Доцетаксел Амакса концентрат для раствора для инфузий по 20 мг/мл по 4 мл (80 мг) флакон №1

Доцетаксел Амакса (Docetaxel Amaxa) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: доцетаксел;

• 1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;

другие составляющие: полисорбат 80, этанол безводный, кислота лимонная (Е 330).

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код ATX L01C D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Доцетаксел Амакса является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть в клетках, которая играет важную роль в реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе. Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также клеток только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел Амакса добивается значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo обнаружилось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям: как экспериментальным опухолям мышей, так и привитым человеческим опухолям.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Фармакокинетика доцетаксела изучалась в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20–115 мг/м2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена медленным оттоком из периферийной камеры.

Деление. После применения дозы 100 мг/м2, вводимой инфузионно в течение 1 ч, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составляли соответственно 21 л/м2/час и 113 л. Межличные различия общего клиренса достигали приблизительно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Вывод. При участии трех больных раком были проведены исследования с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6%, с калом – 75% от количества введенного радиоизотопа. Приблизительно 80% радиоизотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациента.

Нарушение функции печени. У небольшого количества пациентов (n=23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (равные аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВМН) вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы в ≥2,5 раза выше ВМН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27% (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия

Доксорубицин. При применении в сочетании с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Сопутствующее применение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику данных лекарственных средств.

Капецитабин. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита 5'-5' -фторуридина).

Цисплатин. Клиренс доцетаксела, применявшийся в комбинации с цисплатином, был подобен тому, что наблюдался при онотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, похож на то, что наблюдался при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил. Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из данных лекарственных средств.

Преднизон и дексаметазон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Клинические свойства.

Показания

Рак молочной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию данного заболевания.

Доцетаксел Амакса как монотерапия предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включающей антрациклин или алкилирующие средства.

Доцетаксел Амакса в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел Амакса в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких. Доцетаксел Амакса предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предварительная химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы.

Доцетаксел Амакса в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарцином гастроэзофагеального отдела, предварительно не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Противопоказания Доцетаксела Амакса

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм3. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Следует учитывать также противопоказания к применению других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности.

Доцетаксел Амакса является антинеопластическим веществом; как и с другими потенциально токсичными соединениями, следует проявлять осторожность при обращении с препаратом и приготовлении раствора доцетаксела. Рекомендуется использовать перчатки.

При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.

Подготовка к внутривенному введению

Приготовление раствора для инфузий

НЕ ПРИМЕНЯТЬ другие лекарственные средства, содержащие доцетаксел и состоящие из 2 флаконов (концентрат и растворитель), с данным лекарственным средством. Доцетаксел Амакса, концентрат для раствора для инфузий, НЕ требует разбавления растворителем и сразу готов для добавления к инфузионному раствору. Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть немедленно использован. Если флаконы хранятся в холодильнике, перед использованием коробки с Доцетакселом Амакса концентратом для раствора для инфузий должны постоять в течение 5 минут при температуре 20–25 °С.

Для получения дозы необходимо для одного пациента, может быть использовано более одного флакона препарата Доцетаксел Амакса. Необходимое количество доцетаксела асептически извлекают с помощью калиброванного шприца с иглой 21 калибра. Необходимый объем доцетаксела должен быть введен с помощью одной инъекции (одно нажатие) в инфузионный мешок или бутылку 250 мл, содержащую 5% раствор глюкозы или 9 мг/мл (0,9%) раствор хлорида натрия для инфузий. Если необходимая доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл. Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного пакета или флакона. Инфузионный пакет с раствором должен быть использован в течение 8 ч при температуре ниже 25 С, включая один час продолжительности инфузии. Хотя время контакта очень короткое, в качестве меры предосторожности рекомендуются исключительно ПВХ-трубки и средства ввода.

Как и все парентеральные препараты, Доцетаксел Амакса следует визуально осмотреть перед использованием. Растворы, содержащие загрязнение или осадок, следует утилизировать. Любой неиспользованный препарат или отходы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Количество спирта, содержащегося в данном лекарственном средстве, может изменить действие других лекарственных средств.

Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном введении препаратов, индуцирующих, подавляющих или метаболизирующихся под действием цитохрома Р450-3A (могут подавлять фермент конкурентным способом), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. В результате необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.

При применении в сочетании с ингибиторами CYP3A4 частота побочных реакций на доцетаксел может повыситься вследствие замедления метаболизма. При невозможности избежать применения в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) следует гарантировать тщательное клиническое наблюдение. При использовании мощных ингибиторов CYP3A4 целесообразно корректировать дозу доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов одновременное введение доцетаксела и мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола привело к значительному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетические свойства доцетаксела при наличии преднизона исследовались при участии пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось никакого значимого влияния преднизона на фармакокинетические показатели доцетаксела.

