Фазлодекс 250 мг/5 мл раствор для инъекций шприц №2

Фазлодекс (faslodex) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: 1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранта 250 мг;

другие составляющие: этанол 96 %, спирт бензиловый, бензилбензоат, масло касторовое.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

прозрачная, от бесцветного до желтого цвета, вязкая жидкость.

Фармако-терапевтическая группа

Антагонисты гормонов и подобные средства. Антиэстрогенные средства. Код ATX L02B A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЕР), сродство с которыми сравнимо с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с отрицательной регуляцией уровней белков эстрогеновых рецепторов.

Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант по сравнению с плацебо значительно уменьшает уровень белков ЭР при опухолях с положительными ЭР. Наблюдалось также значительное уменьшение экспрессии рецепторов прогестерона, что согласуется с отсутствием характерных для агонистов эстрогенов эффектов. Также было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, ингибирует ЕР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в постменопаузе.

Клиническая безопасность и эффективность применения лекарственного средства на поздних стадиях рака молочной железы

Монотерапия

Клиническое исследование фазы 3 было проведено с участием 736 женщин в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы, которые имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование после эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания. В исследовании принимали участие 423 пациентки, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало во время антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало на фоне лечения ингибиторами ароматазы (подгруппа АИ). Это исследование сравнивало эффективность и безопасность применения лекарственного средства Фазлодекс в дозе 500 мг (n=362) и в дозе 250 мг (n=374). Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЛОД), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и всеобщую выживаемость (ЗВ). Результаты исследования CONFIRM об эффективности обобщены ниже в таблице 1.

Таблица 1. Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM

а Фазлодекс показан пациенткам, у которых болезнь рецидивировала или прогрессировала на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе АИ не окончательны.

b Значение ОВ представлено для окончательного анализа выживаемости при 75% обработке данных.

с Номинальное значение без каких-либо корректировок, сделанных для повторяемости между первичными анализами общей выживаемости при 50% обработке и обновленными анализами выживаемости при 75% обработке данных.

d ЧОВ была проанализирована у пациенток, ответ которых оценивался на исходном уровне (т.е. они имели проявления заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне: 240 пациенток в группе применения Фазлодекс в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения Фазлодекс в дозе 250 мг) .

e Пациенты с лучшим объективным ответом в виде полного ответа, с частичным ответом или стабилизацией заболевания в течение ≥ 24 недель.

ВБП – выживаемость без прогрессирования заболевания; ЛОД – частота объективного ответа; ОВ – объективный ответ; ЧКЭ – частота клинической эффективности; КЭ – клиническая эффективность; ЗО – общая выживаемость; К-М – Каплан – Мейер; ДИ – доверительный интервал; AI – ингибитор ароматазы; АЭ – антиэстроген.

Было проведено рандомизированное двойное слепое с двойной маскировкой мультицентровое исследование фазы 3 по изучению эффективности лекарственного средства Фазлодекс 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с положительными эстроген- и/или не получали гормонотерапию. В общей сложности 462 пациентки были последовательно рандомизированы 1:1 в группу фулвестранта 500 мг или анастрозола 1 мг.

Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местораспространенный рак или метастатический), предварительно проведенной химиотерапией в случае распространенного заболевания и клиническими проявлениями заболевания.

Первоначальной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) по оценке исследователя в соответствии с RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ключевыми вторичными точками эффективности были приняты общая выживаемость (ЗВ) и частота объективного ответа (ЛОД).

Медиана возраста пациенток, вовлеченных в это исследование, составляла 63 года (в диапазоне от 39 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0%) наблюдалась метастатическая форма заболевания в начале исследования. Пятьдесят пять процентов (55%) пациенток имели метастазы во внутренние органы в начале исследования. В общей сложности 17,1% пациенток получали химиотерапию ранее в связи с распространенным заболеванием; 84,2% пациенток имели измеренные проявления заболевания.

Достоверные результаты наблюдались у большинства пациенток из предварительно определенных подгрупп. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n=208), получавшие Фазлодекс, показатель ВР (отношение рисков) составил 0,592 (95% ДИ: 0,419; 0,837) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавшие Фазлодекс, показатель ВР составил 0,993 (95% ДИ: 0,740; 1,331) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. Результаты эффективности исследования FALCON представлены в таблице 2 и на графике 1.

Таблица 2. Обобщение результатов анализа первичной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователем, выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»).

*(31% обработка) – анализ ЗВ не является финальным.

**Для пациенток с измеряемыми проявлениями болезни.

Два клинических исследования фазы 3 были проведены в целом с участием 851 женщины в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, которые имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирование после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. Семьдесят семь процентов (77%) популяции исследования болели раком молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В общем, Фазлодекс в ежемесячной дозе 250 мг был по крайней мере столь же эффективным, как анастрозол, в значении выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до смерти. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы ни за одной из этих конечных точек. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединенный анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83% пациенток, получавших Фазлодекс, по сравнению с 85% пациенток, получавших анастрозол. Объединенный анализ обоих исследований показал, что соотношение рисков для лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг и анастрозола относительно параметра выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95% ДИ 0,82–1,10). Уровень объективного ответа для лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг составил 19,2% по сравнению с 16,5% для анастрозола. Медиана времени до смерти составляла 27,4 месяца для пациенток, получавших Фазлодекс, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастрозол.

