов группы плацебо.

В исследовании FACT в течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22%) и аллопуринол ). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8–52 недели). Приступы подагры на протяжении последних 4 недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8% пациентов группы применения фебуксостата 80 мг и 120 мг и у 11% пациентов группы применения аллопуринола 300 мг.

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4, 0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20–24 недели по 49–52 неделю).

В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021) было трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145). Приблизительно для 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалась. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты, у которых при трехкратном последовательном измерении составляли > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились. месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16–24 месяца и 30–36 месяцев (т.е. более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпированного тофуса от начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившееся с участием пациентов, окончивших 4-недельный прием фебуксостата с двойной слепой дозировкой в ​​испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших первоначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) к моменту последнего визита составляла более 80% (81–100%) в каждой из групп применения фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота этих изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2%) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) (>5,5 мкМЕ/мл) (см. раздел "Особенности применения").

Послерегистрационные долгосрочные исследования

Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, во время которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт. процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения плазменного уровня мочевой кислоты менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 до 80 мг (независимо от функции почек),

Первоначальной конечной точкой в ​​исследовании CARES было время первого появления тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ТНССЯ), включавших нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых патологий и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной рева.

Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом нацеливания на лечение (ИТТ), включая всех рандомизированных субъектов и получивших по меньшей мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.

В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составила 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней для пациентов группы аллопуринола (n=3092).

Первичная конечная точка ТНССЯ наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8% против 10,4% пациентов соответственно; соотношение рисков [НС] 1,03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал [ДИ] 0,89-1 ,21).

При анализе отдельных компонентов ТНССЯ частота смертности от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3% против 3,2% пациентов; частота сердечных сокращений (ЧСС) 1,34; 95% ДИ 1,03-1 ,73). Частота других ТНССЯ была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола, а именно: нелетального инфаркта миокарда (3,6% против 3,8% пациентов; ЧСС 0,93; 95% ДИ 0,72-1,21), нелетального инсульта (2 ,3% против 2,3% пациентов; % ДИ 0,59-1,26).

Частота смертности также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов; ЧСС 1,22; 95 % ДИ 1,01—1,47), что в основном обусловливалось более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в данной группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сравнимы для фебуксостата и аллопуринола.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие относительно снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы 3, в котором сравнивали применение фебуксостата в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза алопур 349,7±112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Выбранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC) с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели среднюю/высокую степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA1—8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95 % доверительный интервал: -238,600; -154,988];p < 0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (–0,83 ± 26,98 по сравнению с –4,92 ± 16,70 соответственно; средне наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % доверительный интервал: –0,6467; 8406]; p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых отличий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8,1% и 9,2% в группе фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95% доверительный интервал: 0,4408; 7369];p = 0,8488), и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95% доверительного интервала: 0,9691; 1,019 ];p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% в группах фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению фебуксостата и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например для пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часа накопление фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял около 5–8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, применявших фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют таковым у здоровых добровольцев, которые, следовательно,

Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax соответственно составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток Фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax снижалась на 49% и 38%, а AUC — на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат можно применять независимо от употребления пищи.

Деление. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были обнаружены в плазме человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронил8.

Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других 3%). Кроме почечной экскреции, примерно 45% дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Почечная недостаточность.

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг×ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов увеличивались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность.

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью. по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда - Пью) не проводилось.

Возраст.

При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были на 24% и 12% соответственно выше, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи в обеих группах, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Клинические свойства.

Показания

Фебуксостат Ксантис 80 мг и Фебуксостат Ксантис 120 мг

• Применять для лечения хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Фебуксостат Ксантис 120 мг

• Применять для лечения и профилактики гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу злокачественных гематологических новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

Фебуксостат Ксантис показан взрослым пациентам.

Противопоказания Фебуксостата Ксантис

• Гиперчувствительность к активному веществу или любому другому вспомогательному веществу лекарственного средства, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Меркаптопурин / азатиоприн.

Согласно механизму своего действия фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, поэтому сопутствующее применение не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови и вызвать токсическую реакцию. Исследования взаимодействия фебуксостата с препаратами (кроме теофиллина), метаболизируемыми ксантиноксидазой, не проводились с участием людей.

Моделировочный и имитационный анализ данных доклинического исследования на крысах указывает на то, что в случае одновременного введения фебуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования взаимодействия фебуксостата во время другой цитотоксической химиотерапии не проводились. В ходе опорного исследования пациентам с СЛП с несколькими режимами химиотерапии назначался фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако в ходе этого исследования взаимодействия «лекарственный препарат – лекарственный препарат» и «лекарственный препарат – заболевание» не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми совместно назначаемыми цитотоксическими препаратами исключать нельзя.

Субстраты розиглитазона / CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В ходе исследования у здоровых добровольцев параллельное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной перорально принятой дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не приг. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы этих препаратов.

Теофиллин.

Проведены исследования взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax (максимальная концентрация) составляет 28%, AUC (площадь под кривой) – 41%, t1/2 (период полувыведения) – 26% ). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостаты можно одновременно применять с напроксеном без изменения их дозы.

Индукторы глюкуронизации.

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, применяющих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индом