Доцетаксел Амакса показывает высокий уровень связывания с белками плазмы крови (>95%). Хотя потенциальное взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначенными лекарственными средствами формально не исследовалось, взаимодействие in vitro с препаратами, демонстрирующими высокую степень связывания с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульф не влияла отрицательно на связывание доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не оказывал влияния на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание с белками дигитоксина.

Сопутствующее применение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств. Ограниченные данные, полученные в неконтролируемом исследовании, позволяли предположить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был примерно на 50% больше величин, о которых ранее сообщалось при применении карбоплатина в качестве монотерапии.

Особенности применения препарата

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно проводить премедикацию, заключающуюся в пероральном приеме кортикостероидов, таких как дексаметазон, в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная с 1 день до введения доцетаксела, что может снизить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазон в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии доцетаксела (см. Способ применения и дозы).

Гематологические конфигурации при применении продукта. Нейтропения – наиболее распространенная побочная реакция при лечении доцетакселом. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении может быть короче у пациентов, ранее неоднократно получавших курсы противоопухолевой терапии. Всем пациентам, принимающим доцетаксел необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Пациентам можно восстанавливать использование доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла возобновится до ≥1500 клеток/мм3 (см. «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм3 в течение 7 дней и более), рекомендуется уменьшить дозу в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. Способ применения и дозы).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациенты, лечащие TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, леченные TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантную терапию ТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенной инфекции). По состоянию пациентов, получающих ТАС, необходимо тщательно наблюдать (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Рекомендуется применять с осторожностью пациентам с нейтропенией, особенно при повышенном риске осложнений со стороны ЖКТ. Хотя большинство таких случаев наблюдалось в течение первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколиты могут развиться в любое время и могут привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами следует внимательно наблюдать ранние признаки серьезных случаев гастротоксичности (см. разделы «Особенности применения» (подразделение «Гематологические изменения при применении препарата»), «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно наблюдать состояние пациентов по развитию реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема или в очень редких случаях потенциально летальная анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Не разрешается повторно применять доцетаксел пациентам, у которых отмечалась тяжелая реакция гиперчувствительности на этот препарат. Пациенты, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности к паклитакселу, имеют риск развития реакций гиперчувствительности к доцетакселу, включая более тяжелые проявления. Следует мониторить состояние таких пациентов в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Были случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. Способ применения и дозы).

При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез. Пациенты должны информироваться о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например, в виде плеврального выпота, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательный надзор за пациентом неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В этой связи рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. способ применения и дозы). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, снижение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, ассоциированными с повышенными уровнями. чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН и билирубина – больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, препарат вообще не следует применять этой категории пациентов, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек. Нет данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нервная система. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие. Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержащей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском смерти (см. «Побочные реакции»). Если необходимо применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечно-сосудистой системы до начала терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функций сердца (например, каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции трастузумаба.

Сообщалось о желудочковых аритмиях, включая желудочковые тахикардии (иногда с летальным исходом) у пациентов, лечившихся комбинированной терапией доцетаксела с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проводить базовую кардиологическую оценку до начала лечения.

Со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. При диагностике КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Второе первичное злокачественное новообразование. Сообщалось о случаях возникновения второго злокачественного первичного новообразования при комбинированном применении доцетаксела с противоопухолевой терапией, для которой известна связь с возникновением второго первичного злокачественного новообразования. Второе первичное злокачественное новообразование (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. Следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно возможного развития второго злокачественного первичного новообразования (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухолей. Сообщалось о синдроме лизиса опухолей при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациентам с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием) следует находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты рекомендуется перед началом лечения.

Прочие оговорки. Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и для мужчин после прекращения терапии еще не менее 6 месяцев (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Дополнительные оговорки при применении в адъювантной терапии рака молочной железы

Осложнена нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетаксела (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность. Следует наблюдать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) во время лечения и в процессе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узлах. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами у 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата через побочные явления по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Предостережения по применению во время адъювантной терапии рака молочной железы. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Предостережения по применению при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥10% чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов от 75 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов до 65 лет.

Предостережение применения при гормоночувствительном раке предстательной железы. Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были старше 65 лет, а 48 пациентов были старше 5 лет. . У большинства пациентов старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10% разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов старше 75 лет по сравнению с младшими пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по меньшей мере на 10% чаще).

Предостережение применения при аденокарциноме желудка. Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций у пациентов постарше была выше, чем у пациентов младшего возраста. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные реакции (всех степеней выраженности): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережения по вспомогательным веществам. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на 1 мл лекарственного средства; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует учитывать содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или кормящим грудью, а также детям и взрослым пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Необходимо учитывать возможное влияние препарата на ЦНС.