Комбинированная терапия с палбоциклибом

Международное рандомизированное двойное слепое мультицентровое исследование фазы 3 в параллельных группах для изучения применения лекарственного средства Фазлодекс 500 мг с палбоциклибом 125 мг по сравнению с применением лекарственного средства Фазлодекс 500 мг с плацебо проводилось с участием женщин с HR-положительным, HER который не подвергается резекции или лучевой терапии в лечебных целях, независимо от статуса менопаузы, в которых заболевание прогрессировало после ранее проведенной эндокринной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.

В общей сложности 521 женщину в период пре-/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной эндокринной терапии, или в течение 1 месяца или после завершения предварительной эндокринной терапии распространенного заболевания было рандомизировано в соотношении 2:1 к группе применения лекарственного средства Фазлодекс с палбоциклибом или лекарственного средства Фазлодекс с плацебо и стратифицирован по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре-/пери- или постменопаузы) и метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациенты с распространенным/метастатическим, симптоматическим,

Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациентки были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам у группы Фазлодекс плюс палбоциклиб и группу Фазлодекс плюс плацебо. Медиана возраста, включенных в исследование пациенток, составляла 57 лет (диапазон 29, 88). В каждой группе лечения большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Приблизительно 20% пациенток были в периоде пре-/перименопаузы. Все пациентки предварительно получали системную терапию, и большинство пациенток каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первоначального диагноза. Более половины пациенток (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0,

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемого по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали ОВ, ЧКЭ, общую выживаемость (ЗВ), безопасность и время до ухудшения симптомов (TTD) по конечной точке интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки – длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбиттла-Пето (α=0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение ВБП и клинически значимый эффект лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания при применении комбинации Фазлодекс плюс палбоциклиб и комбинации Фазлодекс плюс плацебо составляла 11,2 и 4,6 месяца соответственно. Более подробная информация об эффективности приведена в таблице 3.

После среднего периода последующего наблюдения продолжительностью 45 месяцев был проведен заключительный анализ ЗВ на основе 310 нежелательных явлений (60% рандомизированных пациентов). Выявлена ​​разница в средней ОВ длительностью 6,9 месяца в группе применения палбоциклиба с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом; этот результат не был статистически достоверен на заданном уровне значимости 0,0235 (односторонний). В группе применения плацебо с фулвестрантом 15,5% из рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы в качестве последующих курсов лечения после прогрессирования заболевания.

Результаты анализов ВБП и данные заключительной ОП, оцененные исследователем, в исследовании PALOMA3 представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности исследования PALOMA3 (по оценке исследователя, выборка пациентов «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

* Статистически недостоверно.

† Односторонние р-значения, стратифицированные в соответствии с логранговым критерием по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения Фазлодекс плюс палбоциклиб наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациенток, определенных по показателям стратификации и начальным характеристикам. Эффект был показателен у женщин в пре-/перименопаузе (ВР 0,46 [95% ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ВР 0,52 [95% ДИ: 0,40; 0,66 ]), а также у пациенток с метастазами во внутренние органы (ВР 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациенток без метастазов во внутренние органы (ВР 0,48 [95% ДИ: 0, 33;0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предварительной терапии при наличии метастазов, при 0 (ВР 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ВР 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0 ,64]), 2 (ВР 0,48 [95% ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (ВР 0,59 [95% ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПУ),

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

*Результаты ответов на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов.

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ; ЧПУ – время до первого ответа опухоли.

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака (EORTC) (QLQ)-C30, и модуля для рака молочных желез (EORTC QLQ-BR23). В общей сложности 335 пациентов из группы применения лекарственного средства Фазлодекс с палбоциклибом и 166 пациентов из группы применения лекарственного средства Фазлодекс с плацебо ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.

Время до ухудшения было установлено заранее как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличения ≥10 баллов по сравнению с начальным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения лекарственным средством Фазлодекс привело к значительной задержке времени до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением лекарственного средства Фазлодекс с плацебо (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ВР 0,64 [95% ДИ: 0 ,49;0,85];p<0,001).

Воздействие на эндометрий в постменопаузальный период

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальный период. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузальном периоде, получавших этинилэстрадиол в дозе 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предыдущим лечением плацебо предварительное лечение лекарственным средством Фазлодекс в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего воздействия. ультразвукового измерения толщины эндометрия.

Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение или лекарственным средством Фазлодекс в дозе 500 мг, или Фазлодекс в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в толщине эндометрия, что указывало на отсутствие . На сегодняшний день нет доказательств нежелательного воздействия на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Нет доступных данных по морфологической структуре эндометрия.<