Диспорт 300 ЕД порошок для раствора для инъекций, флакон, 3 мл

Диспорт (Dysport) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex

• 1 флакон содержит комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин 300 ЕД или 500 ЕД;

другие составляющие: раствор альбумина человека, лактоза моногидрат.

Лекарственная форма

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

300 ЕД:

• белый лиофилизированный порошок без видимых посторонних примесей. После растворения – прозрачный бесцветный раствор без механических включений.

500 ЕД:

• белый лиофилизированный порошок без посторонних примесей.

Фармакотерапевтическая группа

Миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Код АТХ М03А Х01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин блокирует периферическую холинергическую передачу в нервно-мышечном синапсе путем пресинаптического действия в участке, проксимальном от места высвобождения ацетилхолина. Токсин действует на нервное окончание, противодействуя Ca2+-зависимым явлениям, приводящим к высвобождению медиатора. Он не действует на постганглионарную холинергическую передачу или на постганглионарную симпатическую передачу.

Действие токсина подразумевает начальный этап связывания, когда токсин быстро и прочно прикрепляется к пресинаптической мембране. В последствии происходит интернализация, в ходе которой токсин пересекает пресинаптическую мембрану, не вызывая паралича. В конце концов, токсин блокирует высвобождение ацетилхолина, нарушая Ca2+-зависимый механизм его выделения, и, таким образом, снижает потенциал конечной пластины и приводит к параличу.

Воспроизведение передачи нервного импульса происходит постепенно с образованием новых нервных окончаний и восстановлением контактов с постсинаптической моторной концевой пластиной; у испытуемых животных этот процесс длится от 6 до 8 недель.

Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых

Эффективность и безопасность Диспорта для лечения спастичности верхних конечностей оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойно слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 238 пациентов (159 из которых получали Диспорт, а 79 – плацебо) со спастичностью верхних конечностей, не менее 6 месяцев. (90%) или травматического повреждения головного мозга (10%). К первичной целевой группе мышц (ПЦГМ) принадлежали наружные сгибатели пальцев (56%), а также сгибатели локтей (28%) и запястье (16%).

Основной переменной эффективности был тонус ПЦГМ во время недели 4, измеряемый в соответствии с модифицированной шкалой Эшворта (Modified Ashworth Scale (MAS)), 5-балльной шкалой от 0 (повышение мышечного тонуса отсутствует) до 4 (пораженные конечности ригидны в положении сгибания разгибания), а первой вторичной конечной точкой была шкала общей оценки врачом (Physician Global Assessment (PGA)) реакции на лечение (9-балльная шкала от –4 [значительное ухудшение] через 0 [без изменений] до +4 [значительное улучшение]) .

Таблица 1

Основные результаты, достигнутые по состоянию на неделю 4 и неделю 12

Показатели	4 неделя			12 неделя
	Плацебо (N=79)	Диспорт (500 ОД) (N=80)	Диспорт (1000 ОД) (N=79)	Плацебо (N=79)	Диспорт (500 ОД) (N=80)	Диспорт (1000 ОД) (N=79)
Среднее изменение мышечного тонуса ПЦГМ по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК)	-0,3	-1,2**	-1,4**	-0,1 n=75	-0,7** n=76	-0,8** n=76
Среднее изменение ответа на лечение по шкале PGA (методом НК)	0,7	1,4*	1,8**	0,4 n=75	0,5 n=76	1,0* n=76
Среднее изменение тонуса сгибателя запястья по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК)	-0,3  n=54	-1,4** n=57	-1,6** n=58	-0,3 n=52	-0,7* n=54	-0,9* n=56
Среднее изменение тонуса сгибателя пальца по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК)	-0,3 n=70	-0,9* n=66	-1,2** n=73	-0,1 n=67	-0,4* n=62	-0,6* n=70
Среднее изменение тонуса сгибателя локтя по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК)	-0,3 n=56	-1,0* n=61	-1,2** n=48	-0,3 n=53	-0,7* n=58	-0,8* n=46
Среднее изменение тонуса разгибателя плеча по шкале MAS относительно исходного состояния(1)	-0,4 n=12	-0,6 n=7	-0,7 n=6	0,0 n=12	-0,9 n=7	0,0 n=6

*p<0,05; ** p<0,0001;

НК – метод самых маленьких квадратов.