Количество спирта, содержащегося в данном лекарственном средстве, может влиять на эффективность других лекарственных средств и способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Доцетаксел может причинить вред плоду при применении беременным женщинам, поэтому препарат не следует назначать женщинам в период беременности, за исключением случаев, когда существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, получающим доцетаксел, рекомендовано предотвращать беременность, а в случае ее возникновения следует немедленно сообщить врачу.

Эффективные методы контрацепции следует использовать в течение всего периода лечения.

Фертильность. В процессе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и влиял на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, получающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения и рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильной субстанцией, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Из-за возможного развития побочных реакций у грудных детей необходимо прекратить кормление грудью во время терапии доцетакселом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по влиянию на способность управлять транспортными средствами и использовать другие механизмы не проводились. Количество спирта, содержащееся в доцетакселе, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Таким образом, пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии содержания спирта во лекарственное средство и побочных эффектов этого лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, а также не рекомендовать им управлять автотранспортом или другими механизмами, если у них возникают эти побочные реакции во время лечения.

Способ применения и дозы Доцетаксел Амакса

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии, и производиться исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой химиотерапии (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней ; первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендованный режим премедикации заключается в пероральном применении дексаметазона 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. .

При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы, рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения ).

Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксел можно профилактически принимать Г-КСФ. Доцетаксел Амакса вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая через 1 ч после применения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые в течение 6 циклов (схема ТАС) (см. подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м2. В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

Доцетаксел применяют каждые 3 недели в рекомендуемой дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом, который назначают еженедельно. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия началась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Если пациент хорошо перенес предварительную дозу трастузумаба, последующие дозы доцетаксела вводились немедленно после завершения инфузий трастузумаба. Для получения информации о дозировке и введении трастузумаба см. «Общую характеристику лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным перерывом. Для определения дозы капецитабина согласно площади поверхности тела следует обратиться к «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, сразу после чего вводится цисплатин (75 мг/м2) в течение 30–60 мин. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. При этом непрерывным курсом назначают преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы. Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг 2 раза в сутки.

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимую инфузионно в течение 1 ч, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 инфузионно в течение 1–3 ч (оба препарата назначают только в 1-й день), немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сут), которую продолжают непрерывно в течение 5 суток. Лечение повторяют каждые 3 недели. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметичными (противоблевочными) средствами и соответствующую гидратацию (употребление достаточного количества жидкости) на фоне введения цисплатина. Профилактически необходимо назначать Г-КСФ для снижения риска развития гематологических проявлений токсичности (см. подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически принимать ГКСФ. Всем пациентам, получавшим лечение доцетакселом, в процессе исследований в составе групп TAX 323 и TAX 324 профилактически вводили антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323). Для индукционного лечения неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая инфузионно в течение 1 ч с последующим введением в первый день цисплатина в дозе 7 чего вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2/сут путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Эту схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить лучевую терапию.
Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая инфузионно в течение 1 часа; сразу после инфузии доцетаксела в 1-й день вводят цисплатин в дозе 100 мг/м2 инфузионно в течение 0,5-3 часов с последующей непрерывной инфузией, с 1-го по 4-й день 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м2 в сутки. . Данную схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить химиорадиотерапию. Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила необходимо следовать соответствующим инструкциям.

• Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы. Доцетаксел Амакса следует назначать только при уровне нейтрофилов ≥1500 клеток/мм3. Пациентам, у которых на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм3 в течение более 1 недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выражена периферическая нейропатия, дозу доце со 100 до 75 мг/м2 и/или со 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, лечение необходимо прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует учесть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, имеющим фебрильную нейтропению и/или нейтропеническую инфекцию, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м2 во всех последующих циклах (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для пациентов, имеющих стоматит 3 или 4 степени тяжести, дозу следует снизить до 60 мг/м2.

В сочетании с цисплатином. Пациентам, получавшим начальную дозу доцетаксела 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и у которых самый низкий уровень количества тромбоцитов в течение предыдущих курсов терапии составлял <25000 клеток/мм3, а также пациентам, имеющим фебрильную нейтропению, или пациентам с тяжестью доцетакселу при дальнейших курсах химиотерапии необходимо уменьшить до 65 мг/м2. Для коррекции доз цисплатина необходимо следить инструкции цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Для коррекции доз капецитабина необходимо смотреть инструкцию капецитабина.

Пациентам, у которых впервые развилась токсичность II степени, которая сохраняется до следующего цикла лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0–1 степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.
Пациентам с проявлениями токсичности ІІ степени во второй раз или с первым обнаружением токсичности ІІІ степени в любое время в течение цикла лечения необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0–1 степени, затем возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м2.
При любых последующих проявлениях токсичности или токсичности IV степени необходимо прекратить введение доцетаксела.

• Для коррекции дозы трастузумаба необходимо следить инструкции трастузумаба.

В сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом. Если, несмотря на применение ГКСФ, наблюдается фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или связанная с нейтропенией инфекция, дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 75 до 60 мг/м2. При дальнейшем появлении случаев осложненной нейтропении дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 60 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении IV степени тяжести дозу доцетаксела необходимо снизить с 75 до 60 мг/м2. Пациентам не следует назначать дальнейшие циклы терапии доцетакселом до тех пор, пока уровень нейтрофилов не восстановится до >1500 клеток/мм3, а количество тромбоцитов достигнет уровня >100000 клеток/мм3. Если симптомы токсичности сохраняются, лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Коррекция рекомендованных доз при проявлении токсичности у пациентов, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ)

Проявления токсичности	Коррекция доз
Диарея III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20%. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.
Диарея IV степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-ФУ на 20%. Второй эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20%. Второй эпизод: прекратить введение только 5-ФУ во всех последующих циклах. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.
Стоматит/мукозит IV степени тяжести	Первый эпизод: прекратить введение только 5-ФУ во всех последующих циклах. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по 15 сутки цикла ) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, а также щелочной фосфатазы – более чем у 2,5 раза по сравнению с ВМН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, снижение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышенными уровнями щелочной фосфата. чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН и билирубина – больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста. Учитывая данные фармакокинетических исследований, можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста нет специальных указаний для применения препарата. В комбинации с капецитабином для лечения пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Дети.

Доцетаксел Амакса не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и эффективности применения препарата для этой категории больных. Результаты исследований эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность применения доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей от 1 месяца до 18 лет до сих пор не установлена. Соответствующее применение доцетаксела для терапии рака молочных желез, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака желудка, рака головы и шеи, не включая менее дифференцированную карциному носоглотки ІІ и ІІІ типов, у пациентов детского возраста отсутствует.

Передозировка

Существует несколько сообщений о случаях передозировки. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетаксела, неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо перевести в специализированное отделение и тщательно контролировать показатели жизнедеятельности. При передозировке можно ожидать усиления побочных реакций. В первую очередь предполагается развитие таких расстройств, как супрессия функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых. После установления факта передозировки следует как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции Доцетаксела Амакса

Краткая информация о профиле безопасности для всех показаний

Побочные реакции, связь которых с доцетакселом возможна или вероятна, наблюдались в:

• 1312 и 121 пациента, получавших 100 мг/м2 и 75 мг/м2 доцетаксела в качестве монотерапии соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с цисплатином;
• 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациента (ТАХ 327), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 1276 пациентов (744 и 532 пациента в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках ІІІ фазы исследования и 79 пациентов из части исследования в рамках ІІ фазы), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 174 и 251 пациента с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 545 пациентов (STAMPEDE), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ.

Данные реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности NCI (National Cancer Institute) (степень выраженности 3 = G3; степень выраженности 3–4 = G3/4; степень выраженности 4 = G4), символов кодирования для словаря терминов побочных реакций COSTART и терминов Медицинского словаря нормативно правовой деятельности MedDRA. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить исходя из доступных данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции были представлены в порядке убывания тяжести.

Частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (носит обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3) составляет 7 дней) анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных реакций, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные реакции (в любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных реакций (40% против 31%) и частоту побочных реакций IV степени (34% против 23%).

Частые (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациентов с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в инструкции капецитабина.

Для комбинации с АДТ и преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные реакции, которые возникают в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируются по меньшей мере на 2% чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (Общие критерии терминологии классификации побочных реакций)

При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Поражение иммунной системы. Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (со зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Поражение нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись всеобщей слабостью.

Поражение кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись сыпью, в том числе локализованной на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например, сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом.

Нарушение общего и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, из-за которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие реакции, как периферические отеки, реже плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости носит кумулятивный характер и относительно частоты развития этой побочной реакции, и степени ее выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м²

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные болезни (G3/4: 5,7%, включая сепсис и пневмонию, летальные в 1,7% случаев)	Инфекции, связанные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6%)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 76,4%); анемия (G3/4: 8,9%); фебрильная нейтропения	Тромбоцитопения (G4: 0,2 %)
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %)
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4%); дисгевзия (тяжелое: 0,07 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 0,7 %)	Сердечная недостаточность
Со стороны сосудов		артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения	Одышка (тяжелая: 2,7%)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Стоматит (G3/4: 5,3%); диарея (G3/4: 4%); тошнота (G3/4: 4%); рвота (G3/4: 3%)	Запор (тяжелый: 0,2%); боль в животе (тяжелый: 1%); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелый: 0,3%)	Эзофагит (тяжелый: 0,4%)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9%); смены ногтевых пластинок (тяжелые: 2,6%)
Поражение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (тяжелая: 1,4%)	Артралгия
Общие нарушения и местные реакции	Задержка жидкости (тяжелое: 6,5%); астения (тяжелая: 11,2%); боль	Местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелый: 0,4%)
Результаты исследований		G3/4 повышен уровень билирубина крови (<5%); G3/4 повышен уровень щелочной фосфатазы (<4%); G3/4 повышенный уровень АСТ (<3%); G3/4 повышенный уровень АЛТ (<2 %)

