Фавипиравир-Микрохим 200 мг таблетки №40

Фавипиравир-Микрохим (Favipiravir-Microkhim) инструкция по применению

Состав

>

действующее вещество: favipiravir;

• 1 таблетка содержит фавипиравир 200 мг;

другие составляющие : гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, стеарилфумарат натрия, гипромелоза, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), тальк, титана 1(2)

Лекарственная форма

>

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична група

>

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Прочие противовирусные препараты. Фавипиравир. Код ATX J05A X27.

Фармакологические свойства

>

Фармакодинамика.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир демонстрировал противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов вируса гриппа типа А и В с полумаксимальной эффективной концентрацией (ЕС ₅₀ ) 0,014–0,55 мкг/мл.

EC ₅₀ против сезонных вирусов гриппа типа А и типа В, включая штаммы, устойчивые к адамантану (амантадина и ремантадина), осельтамивир или занамивир, составлял 0,03–0,94 и 0,09–0,83 мкг/мл соответственно.

EC ₅₀ против вирусов гриппа типа А и типа В, устойчивых к адамантану, осельтамивир и занамивир, составлял 0,09–0,47 мкг/мл, и перекрестной стойкости не наблюдалось.

EC ₅₀ против вирусов гриппа типа A (включая штаммы, устойчивые к адамантану, осельтамивир или занамивир), таких как свиной тип A и птичий тип A, включая высокопатогенные штаммы (включая H5N1 и H7N9), составлял 0,06–3,53 мк мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках к форме рибозилтрифосфата (РТФ) фавипиравир и избирательно ингибирует РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравир (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на α ДНК человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне 9,1–13,5 % на β и в диапазоне 11,7–41,2 % на γ ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC ₅₀ ) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

Не наблюдалось изменений чувствительности вирусов гриппа типа А к фавипиравиру и не было обнаружено резистентных вирусов. В проведенных клинических исследованиях, включая глобальное исследование III фазы, не наблюдалось появления устойчивых к фавипиравиру вирусов гриппа.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Концентрация в крови

В приведенной таблице ниже представлены фармакокинетические параметры фавипиравира, который применяли перорально 8 здоровых взрослых в дозе 1600 мг дважды в сутки в первый день, затем по 600 мг дважды в сутки в течение 4 дней (1600 мг/600 мг два раза в день) с последующим однократным применением дозы 600 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетические параметры фавипиравира

Дозировка	День	С макс. (мкг/мл)	AUC (мкг·год/мл)	Т макс. (год)	T1/2           (год)
1600 мг/600 мг 2 раза в сутки	Дни 1-5	64,56 (17,2)	446,09 (28,1)	1,5 (0,75, 4)	4,8 ± 1,1
600 мг 1 раз в сутки	день 6	64,69 (24,1)	553,98 (31,2)	1,5 (0,75, 2)	5,6 ± 2,3

После многократного перорального приема здоровым добровольцем фавипиравира в течение 7 дней, у которого обнаружена незначительная активность альдегидоксидазы (АО), расчетное значение AUC неизмененного препарата составляло 1452,73 мкг·ч/мл в 1-й день и 1324,09 мкг 7-й день.

Распределение

Когда 20 здоровых взрослых мужчин применяли перорально фавипиравир в дозах 1200 мг 2 раза в день в течение первого дня, а затем 800 мг 2 раза в день в течение 4 дней, среднее геометрическое значение концентрации препарата в сперме составило 18,341 мкг/мл в 3-й день применения. и 0,053 мкг/мл на 2-й день после прекращения применения препарата. Через 7 дней после прекращения применения препарата его уровни в сперме были ниже предела количественного определения (0,02 мкг/мл) у всех участников исследования. Среднее соотношение концентрации препарата в сперме и его концентрации в плазме крови составило 0,53 в 3-й день применения препарата и 0,45 в 2-й день после прекращения применения препарата. Коэффициент связывания с белками в сыворотке крови составил 53,4-54,4% (in vitro,

Метаболизм

Фавипиравир не метаболизируется цитохромом Р450 (CYP), в основном метаболизируется АО и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой (КО). В исследованиях с использованием микросом печени человека образование гидроксилата находилось в диапазоне от 3,98 до 47,6 мкмоль/мг белка/мин с максимальным изменением активности АО в 12 раз. Из других метаболитов, кроме гидроксилированной формы, в плазме крови и моче наблюдался также конъюгат глюкуроната.

