Эрлотиниб Алвоген 150 мг таблетки №30

Эрлотиниб Зентива (Erlotinib Zentiva) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: эрлотиниб;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

• эрлотиниба 100 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 109,27 мг или эрлотиниба 150 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 163,90 мг;

другие составляющие:  лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (Е 460); натрия крахмальгликолят (тип А); стеарат магния (Е 470b);

пленочная оболочка: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол 3350 (Е 1521), тальк (Е 553 b), сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (1:1) (тип А), гидрокарбонат натрия.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки 100 мг: белые, почти желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с пометкой «100» с одной стороны;
• таблетки 150 мг: белые, почти желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с пометкой «150» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб. Код ATX L01X E03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эрлотиниб – ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора типа 1 эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб приводит к выраженному угнетению внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и гибели клеток. Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферационных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокировки EGFR-опосредованной передачи сигналов в таких положительных на мутацию EGFR опухолях объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком АТФ связывания в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем природного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдается регрессирование опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови (C _max ) достигается через 4 ч после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, которая составляет 59%. Экспозиция после приема внутрь может повышаться под воздействием пищи.

Распределение

Эрлотиниб имеет средний кажущийся объем распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких [НИКРЛ] и 1 с раком гортани), принимавших препарат Эрлотиниб Зентива в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани эрлотиниба в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63% (диапазон от 5 до 161%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты были в опухоли в среднем в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88–130%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%.

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3А4, в меньшей степени – CYP1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике; CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом к арилкарбоновым кислотам; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности у доклинических in vitroанализах и на in vivo моделях опухолей. Они имеются в плазме крови в концентрациях, составляющих <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика подобна фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90%), почками – небольшое количество перорально принятой дозы (примерно 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении Эрлотиниба Зентива в виде монотерапии показал, что средний мнимый клиренс составляет 4,47 л/час с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время до достижения плазматической концентрации в равновесном состоянии составит примерно 7-8 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях больных

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым мнимым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрация общего билирубина в сыворотке крови, AAG и курение в настоящее время. Увеличение концентраций общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в процессе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, некурящим, и курящим курильщикам в настоящее время. Среднее геометрическое C _maxсоставило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и у курильщиков – 65,2 % (95 % ДИ: 44,3 – 95,9;р = 0,031). Среднее геометрическое AUC _0- infсоставило 18726 нг ч/мл у некурящих и 6718 нг ч/мл у курящих со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7 – 54,3; р < 0,0001 ). Средняя геометрическая концентрация за 24 часа составляла 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82 – 30,2; р = 0 ,0001). В базовом исследовании ІІІ фазы у пациентов-курильщиков в настоящее время с немелкоклеточным раком легких (НИКРА) минимальная равновесная плазматическая концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n=16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, куривших ранее/ у некурящих (1,28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24%.

В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НДКРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы препарата Эрлотиниб от 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг у тех, кто продолжает курить, в этом исследовании равнялась 1,22 мкг/мл (n=17) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения », «способ применения и дозы»).

Учитывая результаты фармакокинетических исследований, курящим рекомендуется прекратить курить во время приема Эрлотиниба, поскольку иначе возможно уменьшение плазматической концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, при наличии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были почти такими, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант обнаружен не был. Одновременный прием гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.

Дети

Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились.

Нарушение функции печени

Клиренс эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средние геометрические значения AUC _0-t и C _max эрлотиниба составляли 27000 нг•ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с нг •ч/мл и 1090 нг/мл соответствуют у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя C _maxбыла статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это отличие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В процессе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах – менее 9% однократной дозы выводится с мочой. В процессе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Клинические свойства.

Показания

Немелкоклеточный рак легких ( НИКРЛ)

Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями.

Препарат Эрлотиниб Зентива также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим НДКРЛ с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Препарат Эрлотиниб Зентива также показан для лечения местнораспространенного или метастатического НИОКР после неэффективного проведения по меньшей мере одной предыдущей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций препарат Эрлотиниб Зентива показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении препарата Эрлотиниб Зентива следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимущества выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрированы у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении препарата Эрлотиниб Зентива следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимущества выживаемости не были продемонстрированы у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания Эрлотиниба

Гиперчувствительность к эрлотинибу или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только при участии взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro .

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2 экспозиция эрлотиниба (AUC) существенно увеличивается (на 39%), а C _max статистически достоверно не изменяется. Подобным образом AUC активного метаболита увеличивается на 60% и 48% для AUC и _Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу можно уменьшить.

Предварительное лечение или сопутствующее применение препарата не приводило к изменению клиренса прототипических субстратов CYP3A4 – мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В процессе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В этой связи значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводимыми исключительно с помощью этого метаболического пути. Пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например, синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов у человека, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени – CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней) – мощным ингибитором CYP3A4 – привел к росту AUC эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% C _max ). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотиниб Зентива с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицина, кларитромицина. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата.