⁽¹⁾Статистические испытания не проводились в связи с низкой частотой событий в группах применения лекарственного средства и плацебо, поскольку имеющиеся данные относительно пациентов, проходивших лечение мышц плеча, ограничены.

Для оценки влияния лечения функциональных нарушений (пассивная функция) использовали основную цель лечения (PTT) с оценкой нетрудоспособности [Disability Assessment Scale [DAS]]. Несмотря на то, что некоторые улучшения среднего изменения относительно исходных значений на неделю 4 в группах, получавших Диспорт, не достигли статистической значимости по сравнению с группами плацебо, доля пациентов с терапевтическим эффектом по шкале DAS (т.е. пациентов, у которых было улучшение по меньшей мере на 1) для достижения PTT была значительно выше при дозе 1000 ЕД, как указано в таблице 2.

Таблица 2

Группа лечения	4 неделя % пациентов, ответивших на терапию	12 неделя % пациентов, ответивших на терапию
Диспорт 500 ОД	50,0 n=80 p=0,13	41,3 n=76 р=0,11
Диспорт 1000 ОД	62,0 n=78 p=0,0018	55,7 n=76 p=0,0004
Плацебо	39,2 n=79	32,9 n=75

*К сферам, включенным в DAS, относятся способность выполнять гигиенические процедуры, самостоятельно одеваться, положение конечностей в состоянии покоя и выраженность боли.

Кроме того, наблюдались статистически значимые улучшения спастичности (степень и угол) при оценке по шкале Тардье (Tardieu scale) относительно объема активных движений пальцев, запястий или локтей и относительно легкости наложения шины пациентам, особенно при дозе 1000 ЕД. Однако не было продемонстрировано влияние лечения на активную функцию при оценке по модифицированной шкале Френчай (Modified Frenchay Score), а также на качество жизни в соответствии с опросниками EQ5D или SF-36.

Фокальная спастичность нижних конечностей, влияющая на голеностопный сустав.

Эффективность и безопасность Диспорта для лечения спастичности нижних конечностей оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойно слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 385 пациентов (255 из которых получали Диспорт, а еще 130 – плацебо) со спастичностью нижних конечностей после инсульта. в первую очередь – со спастичностью нижних конечностей с поражением голеностопного сустава. Эффективность Диспорта была оценена для двух доз: Диспорт 1000 ЕД (n = 125), Диспорт 1500 ЕД (n = 128) по сравнению с плацебо (n = 128). К первичной целевой группе мышц принадлежали m. gastrocnemius-soleus (GSC). Первичная конечная точка эффективности – частота ответа голеностопного сустава с разогнутым коленом, измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS) на 4-й неделе.

Диспорт был разделен между комплексом мышц gastrocnemius и soleus (GSC) и по меньшей мере одной дистальной или проксимальной мышцей нижней конечности в соответствии с клиническим показанием.

Первичная конечная точка эффективности – частота ответа голеностопного сустава с разогнутым коленом (при участии всех plantar flexors), измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS), показала статистически значимое улучшение при применении 1500 ЕД, тогда как частота ответа голеностопного сустава. всех plantar flexors, кроме m. gastrocnemius), измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS), показала статистически значимое улучшение при применении как дозы 1000 ЕД, так и дозы 1500 ЕД.

Таблица 3

Показатели	Неделя 4			Неделя 12
	Плацебо (N=128)	Диспорт (1000 ОД) (N=125)	Диспорт (1500 ОД) (N=128)	Плацебо (N=128)	Диспорт (1000 ОД) (N=125)	Диспорт (1500 ОД) (N=128)
Среднее изменение оценки по шкале MAS (разогнутое колено) относительно исходного состояния (методом НК)	-0,5	-0,6	-0,8*	-0,4	-0,4	-0,6*
Среднее изменение оценки по шкале MAS (согнутое колено) относительно исходного состояния (методом НК)	-0,4	-0,7*	-0,8**	-0,3	-0,5*	-0,6*