Поражение крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Поражение нервной системы. Известны данные об обратности поражения нервной системы у 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти нарушения спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Поражение кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: один случай развития необратимого облысения в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимы и исчезали в течение 21 дня.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до прекращения терапии составляла более 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости составляло 16,4 недели (в диапазоне от 0 до 42 недель). Осложнение, связанное с задержкой жидкости, наступает позже (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м2) у пациентов, проходивших премедикацию, по сравнению с пациентами, не проходивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м2). ; однако сообщалось о случаях задержки жидкости у некоторых пациентов на ранних этапах терапии.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные болезни (G3/4: 5 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %)	Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы		Гиперчувствительность (кроме тяжелой)
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %)
Со стороны сердца		Аритмия (кроме тяжелой)
Со стороны сосудов		Артериальная гипотензия
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %)	Запор
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %)	Поражение ногтей (тяжелые: 0,8 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,8 %); боль
Результаты исследований		G3/4 Повышение уровня билирубина крови (<2 %)

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные болезни (G3/4: 7,8 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); Фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %)
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %)
Метаболические и нутритивные нарушения		Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %)
Со стороны сердца		Сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было)
Со стороны сосудов			Артериальная гипотензия
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; Поражение ногтей (тяжелые: 0,4 %); кожные реакции (тяжелых не было)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1,2 %); боль	Местные реакции после введения препарата
Результаты исследований		G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (<2,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2,5 %)	G3/4 Повышенный уровень АСТ (<1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (<1 %)

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные болезни (G3/4: 5,7 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %)	Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %)
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 0,7 %)	Сердечная недостаточность
Со стороны сосудов		Артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %)	Запор
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; Поражение ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (тяжелая: 0,5 %)
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); гарячка (G3/4: 1,2 %)	Местные реакции после введения препарата; боль
Результаты исследований		G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (2,1 %); G3/4 повышенный уровень AЛТ (1,3 %)	G3/4 Повышенный уровень АСТ (0,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3 %)

Таблица 6

Побочные реакции зарегистрированы у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 32 %); Фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия
Со стороны психики	Бессонница
Со стороны нервной системы	Парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия
Со стороны органов зрения	Лакримация; конъюнктивит
Со стороны сердца		Сердечная недостаточность
Со стороны сосудов	Лимфоэдема
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	Носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; диспепсия; боль в животе
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; эритема; сыпь; поражение ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине
Общие нарушения и местные реакции	Астения; периферический отек; лихорадка; утомляемость; воспаление слизистых; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб	Летаргия
Результаты исследований	Увеличение массы тела

Поражение крови и лимфатической системы. Очень часто. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении III/IV степени против 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria;]). . Частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97% пациентов, при этом у 76% – IV степени (в соответствии с пиковым снижением). уровня нейтрофилов в крови) Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Поражение сердца. Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначалась комбинация доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, в которой назначалась монотерапия доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто
Инфекционные и паразитарные заболевания		Кандидоз слизистой полости рта (G3/4: <1 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %)	тромбоцитопения (G3/4: 3 %)
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита	Обезвоживание (G3/4: 2 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия (G3/4: <1 %); парестезия (G3/4: <1 %)	Головокружение; головная боль (G3/4: <1%); периферическая нейропатия
Со стороны органов зрения	Лакримация
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения	Фаринголарингеальний боль (G3/4: 2 %)	Одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: <1 %); носовые кровотечения (G3/4: <1%)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запор (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия	боль в верхних отделах живота; сухость во рту
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Доллонно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); Алопеция (G3/4: 6 %); поражение ногтей (G3/4: 2 %)	Дерматит; эритематозная сыпь (G3/4: <1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %)	боль в конечностях (G3/4: <1%); боль в спине (G3/4: 1%)
Общие нарушения и местные реакции	Астения (G3/4: 3 %); горячка (G3/4: 1%); повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4: 5%); периферический отек (G3/4: 1%)	Летаргия; боль
Результаты исследований		Увеличение массы тела; Повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 9 %)

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные болезни (G3/4: 3,3 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %)	тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %)
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия (G3/4: 0,6 %)
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %)
Со стороны органов зрения		Лакримация (G3/4: 0,6 %)
Со стороны сердца		Ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %)
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.		Носовые кровотечения (G3/4: 0%); одышка (G3/4: 0,6%); кашель (G3/4: 0%)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; поражение ногтей (тяжелых не было)	Сыпь со шелушением (G3/4: 0,3 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Артралгия (G3/4: 0,3 %); Миалгия (G3/4: 0,3 %)
Общие нарушения и местные реакции	Повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %)

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с местнораспространенным (или метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска при терапии лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ).