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) – мощного индуктора CYP3A4 – приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг препарата средняя AUC эрлотиниба составляет 57,5% после однократного приема в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата и индукторов CYP3A4. Пациентам, нуждающимся в сопутствующем лечении препаратом и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть вопрос о повышении дозы препарата до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе по функции почек, печени и уровню электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 нед дозу препарата Эрлотиниб Зентива можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, содержащие зверобой препараты). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4. При хорошей переносимости в течение более 2 нед дозу препарата Эрлотиниб Зентива можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, содержащие зверобой препараты). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4. При хорошей переносимости в течение более 2 нед дозу препарата Эрлотиниб Зентива можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, содержащие зверобой препараты). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе частные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНВ.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении Эрлотиниба Зентива и статинов может повышаться риск возникновения статининдукированной миопатии, в том числе редко наблюдаемого рабдомиолиза.

Эрлотиниб и курящие пациенты

Результаты фармакокинетического взаимодействия у некурящих пациентов и курящих на данный момент показали, что курение уменьшает AUC _inf , C _maxи концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам следует советовать прекратить курить до начала лечения препаратом Эрлотиниб Зентива в связи со снижением концентрации эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Учитывая результаты исследования CURRENTS, не были получены данные в пользу применения более высокой дозы эрлотиниба 300 мг при сравнении с рекомендованной дозой 150 мг у активных курильщиков. Данные по безопасности были сравнимы для доз 300 и 150 мг, однако наблюдалось численное повышение частоты высыпания, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получающих более высокие дозы эрлотиниба (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения» и дозы»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведению эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности токсического воздействия на центральную нервную систему, например токсического воздействия, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении Эрлотиниба Зентива с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC эрлотиниба и его C _max уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом _Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н ₂ -рецепторов, экспозицией эрлотиниба (AUC) и максимальной его концентрацией (C _max) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы препарата при одновременном приеме с такими лекарственными средствами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда препарат Эрлотиниб Зентива назначался за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и C _maxэрлотиниба уменьшались только на 15% и 17% соответственно. Воздействие антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эрлотиниб Зентива эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы. Если назначается ранитидин, его прием следует чередовать с приемом эрлотиниба: препарат следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В процессе исследования Ib фазы не выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC _0-48 на 10,6%. Несмотря на статистическую подлинность, считается, что величина этой разницы не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обуславливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может увеличивать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение _{Cmax по} сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, где эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого воздействия свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под влиянием протеаса.

Особенности применения препарата

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

При решении вопроса о применении препарата в качестве первой линии или поддерживающего лечения по поводу местно-распространенного или метастатического НИКРЛ важно определить статус мутации EGFR.

Согласно местной медицинской практике следует применять валидированный, надежный и чувствительный тест с заданным пределом положительности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободноциркулирующей ДНК (вц-ДНК) из образца крови (плазмы).

Если применяется тест вц-ДНК на основе плазмы и результаты активирующих мутаций являются отрицательными, при возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ошибочно отрицательных результатов теста на основе плазмы.

Применение курящими пациентами

Курильщикам нужно советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, клинически значима (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы»).

Интерстициальное заболевание легких

Случаи явлений, подобных интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ-подобные явления), включая явления с летальным исходом, нечасто наблюдались у больных с НДКРЛ, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавшими лечение эрлотинибом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с НДКРЛ, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составила 0,8% в каждой группе. По данным мета-анализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НИОКРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп) частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 0,9% в группах применения препарата Эрлотиниб Зентива и 0, 4% в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных с раком поджелудочной железы, получавших препарат Эрлотиниб Зентива и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе пациентов, получавших г и плацебо. Сообщенные диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легкий, острый респиратор . Симптомы возникали через несколько дней – через несколько месяцев после начала терапии препаратом Эрлотиниб Зентива. Часто имелись искажающие или предрасполагающие факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание легких, метастатическое поражение легких или инфекция легких. Высшая частота ИЗЛ (около 5% с уровнем смертности 1,5%) наблюдается среди пациентов в исследованиях, проводившихся в Японии.

У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны легких непонятного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение препаратом Эрлотиниб Зентива необходимо временно прекратить до диагностического обследования. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать вероятное развитие ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить применение Эрлотиниба Зентива и при необходимости начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась примерно у 50% пациентов, получавших лечение препаратом Эрлотиниб Зентива. При возникновении тяжелой или умеренной диареи следует назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях следует снизить дозу лекарственного средства. В процессе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно до 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, лечение препаратом Эрлотиниб Зентива следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвота и/или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация была затруднена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или устойчивых случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, наличии симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлотиниб Зентива следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови. что приводят к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, наличии симптомов или заболеваний, или других факторов склонности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлотиниб Зентива следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови. что приводят к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, наличии симптомов или заболеваний, или других факторов склонности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлотиниб Зентива следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови. лечение препаратом Эрлотиниб Зентива следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови. лечение препаратом Эрлотиниб Зентива следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения препарата Эрлотиниб Зентива изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальных исходов). К факторам, затрудняющим интерпретацию, относятся ранее существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии тяжелых изменений со стороны функции печени лечение препаратом следует приостановить (см. «Побочные реакции»). Лечение препаратом Эрлотиниб Зентива не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие эрлотиниб, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто (в том числе частные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) и/или хи