Наблюдались статистически значимые улучшения спастичности при оценке по шкале Тардье (TS) с 4-го по 20-й Неделя в группе применения Диспорта в дозе 1500 ЕД и на 4-12 неделях в группе применения Диспорта в дозе 1000 ЕД. Кроме того, наблюдались статистически значимые отличия относительно угла флексии на 1 и 16 неделе в пользу более высокой дозы Диспорта. Результаты ретроспективного анализа, проведенного в результате нестандартности данных PGA, показали, что применение Диспорта в обеих дозах также сопровождалось статистически значимым клиническим улучшением, измеряемым по шкале общей оценки врачом (PGA).

Основной переменной эффективности было улучшение сгибания ноги в голеностопном суставе на неделе 4 после введения более высокой дозы Диспорта. Дополнительные конечные показатели, такие как уменьшение боли, использование средств обезболивания и качество жизни, не показали статистически значимых улучшений.

По результатам открытого исследования с участием 345 пациентов была определена клиническая необходимость повторного лечения Диспортом в дозе 1000 ЕД или 1500 ЕД. Результаты долгосрочного исследования подтвердили пролонгированный эффект лечения спастичности нижних конечностей при повторных инъекциях. Улучшение показателей эффективности (MAS, PGA и TS) с недели 4 лечения Диспортом в двойном слепом режиме сохранялось при повторном введении.

Наблюдалось улучшение показателей скорости ходьбы на 10 м (комфортная и максимальная, с обувью или без обуви), что увеличивалось с последующими циклами лечения. Никаких значительных улучшений по снижению боли по шкале социальной фобии SPIN, использования вспомогательных средств или качества жизни не наблюдалось.

Блефароспазм

Исследовали три дозы лекарственного средства Диспорт на протяжении 1 цикла лечения в ходе клинического исследования.

Эффективность измерялась по медианой разнице между значениями процента нормальной активности (PNA) (выведенными из шкалы функциональных состояний больных с блефароспазмом) в каждой группе лечения и плацебо. Было очевидным дозозависимое улучшение состояния больных блефароспазмом с повышением дозы лекарственного средства Диспорт; результаты всех лечебных групп были выше плацебо.

Таблица 4

Разница между медианой изменений в значениях PNA относительно исходного уровня в активной группе и медианой изменений в значениях PNA относительно исходного уровня в группе плацебо Визит	Диспорт 40 ОД (N=30)	Диспорт 80 ОД (N=31)	Диспорт 120 ОД (N=31)
Неделя 4	31,2%	41,3%	48,5%
Неделя 8	36,0%	48,3%	55,0%
Неделя 12	36,0%	36,3%	50%
Неделя 16	10,5 % [a]	24,2%	31,3%

^[a] значение р > 0,001

В терапевтических группах, получавших 40 ЕД, 80 ЕД и 120 ЕД Диспорта, медианы изменений относительно исходного уровня значений PNA были статистически значительно выше по сравнению с соответствующими медианами в группе плацебо по состоянию на 4-й, 8-й и 12-й неделе.

Статистически значимая разница по сравнению с группой плацебо также наблюдалась в лечебных группах, получавших 80 ЕД и 120 ЕД Диспорта, на 16-й Неделя, что указывает на большую продолжительность эффекта при дозах 80 ЕД и 120 ЕД.

Частота сопутствующих нежелательных явлений, возникших во время лечения (Treatment Emergent Adverse Events (ТEAEs)), в частности птоза, была выше в лечебных группах, получавших Диспорт, чем в группе, получавшей плацебо, и была дозозависимой, поскольку более высокая частота наблюдалась при высших дозах Диспорта (см. таблицу 5).

Таблица 5

TEAEs	Показатель	Плацебо (N=26)	Диспорт 40 ОД (N=31)	Диспорт 80 ОД (N=31)	Диспорт 120 ОД (N=31)
Пациенты с сопутствующими ТEAEs	n (%)	3 (12)	19 (61)	23 (74)	26 (84)
Пациенты с сопутствующими глазными ТEAEs	n (%)	3 (12)	16 (52)	23 (74)	26 (84)

Динамическая эквинусная деформация стопы вследствие фокальной спастичности у детей, больных церебральным параличом, возрастом от 2 лет.