Экскреция

Фавипиравир в основном выводится почками в виде активного метаболита – гидроксилированной формы, наблюдается также небольшое количество неизмененного препарата. В 7-дневном исследовании при применении нескольких оральных доз фавипиравир общий коэффициент экскреции неизмененного препарата и гидроксилированной формы составил 0,8% и 53,1% соответственно в течение 48 часов после последнего применения.

Клинические свойства.

Показания

>

Для лечения новых или повторных пандемических инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых лечение другими противовирусными средствами было неэффективным или недостаточно эффективным.

Противопоказания Фавипиравира

>

• Беременные или подозрение на беременность (наблюдалась ранняя эмбриональная смерть и тератогенность в исследованиях на животных (см. Применение в период беременности или кормления грудью));
• пациенты с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фавипиравир не метаболизируется цитохромом P450 (CYP). В основном метаболизируется AO и частично КO. Препарат ингибирует AO и CYP2C8, но не индуцирует CYP (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фавипиравир следует с осторожностью применять при одновременном назначении со следующими лекарственными средствами.

Препараты	Признаки, симптомы и лечение	Механизм действия и факторы риска
Пиразинамид	Повышение концентрации мочевой кислоты в крови. При назначении 1,5 г пиразинамида 1 раз в день и 1200 мг/400 мг фавипиравира 2 раза в день уровень мочевой кислоты в крови составлял 11,6 мг/дл в случае отдельного введения пиразинамида и 13,9 мг/дл – в комбинации с фавипиравиром.	Повышение реабсорбции мочевой кислоты в почечных канальцах в результате аддитивного эффекта.
Репаглинид	Возможно увеличение уровня репаглинида в крови с развитием побочных реакций на этот препарат.	Ингибирование CYP2C8 может привести к повышению концентрации репаглинида в крови.
Теофиллин	Возможно повышение концентрации фавипиравир в крови, возможно развитие побочных реакций на фавипиравир.	Взаимодействие с КО может привести к повышению концентрации фавипиравира в крови.
Фамцикловир, сулиндак	Эффективность фамцикловира и сулиндака может быть снижена.	Ингибирование фавипиравирами АО может привести к снижению концентрации активных форм данных препаратов в крови.

In vitro. Фавипиравир необратимо ингибирует АО в зависимости от дозы и времени, ингибирует CYP2C8 в зависимости от дозы. Не наблюдалось ингибирующей активности в отношении КO и слабой ингибирующей активности в отношении CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Гидроксилированный метаболит показывает слабую ингибирующую активность в отношении CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.

Индуктивное действие фавипиравира на CYP не наблюдается.

Клинические исследования лекарственных взаимодействий

Влияние сопутствующих лекарственных средств на фармакокинетику фавипиравира

Сопутствующее лекарственное средство и доза	Дозировка фавипиравира	н	Время дозировки	Соотношение параметров для фавипиравира (90% доверительный интервал (ДИ)) (сопутствующее/отдельное применение)
				С макс.	AUC
Теофиллин 200 мг 2 раза в день с 1-го по 9-й день, 200 мг 1 раз в день 10-й день	600 мг 2 раза в день в 6-й день, 600 мг 1 раз в день с 7-го по 10-й день	10	6-й день	1,33 [1,19; 1,48]	1,27 [1,15; 1,40]
			7-й день	1,03 [0,92; 1,15]	1,17 [1,04; 1,31]
Осельтамивир 75 мг 2 раза в день с 1 по 5-й день, 75 мг 1 раз в день в 6-й день	600 мг 2 раза в день в 5-й день, 600 мг 1 раз в день в 6-й день	10	6-й день	0,98 [0,87; 1,10]	1,01 [0,91; 1,11]
Ралоксифен 60 мг 1 раз на день з 1-го по 3-й день	1200 мг 2 раза в день в 1-й день, 800 мг 2 раза в день во 2-й день, 800 мг 1 раз в день в 3-й день	17	1-й день	1,00 [0,90; 1,10]	1,03 [0,95; 1,12]
			3-й день	0,90 [0,81; 0,99]	0,85 [0,79; 0,93]
Гидралазин 5 мг 1 раз в день в 1-й и 5-й день	1200 мг/400 мг в 1-й день, 400 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 400 мг 1 раз в день в 5-й день	14	1-й день	0,99 [0,92; 1,06]	0,99 [0,92; 1,07]
			5-й день	0,96 [0,89; 1,04]	1,04 [0,96; 1,12]

