Эверолимус-Виста 10 мг таблетки №30

Эверолимус-виста (everolimus-vista) инструкция по применению

Состав

действующее вещество:  everolimus

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг или 10 мг эверолимуса

Вспомогательные вещества:  бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромеллоза, лактоза, лактоза моногидрат, кросповидон, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

от белого до почти белого цвета овальные двояковыпуклые

2,5 мг таблетки с тиснением Е9VS с одной стороны и 2,5 с другой стороны

5 мг таблетки с тиснением Е9VS 5 с одной стороны

10 мг таблетки с тиснением Е9VS 10 с одной стороны.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства.  Другие антинеопластические средства.  Ингибиторы протеинкиназы.  Код АТХ L01X E10.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эверолимус - селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих).  mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляет активность комплекса 1 mTOR (mTORC1).  Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтеза белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и еукаротичного фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе.  Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов.  Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли.  У пациентов с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК) лечение эверолимусом приводит к повышению концентрации VEGF-A и снижение VEGF-D.

Фармакокинетика.

абсорбция

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации (Cmax) эверолимуса достигается через медиану времени, равный 1:00, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей.  Значение Cmax пропорциональное дозе в диапазоне от 5 до 10 мг.  Эверолимус относится к субстратов и умеренных ингибиторов PgP.

влияние пищи

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг эверолимуса (измеренное с помощью AUC) на 22%, а Cmax - на 54%.  Нежирная пища снижала AUC на 32%, а Cmax - на 42%.  Однако пища не должна очевидного влияния на профиль « концентрация-время» для постабсорбцийнои фазы.

Относительная биодоступность / биоэквивалентность

В исследовании относительной биодоступности значение AUC0-inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг.  Значение Cmax при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составило 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг.

распределение

Соотношение кровь / плазма для эверолимуса, зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг / мл, составляет от 17 до 73%.  Количество эверолимуса, содержащийся в плазме составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, наблюдается у больных раком, применяют эверолимус по 10 мг / сут.  Связывание с белками плазмы составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л-для видимых периферических частей.

метаболизм

Эверолимус - субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина (PgP).  После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека.  В крови человека были обнаружены 6 основных метаболитов эверолимуса, включая 3 моногидроксильовани метаболиты, 2 гидроксилированных продукты с открытым кольцом и фосфатидилхолиновий конъюгат эверолимуса.  Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности.  Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активность эверолимуса.  Итак, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Выведение

Среднее значение CL / F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24,5 л / час.  Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Специальных исследований вывода с участием онкопациентов не проводилось, однако данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию.  После приема однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой.  В кале и моче исходное вещество обнаружена не была.

Фармакокинетика равновесного состояния

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-&tau было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг.  Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель.  Значение Cmax пропорциональное дозе в диапазоне от 5 до 10 мг.  Значение tmax наблюдается через 1-2 часа после приема дозы.  Значение AUC0-&tau и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Безопасность, переносимость и фармакокинетика эверолимуса оценивались в двух исследованиях одноразовых пероральных доз эверолимуса с участием 8 и 34 взрослых пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный в 8 лиц с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с разной степенью нарушения функции печени экспозиция эверолимуса (то есть AUC0-inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлд-Пью), умеренными (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелыми ( класс с по Чайлд-Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики эверолимуса при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования эверолимуса пациентам с нарушениями функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлд-Пью.

Исходя из результатов двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется коррекция дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25-178 мл / мин) на значение CL / F эверолимуса обнаружено не было.  Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл / мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Педиатрическая популяция.  дети

У пациентов с субепендимальною гигантоклитинною астроцитомы (СЕГА) равновесные концентрации эверолимуса были дозопропорцийнимы в суточных дозах от 1,35 до 14,4 мг / м2.

У пациентов с СЕГА до 10 лет и пациентов в возрасте 10-18 лет средние геометрические значения Cmin, нормализованы относительно дозы в мг / м2, были меньше соответственно на 54% и 40% по сравнению с таковыми у взрослых (от 18 лет), дает позволяет предположить, что значение клиренса эверолимуса выше у более молодых пациентов.  Ограниченные данные по пациентов в возрасте до 3 лет (n = 13) указывают на то, что нормализованный по площади поверхности тела (ППТ) клиренс у пациентов с малой ППТ (ППТ = 0,556 м2) примерно в 2 раза выше, чем у взрослых.  Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов в возрасте до 3 лет можно достичь быстрее.

Фармакокинетика эверолимуса не исследовалось у пациентов в возрасте до 1 года.  Однако сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, негативно влияет на клиренс в этой группе пациентов.

Результаты исследований фармакокинетического анализа популяции с участием 111 пациентов в возрасте от 1,0 до 27,4 года (включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с ППТ 0,42- 0,74 м2) показали, что нормализованный по ППТ клиренс целом выше в молодых пациентов.  Имитационные модели, используемые для фармакокинетического анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг / м2 необходима для достижения значения Cmin в пределах от 5 до 15 нг / мл у пациентов в возрасте до 3 лет.  Таким образом, высшая начальная доза 7 мг / м2 рекомендуется для пациентов в возрасте от 1 до 3 лет.