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (исследование Y-55-52120-141) с участием детей с церебральным параличом с динамической эквинусной деформацией стопы вследствие фокальной спастичности. В общей сложности 235 пациентов, ранее проходивших или не проходивших лечение ботулиническим токсином типа А, по модифицированной шкале Эшворта (MAS) с оценкой 2 балла или более получали ботулинический токсин типа А в дозе 15 ЕД/кг, которую вводили в одну нижнюю конечность, или плацебо . 41% пациентов получали лечение обеих конечностей, в связи с чем Диспорт вводили в дозе или 20 ЕД/кг или 30 ЕД/кг. Первичной точкой эффективности считали изменения относительно базового уровня MAS сгибателей голеностопного сустава на 4-й неделе. Второй точкой эффективности считали изменения средней оценки по шкале общей оценки врачом (PHYsician Global Assessment (PGA)) реакции на лечение и по шкале уровня достижения цели (Goal Attainment Scaling (GAS)) на 4-й неделе. После лечения пациенты наблюдали не менее 12 недель и не более 28 недель. После завершения исследования пациентам было предложено принять участие в открытом исследовании (И-55-52120-147).

Таблица 6

Изменения показателя MAS относительно исходных значений на Неделя 4 и Неделя 12. Показатели PGA и GAS на Неделя 4 и Неделя 12 (в популяции всех рандомизированных пациентов (ITT))

Показатели	Плацебо (N=77)	Диспорт
		10 ЕД/кг/при введении в одну нижнюю конечность (N=79)	15 ЕД/кг/при введении в одну нижнюю конечность (N=79)
Среднее изменение оценки тонуса голеностопного сустава по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК) Неделя 4 Неделя 12	-0,5 -0,5	-0,9** -0,8*	-1,0*** -1,0***
Среднее изменение ответа на лечение по оценке PGA (метод НК) Неделя 4 Неделя 12	0,7 0,4	1,5*** 0,8*	1,5*** 1,0**
Среднее изменение оценки GAS[a] (метод НК) Неделя 4 Неделя 12	46,2 45,6	51,5*** 52,5***	50,9** 50,5*

*p≤0,05; **p≤0,003; *** p≤0,0006 по сравнению с плацебо; НК – метод наименьших квадратов

[a]GAS оценивает прогресс в достижении целей, избранных на базовом уровне из перечня 12 категорий. Пять наиболее распространенных целей: улучшение походки (70,2%), улучшение равновесия (32,3%), снижение частоты падения (31,1%), снижение количества случаев потери равновесия (19,6%) и повышение выносливости (17) ,0%).

Наблюдались улучшения спастичности голеностопного сустава при оценке по шкале Тардье. Наблюдались статистически значимые улучшения степени спастичности (Y) по сравнению с плацебо в группах лечения Диспортом как в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность, так и в дозе 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность на 4-м и 12 -й неделях: угол клонуса (XV3) был значительным в группе применения Диспорта в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность на неделе 12, а в группе применения Диспорта в дозе 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность – на неделях 4 и 12.

Обе группы лечения Диспортом в дозах 10 ЕД/кг и 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность показали существенное улучшение относительно исходного уровня по контрольной шкале хода (Observational Gait Scale (OGS)) на 4-й неделе по сравнению с плацебо; при этом статистически более высокая доля пациентов отвечала на лечение по показателю исходного контакта стопы по OGS на неделе 4 и неделе 12.

В опроснике по оценке качества жизни детей родители заполняли модуль оценки состояния детей, больных церебральным параличом. Отмечалось статистически значимое улучшение показателя утомляемости относительно исходных значений в неделю 12 в группах применения Диспорта в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность и 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность по сравнению с плацебо. В других модулях оценки статистически значимого улучшения не наблюдалось.