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 12 %); анемия; Фебрильная нейтропения (G3/4: 15 %)
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1 %)
Со стороны эндокринной системы		Сахарный диабет(G3/4: 1 %)
Метаболические и нутритивные нарушения		Потеря аппетита
Со стороны психики	Бессонница (G3: 1 %)
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (≥G3: 2 %)а; головний боль	Головокружение
Со стороны органов зрения		Нечеткость зрения
Со стороны сердца		Гипотензия (G3: 0 %)
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	Одышка (G3: 1%); кашель (G3: 0%); инфекции верхних дыхательных путей (G3: 1%)	Фарингит (G3: 0 %)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея (G3: 3 %); стоматит (G3: 0 %); запор (G3: 0 %); тошнота (G3: 1 %); диспепсия; боль в животе (G3: 0 %); метеоризм	рвота (G3: 1 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3: 3 %)а; смены ногтей (G3: 1 %)	Сыпь
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия
Общие нарушения реакции в месте введения	Летаргия (G3/4: 2%), гриппоподобные симптомы (G3/4: 0%); астения (G3: 0%); задержка жидкости в организме	Лихорадка (G3: 1%); кандидоз полости рта; гипокальциемия (G3: 0%); гипофосфатемия (G3/4: 1%); гипокалиемия (G3: 0%)

^а из исследования GETUG AFU15

Таблица 10

Побочные реакции, зарегистрированные при адъювантной терапии рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (ТАХ 316) и без них (GEICAM 9805) лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофоссоединения

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные болезни (G3/4: 2,4 %); нейтропеническая инфекция (G3/4: 2,6 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	анемия (G3/4: 3 %); Нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); Фебрильная нейтропения (G3/4: нет данных)
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %)
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия (G3/4: 1,5 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия (G3/4: 0,6 %); Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: <0,1 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %)	Синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0%); сонливость (G3/4: 0 %)
Со стороны органов зрения	Конъюнктивит (G3/4: <0,1 %)	Лакримация (G3/4: <0,1 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 0,2 %)
Со стороны сосудов	Ощущение «приливов» (G3/4: 0,5 %)	Артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %)	Лимфоедема (G3/4: 0 %)
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения		Кашель (G3/4: 0 %)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запор (G3/4: 0,5 %)	боль в животе (G3/4: 0,4 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (стойка: <3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6%); поражение ногтей (G3/4: 0,4%)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %)
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Аменорея (G3/4: нет данных)
Общие нарушения и местные реакции	Астения (G3/4: 10,0 %); гипертермия (G3/4: нет данных); периферические отеки (G3/4: 0,2%)
Результаты исследований		Увеличение массы тела (G3/4: 0%); уменьшение массы тела (G3/4: 0,2%)

Поражение нервной системы. В исследовании ТАХ 316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациентов в группе применения схемы ТАС (11,3%) и у 15 пациентов в группе применения схемы FAC (комбинация 5-фторурацила, доксорубицина) 2%). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3%) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,3%).

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,9%) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,8%). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6%) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%) .

Поражение сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3%) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 10 лет и 5 месяцев) ЗСН не наблюдалась у пациентов в группе применения схемы ТАС и наблюдалась у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%). Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании ТАХ 316 алопеция, продолжавшаяся после завершения химиотерапии, была зарегистрирована у 687 из 744 пациентов (92,3%) в группе применения схемы ТАС и у 645 из 736 пациентов (87,6%) в группе применения схемы FAC.

В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) алопеция наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9%) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время химиотерапии и длилась после завершения химиотерапии, была зарегистрирована у 49 пациентов (9,2%) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6,7%) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациентов (7,9%) в группе применения схемы TAC и у 30 пациентов (5,8%) в группе применения схемы FAC. В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6%) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании ТАХ 316 аменорея, которая началась во время периода лечения и продолжалась после завершения химиотерапии, наблюдалась у 202 пациентов из 744 в группе применения схемы ТАС (27,2%) и у 125 пациентов из 736 в группе применения схемы FAC (17,0 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) аменорея наблюдалась у 121 пациента из 744 в группе применения схемы ТАС (16,3%) и у 86 пациентов в группе применения схемы FAC (11,7%).

В исследовании GEICAM 9805 аменорея наблюдалась в течение и после лечения у 18 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,4%) и у 5 пациентов в группе применения схемы FAC (1,0%). В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея наблюдалась у 7 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3%) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,8%).

Нарушение общего и реакции в месте введения препарата. В исследовании ТАХ 316 сообщалось о периферическом отеке, продолжавшемся после завершения химиотерапии, у 119 пациентов из 744 в группе применения ТАС (16,0%) и у 23 пациентов из 736 в группе применения FAC (3,1%). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) периферический отек наблюдался у 19 пациентов в группе применения схемы ТАС (2,6%) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,5%).