Влияние фавипиравира на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств

Сопутствующее лекарственное средство и доза	Дозировка фавипиравира	н	Время дозировки	Соотношение параметров для сопутствующих лекарственных средств (90% ДИ) (сопутствующее/отдельное применение)
				С макс.	AUC
Теофиллин 200 мг 2 раза в день с 1-го по 9-й день, 200 мг 1 раз в день в 10-й день	600 мг 2 раза в день в 6-й день, 600 мг 1 раз в день с 7-го по 10-й день	10	7-й день	0,93 [0,85; 1,01]	0,92 [0,87; 0,97]
			10-й день	0,99 [0,94; 1,04]	0,97 [0,91; 1,03]
Осельтамивир 75 мг 2 раза в день с 1-го по 5-й день, 75 мг 1 раз в день в 6-й день	600 мг 2 раза в день в 5-й день, 600 мг 1 раз в день в 6-й день	10	6-й день	1,10 [1,06; 1,15]	1,14 [1,10; 1,18]
Ацетаминофен 650 мг 1 раз в день в 1-й и 5-й день	1200 мг 2 раза в день в 1 день, 800 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 800 мг 1 раз в день в 5-й день	28	1-й день	1,03 [0,93; 1,14]	1,16 [1,08; 1,25]
			5-й день	1,08 [0,96; 1,22]	1,14 [1,04; 1,26]
Норетиндрон/ этинилэстрадиол l мг/0,035 мг 1 раз в день с 1-го по 4-й день	1200 мг 2 раза в день в 1-й день, 800 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 800 мг 1 раз в день в 5-й день	25	12-й день	1,23 [1,16; 1,30]	1,47 [1,42; 1,52]
			12-й день	1,48 [1,42; 1,54]	1,43 [1,39; 1,47]
Репаглинид 0,5 мг 1 раз в день в 13-й день	1200 мг 2 раза в день в 1-й день, 800 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 800 мг 1 раз в день в 5-й день	17	13-й день	1,28 [1,16; 1,41]	1,.52 [1,37; 1,68]
Гидралазин 5 мг 1 раз в день в 1-й и 5-й день	1200 мг/400 мг в 1-й день, 400 мг 2 раза в день со 2-го по 4-й день, 400 мг 1 раз в день в 5-й день	14	1-й день	0,73 [0,67; 0,81]	0,87 [0,78; 0,97]
			5-й день	0,79 [0,71; 0,88]	0,91 [0,82; 1,01]

Особенности применения препарата

>

Применение лекарственного средства Фавипиравир для лечения вируса гриппа возможно только при отсутствии эффекта другой терапии и когда ожидаемая польза для пациента превышает риск.

Предостережение

Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи смерти эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять лекарственное средство женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

При применении лекарственного средства для женщин репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтвержден отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно объяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции женщине и ее партнеру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после его применения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») . Если во время лечения возникает подозрение на беременность, женщине следует рекомендовать немедленно прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

Фавипиравир проникает в сперму. При применении препарата пациентами мужского пола следует детально объяснить, какими рисками сопровождается лечение этим препаратом, и настоятельно рекомендовать им использовать наиболее эффективные методы контрацепции во время половых актов в период лечения и в течение 7 дней после его окончания (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакокинетика»).

Перед началом лечения следует подробно объяснить информацию об эффективности препарата и рисках (включая риск воздействия на плод).

Перед началом лечения следует тщательно взвесить целесообразность его применения.