После завершения этого исследования 216 пациентов вошли в открытое расширенное исследование (Y-55-52120-147), где они могли получить повторное лечение в соответствии с клинической необходимостью. Лекарственное средство вводили как в дистальные (m. gastrocnemius, m. soleus, m. tibialis posterior), так и в проксимальные мышцы (задние бедренные мышцы и бедренные аддукторы), включая многоуровневые инъекции. По оценкам MAS, PGA и GAS, эффективность наблюдалась в течение повторных сеансов лечения в период до 1 года.

Фокальная спастичность верхних конечностей у детей с церебральным параличом от 2 лет.

Эффективность и безопасность Диспорт для лечения спастичности верхних конечностей у детей оценивали в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, контролируемом исследовании, в котором сравнивали дозы 8 ЕД/кг и 16 ЕД/кг в выбранной группе верхних конечностей с контрольной группой с низкой дозой 2 ЕД. кг. В общей сложности 210 пациентов, ранее не получавших или получавших ботулинический токсин, со спастичностью верхних конечностей с церебральным параличом (оценка по Модифицированной шкале Ашворта (MAS) ≥2 в основной целевой группе мышц (PTMG)) были включены в исследование для получения Диспорта.

После начального курса лечения можно назначить до трех последующих курсов лечения Диспорт в запланированных дозах 8 ЕД/кг или 16 ЕД/кг, хотя исследователь может принять решение об увеличении или уменьшении дозы (но не более 16 ЕД/кг).

Общая доза Диспорта вводилась внутримышечно в пораженные мышцы верхней конечности, включавшие целевую группу мышц (PTMG) – сгибатели локтей или сгибатели запястий, а также другие мышцы верхней конечности в зависимости от проявления заболевания. В любое одно место инъекции разрешалось вводить не более 0,5 мл диспорта на мышцу.

Для точной установки мест инъекции рекомендуется применение методов управления инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Основная переменная эффективности была определена как среднее изменение по сравнению с исходным уровнем мышечного тонуса PTMG на неделе 6, определяемой с помощью Модифицированной шкалы Ашворта (MAS).

Изменение показателей MAS на неделях 6 и 16 относительно исходного уровня, PGA и GAS на неделях 6 и 16 – один цикл лечения (популяция ITT)

Диспорт 2 ОД/кг (N=69)	Диспорт 8 ОД/кг (N=69)	Диспорт 16 ОД/кг (N=70)
Среднее изменение оценки PTMG по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК) Неделя 6 Неделя 16	-1,6 -0,9	-2,0* -1,2*	-2,3*** -1,5**
Среднее изменение тонуса сгибателя запястья по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК)  Неделя 6 Неделя 16	-1,4 -0,9	-1,6 -0,9	-1,7 -1,1
Среднее изменение тонуса сгибателя локтя по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК) Неделя 6 Неделя 16	-1,1 -0,6	-1,7** -0,9*	-1,9*** -1,1***
Среднее изменение тонуса сгибателя пальца по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК) Неделя 6 Неделя 16	-0,6 -0,8	-1,5** -1,1	-1,4* -1,4*
Среднее изменение оценки GAS Неделя 6 Неделя 16	1,8 1,8	2,0 1,7	2,0 1,9
Общее среднее изменение оценки GAS [a] Неделя 6 Неделя 16	52.1 52.1	52.6 54,2	52.6 53,7

НК = Самый маленький квадрат

PTMG: сгибатели локтей или сгибатели запястий

Среднее изменение по шкале MAS и средней оценка врачей (PGA) базируется на обратном значении, а значение p – на основе дисперсионного анализа ANCOVA/ANOVA.

*p≤0,05; **p≤0,001; ***p≤0,0001 по сравнению с группой дозы 2 ЕД/кг

{a] Четыре самых распространенных целей были основными задачами: «Восторг», «Увлечение и удержание», «Использование конечности в качестве вспомогательной руки» и «Использование пораженной руки в повседневной активности».