В исследовании TAX 316 было сообщено о начавшемся лимфатическом отеке.

ас лечение и сохранялся в течение периода последующего наблюдения, у 11 пациентов из 744 в группе применения ТАС (1,5%) и у 1 пациента из 736 в группе применения FAC (0,1%). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) лимфатический отек наблюдался у 6 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8%) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,1%).

В исследовании ТАХ 316 об астении, которая началась во время лечения и сохранялась в период последующего наблюдения, сообщалось у 236 из 744 пациентов в группе применения ТАС (31,7%) и у 180 пациентов из 736 в группе применения FAC (24,5%). ). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) астения наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9%) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 сообщалось о периферическом отеке, который начался во время лечения и сохранялся в период последующего наблюдения у 4 пациентов в группе применения ТАС (0,8%) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,4%). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 10 лет и 5 месяцев) периферический отек наблюдался у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%) и не был обнаружен у пациентов в группе применения схемы ТАС (0%).

Лимфатический отек, начавшийся во время лечения и сохранявшийся в период последующего наблюдения, был обнаружен у 5 пациентов в группе применения ТАС (0,9%) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,4%). В конце последующего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 4 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8%) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%).

Астения, которая началась во время лечения и сохранялась в период последующего наблюдения, наблюдалась у 12 пациентов в группе применения ТАС (2,3%) и у 4 пациентов в группе применения FAC (0,8%). В конце последующего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 2 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,4%) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,4%).

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 (0,4%) пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 (0,1%) пациентов в группе применения схемы FAC. 1 пациент в группе применения схемы TAC (0,1%) и 1 пациент в группе применения схемы FAC (0,1%) умерли от острого миелобластного лейкоза (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет). Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 (0,3%) пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 (0,1%) пациентов в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения у 1 из 532 (0,2%) пациентов в группе ТАС в процессе исследования GEICAM 9805 возник острый лейкоз. Нет сообщений о случаях острого лейкоза у пациентов группы FAC. Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения. В таблице 11 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенной инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC (исследование GEICAM).

Таблица 11

Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших ТАС с или без обязательной профилактики Г-КСФ (исследование GEICAM 9805)

Усложнение	Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111) n (%)	С первичной профилактикой Г-КСФ (n = 421) n (%)
Нейтропения (степень IV)	104 (93,7)	135 (32,1)
Фебрильная нейтропения	28 (25,2)	23 (5,5)
Нейтропеническая инфекция	14 (12,6)	21 (5,0)
Нейтропеническая инфекция (степень тяжести III/IV)	2 (1,8)	5 (1,2)

Таблица 12

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении аденокарциномы желудка лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Класс систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Нейтропенические инфекции; Инфекционные болезни (G3/4: 11,7 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	анемия (G3/4: 20,9 %); Нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %)
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия (G3/4: 11,7 %)
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %)	Головокружение(G3/4: 2,3 %); Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %)
Со стороны органов зрения		Лакримация (G3/4: 0 %)
Со стороны органов слуха и равновесия		Ухудшение слуха (G3/4: 0 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 1,0 %)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея (G3/4: 19,7 %); Тошнота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 %); рвота (G3/4: 14,3 %)	Запоры (G3/4: 1,0 %); боль в животе (G3/4: 1,0 %); эзофагит/дисфагия/ одинофагия (G3/4: 0,7%)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 4,0 %)	Сыпь со зудом (G3/4: 0,7%); поражение ногтей (G3/4: 0,7%); усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0%)
Общие нарушения и местные реакции	Летаргия (G3/4: 19,0%); горячка (G3/4: 2,3%); задержка жидкости (тяжёлая/опасная для жизни: 1 %)

Поражение крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применялся ли Г-КСФ. ГКСФ назначался с целью вторичной профилактики у 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. См. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 13

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении рака головы и шеи лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323)

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные болезни (G3/4: 6,3 %); нейтропенические инфекции
Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)		боль, вызванная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 76,3 %); анемия (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %)	Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было)
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия (G3/4: 0,6 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия/паросмия; Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %)	Головокружение
Со стороны органов зрения		Лакримация; конъюнктивит
Со стороны органов слуха и равновесия		Ухудшение слуха
Со стороны сердца		Ишемия миокарда (G3/4: 1,7 %)	Аритмия (G3/4: 0,6 %)
Со стороны сосудов		Поражение вен  (G3/4: 0,6 %)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота (G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4: 4,0 %); диарея (G3/4: 2,9 %); рвота (G3/4: 0,6 %)	Запор; эзофагит/дисфагия/ одинофагия (G3/4: 0,6%); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6%)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 10,9 %)	Сыпь со зудом; сухость кожи; усиленное шелушение каждого эпителия (G3/4: 0,6 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия (G3/4: 0,6 %)
Общие нарушения и местные реакции	Летаргия (G3/4: 3,4 %); горячка (G3/4: 0,6 %); задержка жидкости в организме; отеки
Результаты исследований		Увеличение массы тела