Меры предосторожности

Фавипиравир – это препарат, применение которого следует рассматривать только в случае вспышки новых или повторно возникших инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых другие противовирусные лекарственные средства неэффективны или недостаточно эффективны. При проведении терапии этим препаратом следует ознакомиться с свежей информацией и назначать препарат только подходящим пациентам.

Фавипиравир не эффективен против бактериальных инфекций.

Фавипиравир не следует применять детям (см. раздел «Дети»).

Независимо от способа введения или типа противогриппозных вирусных средств у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гриппа, были зарегистрированы случаи аномального поведения (см. «Побочные реакции»). Во избежание несчастных случаев, таких как падение из-за необычного поведения, как превентивная мера пациентов или их опекунов, нужно проинструктировать о том, что:

• может быть аномальное поведение,
• когда пациенты проходят лечение дома, опекуны или другие лица должны принимать превентивные меры в отношении несчастных случаев, таких как падение, в течение как минимум 2 дней после начала лихорадки.

Тяжелые формы аномального поведения, приводившие к несчастным случаям при падении, чаще наблюдались у мальчиков школьного возраста и несовершеннолетних. Понятно, что такие симптомы с большей вероятностью проявлялись в течение 2 дней после начала лихорадки.

Следует тщательно наблюдать за пациентами, и если наблюдаются какие-либо отклонения, лечение следует прекратить и принять соответствующие меры.

Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может осложниться бактериальными инфекциями или сопровождаться симптомами, легко спутавшимися с гриппоподобными симптомами. В случае бактериальной инфекции или подозрения на бактериальную инфекцию следует принять соответствующие меры, такие как применение антибактериальных препаратов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Противопоказано применять лекарственное средство Фавипиравир-Микрохим женщинам с известной или подозреваемой беременностью. В исследованиях на животных с уровнями экспозиции, аналогичными или ниже клинической экспозиции, наблюдались смерть эмбриона на ранних сроках (у крыс) и тератогенные эффекты (у обезьян, мышей, крыс и кроликов).

Кормление грудью

При применении лекарственного средства Фавипиравир-Микрохим женщинам, кормящим грудью, следует прекратить грудное вскармливание. В ходе исследований было установлено, что основной метаболит фавипиравира – гидроксилированная форма – проникает в грудное молоко.

Поскольку в исследованиях на животных наблюдались случаи смерти эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, не следует применять фавипиравир женщинам с установленной или подозреваемой беременностью (см. разделы «Противопоказания»).

При применении фавипиравир женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтвержден отрицательный результат теста на беременность. Следует подробно объяснить женщинам, какими рисками сопровождается применение этого препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции женщине и ее партнеру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после его применения. Если во время лечения возникает подозрение на беременность, женщине следует рекомендовать немедленно прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

Фавипиравир проникает в сперму. При применении препарата пациентами мужского пола следует подробно объяснить им, какими рисками сопровождается лечение этим препаратом, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции во время половых актов в период лечения и в течение 7 дней после его применения (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами (см. раздел Фармакокинетика).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Информация о влиянии фавипиравира на скорость реакции при управлении автомобилем или работе с другими механизмами неизвестна.

Способ применения и дозы Фавипиравир

>

Обычная доза фавипиравир для взрослых составляет 1600 мг: принимают перорально 2 раза в день в 1-й день, затем 600 мг перорально 2 раза в день в течение следующих 4 дней.

Общий период лечения должен составлять 5 дней.

Лечение необходимо начать сразу после появления симптомов гриппа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

Поскольку у пожилых людей физиологические функции часто бывают пониженными, применять им лекарственное средство Фавипиравир-Микрохим следует с осторожностью, контролируя общее состояние пациента.

Пациенты детского возраста (< 18 лет)

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлда-Пью, по 6 человек для каждого класса) при применении фавипиравир перорально в дозах 1200 мг 2 раза в день в 1-й день, а затем 800 мг 2 раза в день в течение следующих 4-х дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения C _max и AUC на 5 день были соответственно примерно в 1,6 раза и 1,7 раза выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени и в 1 ,4 раза и 1,8 раза выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда-Пью, 4 человека) при применении фавипиравир перорально в дозе 800 мг 2 раза в день в 1-й день, а затем 400 мг 2 раза в день в течение 2 х дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения C _max  и AUC на 3-й день были соответственно примерно в 2,1 и 6,3 раза выше.