Пациенты пожилого возраста

При фармакокинетических оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении не выявлено.

Этническая принадлежность

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL / F) одинаков у пациентов монголоидной и европеоидной расы с одинаковой функцией печени.  Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL / F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20% выше.

Клинические характеристики.

Показания

- Лечение в сочетании с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного, HER2-негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предшествующая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы, которая привела к рецидиву или прогрессированию.

- Лечение пациентов с почечноклеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

- Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.

- Лечение пациентов с субепендимальной гигантоклеточной астроцитомы (СЕГА), связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК), требующая терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Доказательством эффективности лечения являются изменения в объеме СЕГА.  Дальнейшее клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружено.

- Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипома, связанной с ВСК, в которых существует риск осложнений (например, размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), не требующие хирургического вмешательства.

Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипомы.

- Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких.  Препарат Эверолимус-виста предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к вспомогательному веществу препарата.  Чувствительность к сиролимусу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP.  Итак, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и / или PgP.  In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указанные в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или ефлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающих концентрацию эверолимуса

Вещества, индуцируют CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или ефлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg).

Однократное применение эверолимуса здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови клинически значимой степени.  Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстрат CYP3A4A).

В процессе двопериодного перекрестного исследования лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли эверолимус 10 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и одноразовую дозу 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса.  Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90% ДИ, 1,14-1,37), AUC&infin увеличилась в 1,30 раза (1,22-1,39).  Период полувыведения мидазолама оставался неизменным.  Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Таблица 1

Влияние других действующих веществ на эверолимус

Препараты на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус

Учитывая результаты  in vitro  , маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата Эверолимус-виста в дозе 10 мг, приведут к подавлению PgP, CYP3A4 и CYP2D6.  Однако не исключается угнетение CYP3A4 и PgP в кишечнике.  Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременное применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту C  max  мидазолама на 25%, AUC  (0-  inf  )  - на 30%.  Это влияние, вероятно, обусловлен угнетением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса.  Итак, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и / или PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемые системно, не ожидается.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило минимальную концентрацию C  min  октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус / плацебо) 1,47.  Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало C  min  и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно.  Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения.  Увеличение частоты нежелательных эффектов, связанных с применением экземестана, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов.  Увеличение уровней экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность.

Одновременное применение ингибиторов АПФ (АПФ)

Пациенты, попутно применяют ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

вакцинация

Иммунный ответ на вакцины может меняться, поэтому во время лечения эверолимусом эффективность вакцинации может снизиться.  Во время лечения эверолимусом следует избегать прививки живыми вакцинами.  Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Особенности применения

неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит есть класс-эффектом производных рапамицина, включая эверолимус.  Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, получавших эверолимус, в частности у пациентов, получавших эверолимус по показаниям (НКК) на поздней стадии.  Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы.  У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит.  У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония,Pneumocystis jirovecii  (  carinii  )  (PJP, PCP)  .  Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых и усиления уже имеющихся респираторных симптомов.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или вовсе их не имеют, могут продолжать применение эверолимуса без коррекции дозы.

Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

-  Пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды к регрессии клинических симптомов.  Повторное применение эверолимуса начинают с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.

- Пациенты  с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

В случае развития тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды к регрессии клинических симптомов.  Повторное применение эверолимуса начинают с дозы 5 мг в сутки.

Для пациентов, которые требуют применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразным проведение профилактики пневмонии, вызванной  Pneumocystis jirovecii  (  carinii  )  (PJP, PCP)  .

инфекции

Эверолимус имеет иммуносупрессивные свойства и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами.  У пациентов, получавших эверолимус, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная  Pneumocystis jirovecii  (  carinii  )  (PJP, PCP)  , и вирусные инфекции, включая реактивации вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсису, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда летальными.

Врачи и пациенты должны помнить о усиленное развитие инфекций при применении эверолимуса.  Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения эверолимусом.  При применении эверолимуса следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций.  В случае диагностирования инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают применения или вовсе отменяют эверолимус.

В случае диагностирования инвазивной системной грибковой инфекции эверолимус отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной  Pneumocystis jirovecii  (  carinii  ) (  PJP, PCP  ), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эверолимус.  Развитие PJP / PCP может быть связан с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов.  Может потребоваться проведение профилактики PJP / PCP в случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной  Pneumocystis jirovecii  (  carinii  ) (  PJP, PCP  ), у пациентов, получавших эверолимус.  Развитие  PJP / PCP  может быть связан с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов.  Может потребоваться профилактика  PJP / PCP  в случае одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

Серьезные и оппортунистические инфекции

Пациенты, применяющие иммунодепрессанты, в том числе эверолимус, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK-вирусасоцийована нефропатия и JC-вирусасоцийована прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия.  Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или к летальному исходу, которые должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Лимфомы или другие злокачественные новоо