Наблюдалось уменьшение спастичности PTMG по шкале Тардье. В сгибателях локтя PTMG, угол захвата (Xv3) PTMG был значимым в обеих группах лечения Диспорт – 8 ЕД/кг и 16 ЕД/кг, и в группе лечения Диспорт в дозе 16 ЕД/кг в неделе 16 по сравнению с группой лечения Диспорт в дозе 2 ЕД/кг в неделе 6. По сравнению с исходным значением уровень спастичности (Y) со статистической значимостью уменьшался в группе лечения Диспорт в дозе 16 ЕД/кг на неделях 6 и 16 по сравнению с группой лечения Диспорт в дозе 2 ЕД/кг. В сгибателях запястья PTMG, угол захвата (Xv3) PTMG был значим по сравнению с исходными значениями угла захвата (Xv3) и уровня спастичности (Y) в группе лечения Диспорт в дозе 16 ЕД/кг по сравнению с группой лечения Диспорт в дозе 2 ЕД/ кг в неделе 6, но не в группе лечения Диспорт в дозе 8 ЕД/кг.

Родители пациентов заполняли специальный модуль по качеству жизни ребенка с церебральным параличом. Наблюдали статистически достоверное уменьшение усталости (р = 0,0443) на неделе 16 относительно начального уровня в группе лечения Диспорт в дозе 8 ЕД/кг и подвижности и равновесии (р = 0,0068) в группе лечения Диспорт в дозе 16 ЕД/кг по сравнению с группой лечения Диспорт в дозе 2 ЕД/кг. Других статистически значимых улучшений по результатам оценки дополнительных шкал не наблюдалось.

У большинства пациентов, пролеченных с Диспорт, наблюдали более длительный ответ, а именно 28 недель (62,3% в группе лечения Диспорт в дозе 8 ЕД/кг и 61,4% в группе лечения Диспорт в дозе 16 ЕД/кг), хотя больше 24% пациентов в обеих группах нуждались в повторном лечении до 34 недели.

Умеренные и выраженные глобелярные морщины и латеральные периорбитальные морщины.

Во время клинического исследования ботулинического токсина типа А для лечения умеренных и выраженных глобелярных морщин и латеральных периорбитальных морщин более 4500 пациентов было включено в различные клинические исследования и около 3800 пациентов получали ботулинический токсин типа А.

Глабелярные морщинки

В клинических исследованиях в целом 2032 пациента с умеренными и выраженными глабелярными морщинами получали ботулинический токсин типа А в рекомендуемой дозе 50 ЕД. Из них 305 пациентов получали ботулинический токсин типа А в дозе 50 ЕД в двух основных двойно слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III и 1200 пациентов получали ботулинический токсин типа А в дозе 50 ЕД повторно в длительном открытом исследовании фазы III с многократным. Остальные пациенты были включены во вспомогательные испытания и исследования по установлению оптимальной дозы.

Среднее время появления ответа на лечение составляло от 2 до 3 дней после введения, причем максимальный эффект наблюдался на 30-й день. В обоих базисных плацебо-контролируемых исследованиях фазы III инъекции ботулинического токсина типа А показали значительное уменьшение выраженности глабелярных морщин в период до 4 месяцев. В одном из двух базисных исследований этот эффект был значителен и после 5 месяцев.

Через 30 дней после инъекции оценка исследователей показала, что 90% (273 из 305) пациентов ответили на лечение (не выявлены или имеются мало выраженные глабелярные морщины при максимальном нахмурении) по сравнению с 3% (4 из 153) пациентов, получавших плацебо . Через 5 месяцев после инъекции 17% (32 из 190) пациентов, получавших ботулинический токсин типа А, продемонстрировали ответ на лечение по сравнению с 1% (1 из 92) пациентов, получавших плацебо в течение исследования. Доля пациентов с максимальным нахмурением, ответивших на лечение через 30 дней по результатам самооценки, составила 82% (251 из 305) в группе ботулинического токсина типа A и 6% (9 из 153) в группе плацебо. Доля пациентов, продемонстрировавших двукратное улучшение при максимальном нахмурении, составила 77% (79 из 103) по оценке исследователя в одном базисном исследовании фазы III.

Перед лечением была оценена подгруппа из 177 пациентов с умеренными или выраженными глобелярными морщинами в состоянии покоя. Оценка исследователями этой популяции через 30 дней после лечения показала, что 71% (125 из 177) пациентов, получавших лечение ботулиническим токсином типа A, ответили на лечение по сравнению с 10% (8 из 78) пациентов, получавших плацебо.