Ситуации, когда применение препарата требует осторожности

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с активной подагрой или подагрой в анамнезе, а также пациентам с гиперурикемией (у таких пациентов может повыситься уровень мочевой кислоты в крови, следовательно, симптомы могут усилиться).

Дети.

Препарат не используется в педиатрической популяции.

Передозировка

>

Информация о передозировке фавипиравиром не известна.

Побочные реакции Фавипиравира

>

Фавипиравир не применялся в утвержденной дозе. В японских клинических исследованиях и глобальном исследовании III фазы (исследования, проводимые с уровнями доз меньше утвержденных), побочные реакции наблюдались у 100 из 501 пациента (19,96%) и были оценены со стороны безопасности (включая аномальные значения лабораторных тестов) .

Основные побочные реакции включали повышение уровня мочевой кислоты в крови (у 24 пациентов (4,79%)), диарею (у 24 пациентов (4,79%)), снижение количества нейтрофилов (у 9 пациентов (1,80%)) , повышение АСТ (ГОТ) (у 9 пациентов (1,80%)), увеличение АЛТ (ГПТ) (у 8 пациентов (1,60%)).

Клинически значимые побочные реакции

Хотя причинно-следственная связь неизвестна, сообщалось о психоневротических симптомах, таких как аномальное поведение, после применения препаратов против вируса гриппа, включая фавипиравир (см. раздел «Особенности применения»).

Клинически значимые побочные реакции (на аналогичные препараты)

Последующие клинически значимые побочные реакции были зарегистрированы с другими препаратами, применяемыми против вируса гриппа.

Со стороны иммунной системы: шок, анафилаксия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: пневмония.

Со стороны гепатобилиарной системы: фульминантный гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной ткани: токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: ОПН.

Со стороны крови и лимфатической системы: уменьшение количества лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов.

Со стороны психики: нарушение сознания, делирий, галлюцинации, мания, судороги.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: геморрагический колит.

Необходимо обеспечивать постоянное наблюдение за пациентами и при возникновении побочных реакций прекратить лечение и принять соответствующие меры.

Другие побочные реакции наблюдались в японских клинических исследованиях и глобальном клиническом исследовании III фазы (исследования проводились с уровнями доз меньше утвержденных).

Класс системы органов MedDRA	Побочные реакции
	≥ 1 %	0,5 – < 1 %	< 0,5 %
Гиперчувствительность	–	Сыпь	Экзема, зуд
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение АСТ (ГОТ), АЛТ (ГПТ), γ-ГТП	–	Повышение уровня ЛФ и билирубина в крови
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея (4,79%)	Тошнота, рвота, боль в животе	Дискомфорт в животе, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, гематохезия, гастрит
Со стороны крови и лимфатической системы	Уменьшение количества нейтрофилов и лейкоцитов	–	Увеличение количества лейкоцитов и моноцитов, уменьшение количества ретикулоцитов
Со стороны метаболизма и обмена веществ	Повышение количества мочевой кислоты (4,79%) и триглицеридов в крови	Глюкоза в моче	Снижение количества калия в крови
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	–	–	Бронхиальная стма, орофарингеальная боль, ринит, назофарингит
Другие	–	–	Увеличение уровня КК (КФК), наличие крови в моче, полип миндалин, пигментация, дисгевзия, кровоподтеки, помутнение зрения, боль в глазах, головокружение, наджелудочковая экстрасистолия

При возникновении вышеприведенных побочных реакций необходимо принять соответствующие меры согласно имеющейся симптоматике.

Срок годности

>

1,5 года.

Условия хранения

>

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

>

По 10 таблеток в блистере, по 4 блистера в пачке из картона или по 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в пачке из картона.

Либо по 40 таблеток в банке, по 1 банке в пачке из картона, либо по 100 таблеток в банке, по 1 банке в пачке из картона.

Категория отпуска из аптеки

>

По рецепту.