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324)

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные болезни (G3/4: 3,6 %)	Нейтропенические инфекции
Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)		боль, вызванная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2%)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 83,5 %); анемия (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопения (G3/4: 4,0 %); Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности
Метаболические и нутритивные нарушения	Анорексия (G3/4: 12,0 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %)	Головокружение (G3/4: 2,0 %); Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %)
Со стороны органов зрения		Лакримация	Конъюнктивит
Со стороны органов слуха и равновесия	Нарушение слуха (G3/4: 1,2 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 2,0 %)	Ишемия миокарда
Со стороны сосудов			Поражение вен
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); рвота (G3/4: 8,4 %); диарея (G3/4: 6,8%); эзофагит/дисфагия/ одинофагия (G3/4: 12,0 %); запор (G3/4: 0,4 %)	Диспепсия (G3/4: 0,8 %); боль в животе (G3/4: 1,2%); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 4,0 %); сыпь со зудом	сухость кожи; десквамация
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия (G3/4: 0,4 %)
Общие нарушения и местные реакции	Летергия (G3/4: 4,0%); горячка (G3/4: 3,6%); задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2%); отек (G3/4: 1,2%)
Результаты исследований	Уменьшение массы тела		Увеличение массы тела

Постмаркетинговый опыт

Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами с известным потенциалом в отношении других одновременных злокачественных новообразований был связан со случаями таких одновременных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включая неходжкинскую лимфому.

Сообщалось о случаях развития острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (нечасто) в опорном клиническом исследовании у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение по схеме ТАС.

Поражение крови и лимфатической системы. Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных реакций. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто связанных с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражение иммунной системы. Зарегистрированы сообщения о нескольких случаях анафилактического шока, иногда летального. Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности с неизвестной частотой у пациентов при лечении доцетакселом, имеющих в анамнезе проявления гиперчувствительности к паклитакселу.

Поражение нервной системы. Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетаксела. Эти реакции иногда появляются при инфузии лекарственного средства.

Поражение органов зрения. Сообщалось об очень редких случаях временных нарушений зрения (вспышки, мерцания света перед глазами, скотомы), которые обычно развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, которые развивались как следствие обструкции слезного протока и обуславливали усиленное слезотечение. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ).

Поражение органов слуха и равновесия. Зарегистрированы редкие случаи ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Поражение сердца. Наблюдались единичные случаи инфаркта миокарда. Сообщалось о случаях желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда с летальным исходом, у пациентов, лечившихся комбинированной терапией доцетаксела с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом.

Поражение сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражение респираторной системы, грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Поражение пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколитов, включая колиты, ишемические колиты и нейтропенические энтероколиты с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна). Зарегистрированы единичные случаи обезвоживания в результате желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколиты и гастроинтестинальные перфорации. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные поражения. Очень редко наблюдались случаи гепатита, иногда летального, прежде всего, у пациентов с нарушениями функции печени.

Поражение кожи и подкожной ткани. Очень редко во время лечения доцетакселом была зарегистрирована системная красная волчанка и случаи тяжелых кожных побочных реакций, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзентематозный пустулез. Иногда развитие этих побочных реакций могли обусловливать сопутствующие факторы. Сообщалось также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Зафиксированы случаи стойкой алопеции (частота неизвестна).

Поражение почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о развитии почечной недостаточности и поражении почек. Приблизительно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития ОПН, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции. Наблюдались повторные реакции (рецидив кожных реакций на месте предыдущей гематомы после введения доцетаксела в другом месте) на месте предварительного введения (частота неизвестна). Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или гипотензии. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и нутритивные нарушения. Поступали сообщения о нарушении электролитного равновесия. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалием

ия, гипомагниемия и гипокальциемия, обычно при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухолей, потенциально летальном (частота неизвестна).

Поражение опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна).

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники должны отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

Запечатанный флакон хранится: по 1 мл – 18 месяцев; по 4 мл или 8 мл – 2 года.

После открытия флакона

Флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения, продукт должен быть использован немедленно. Если продукт не использован немедленно, за время и условия хранения отвечает пользователь. Срок хранения составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. Химическая и физическая устойчивость сохранялась в течение 4 недель при температуре от 2 до 8 °С.

После добавления препарата в раствор для инфузий

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использовался немедленно, за время и условия его хранения отвечает пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 С, если разведение не осуществлялось в контролируемых проверенных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность сохранялась при использовании полиолефиновых пакетов в течение 72 часов при температуре от 2 до 8°С и в течение 8 часов при температуре 25°С. Раствор для инфузий высоконасыщенный, поэтому со временем может кристаллизоваться. При кристаллизации раствор нельзя использовать, его нужно утилизировать.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка

По 1 мл, 4 мл или 8 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.