Долгосрочное открытое исследование с многократным применением показало, что при повторных циклах терапии сохраняется медиана времени до появления ответа – 3 дня. Частота ответа на лечение при максимальном насуплении, определяемом исследователем на 30-й день, сохранялась при повторных циклах терапии (от 80 до 91).

% в течение 5 циклов). Частота ответа в покое в течение повторных циклов лечения соответствует данным, собранным в исследованиях с однократной дозой: от 56 до 74% пациентов, получавших лечение ботулиническим токсином типа A, были оценены исследователями как пациенты с ответом на лечение через 30 дней после применения лекарственного средства. .

Латеральные периорбитальные морщинки

В клинических двойных слепых исследованиях 308 пациентов с умеренными и выраженными латеральными периорбитальными морщинами при максимальной улыбке получали рекомендованную дозу 30 ЕД в каждую сторону. При этом 252 пациента были включены в двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III, а 56 пациентов – в двойное слепое исследование фазы II по подбору оптимальной дозы.

В исследовании фазы III инъекции ботулинического токсина типа А значительно уменьшили выраженность латеральных периорбитальных морщин по сравнению с плацебо (р≤0,001) на 4-й, 8-й и 12-й неделях (оценивались исследователями при максимальной улыбке). Наблюдалось статистически значимое улучшение при оценке проявлений латеральных периорбитальных морщин в случае лечения ботулиническим токсином типа А по сравнению с плацебо (p≤0,010) в пользу ботулинического токсина типа А на 4-й, 8-й и 12-й неделях.

Первоначальную конечную точку оценки эффективности определяли на 4-й неделе после инъекции: оценка исследователей показала, что 47,2% (119 из 252) пациентов ответили на лечение (не выявлено даже незначительных латеральных периорбитальных морщин при максимальной улыбке) по сравнению с 7 ,2% (6 из 83) пациентов, получивших плацебо.

При ретроспективном анализе 75% пациентов (189 из 252), получавших лечение ботулиническим токсином типа А, имели улучшение по меньшей мере на 1 пункт при максимальной улыбке через 4 недели после введения лекарственного средства по сравнению с 19% (16 из 83) пациентов, получавших плацебо. .

В открытом исследовании фазы ІІІ участвовали 315 пациентов, которым одновременно лечили как латеральные периорбитальные морщины, так и глобелярные морщины. Пациентам, которых лечили ботулиническим токсином типа А в двойном плацебо-контролируемом исследовании фазы ІІІ, проводили в среднем 3 сеанса лечения латеральных периорбитальных морщин. Медиана интервала между инъекциями при латеральных периорбитальных морщинах, определявшаяся по протоколу, составляла от 85 до 108 дней. Результаты показали, что эффективность поддерживается при повторных введениях в течение одного года. Уровни удовлетворенности пациентов, которые определяли на 4-й, 16-й и 52-й неделях после первого введения ботулинического токсина типа А, указывают на то, что 165 из 252 пациентов (65,5%) были либо очень удовлетворены, либо удовлетворены внешним. видом их латеральных периорбитальных морщин.

На 16-й неделе, через 4 недели или после второго введения ботулинического токсина типа А в группе пациентов, рандомизированных до лечения этим лекарственным средством, или после первого применения этого лекарственного средства для пациентов, рандомизированных в группу плацебо, количество удовлетворенных или очень доволен лечением составляло 233 из 262 (89,0%). На 52 неделе, когда субъекты могли получить до пяти циклов лечения ботулиническим токсином типа А (причем один из них был на 48 неделе), доля очень довольных пациентов составляла 255 из 288 (84,7%).

Ни у одного пациента не обнаружено нейтрализующих антител после повторных циклов лечения ботулиническим токсином типа А в течение 1 года.

Гипергидроз подмышечных впадин

Эффективность и безопасность Диспорта при лечении гипергидроза подмышечных впадин оценивали в многоцентровом рандомизированном двойно слепом клиническом исследовании с участием 152 взрослых с гипергидрозом подмышечных впадин, симптомы которого длились более года и для которых стандартная терапия оказалась неэффективной. Пациентам вводили 200 ЕД Диспорта в одну подмышечную впадину, а в другую – плацебо. Через 2 недели пациенты получили 100 ЕД Диспорта в подмышечную впадину, в которую ранее вводили плацебо.

В первичной конечной точке, то есть через две недели после лечения Диспортом, эффективность измеряли как PCF (функция пропорционального изменения потливости по гравиметрическому анализу, мг/мин) относительно исходного уровня. Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7

PCF потливости через 2 недели после инъекции	Диспорт 200 ОД (N=152)	Диспорт  100 ОД (N=151)	Плацебо (N=152)
Среднее уменьшение (SD)	-0,814 (0,239) *#	-0,769 (0,257)	-0,051 (0,546)
% уменьшения	81,4	76,9	5,1
Медиана уменьшение [диапазон значений]	-0,900 [-1,000; 0,545]	-0,845 [-1,000; 0,835]	-0,1 10 [-0,917; 3,079]

PCF – функция пропорционального изменения; SD – стандартное отклонение; Ед. – единиц; vs – по сравнению с.

* Двухсторонний t-критерий Диспорт 200 ЕД vs плацебо: p<0,0001.

# Двухсторонний t-критерий Диспорт 200 ЕД vs Диспорт 100 ЕД: p=0,0416.

В этом же исследовании показатель абсолютной потливости был определен как второстепенную конечную точку: при применении Диспорта в дозе 200 ЕД показатель абсолютной потливости снизился со 165 ± 112 мг/мин до 24 ± 27 мг/мин через 2 недели после инъекции, а 86, 2% пациентов достигли показателя абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин. При применении Диспорта в дозе 100 ЕД показатель абсолютной потливости снизился со 143 ± 111 мг/мин до 31 ± 48 мг/мин через 2 недели после инъекции, и 83,4% пациентов достигли показателя абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин . В группе плацебо показатель абсолютной потливости снизился со 173±131 мг/мин до 143±111 мг/мин через 2 недели после инъекции, при этом показатель абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин наблюдался у 3,9% пациентов.

Эффективность наблюдалась в период до 48 недель. При последующих инъекциях при дополнительном открытом исследовании отмечалось аналогичное снижение потоотделения, хотя некоторые данные свидетельствуют, что при последующих курсах лечения эффект может длиться дольше.

Фармакокинетика.

Исследование фармакокинетики ботулинического токсина на животных проблематично в связи с его высокой токсичностью, применяемыми низкими дозами, большой молекулярной массой соединения и трудностями в нанесении радиоактивной метки, чтобы вызвать достаточную удельную активность токсина. Исследования с использованием токсина с радиоактивной меткой I125 обнаружили, что связывание с рецептором является специфическим и насыщаемым, а высокая плотность рецепторов токсина способствует повышению токсичности. Изучение дозы и времени задержки реакции в исследовании животных показало, что при применении низких доз время задержки реакции составляло 2–3 дня, а пик эффекта наблюдали через 5–6 дней после инъекции. Продолжительность действия, определяемая изменениями фокуса глаз и мышечным параличом, колебалась между 2 неделями и 8 месяцами. Аналогичные результаты, связанные с процессом связывания, интернализации и изменениями в нервно-мышечном синапсе, наблюдаются у людей.

Клинические свойства.

Показания

Диспорт предназначен для симптоматического лечения фокальной спастичности:

• верхних конечностей у взрослых;
• нижних конечностей у взрослых с поражением голеностопного сустава после перенесенного инсульта или травматического повреждения головного мозга;
• динамической эквинусной деформации стопы у детей от 2 лет с церебральным параличом, терапию проводят в специализированных лечебных учреждениях.
• верхних конечностей у детей с церебральным параличом от 2 лет.

Диспорт предназначен для симптоматического лечения у взрослых:

• спастической кривошии;
• блефароспазма;
• гемифациального спазма;
• первичного гипергидроза подмышечных впадин тяжелой степени, который не отвечает на применение топических антиперспирантных и антигидротических средств.

Диспорт предназначен для временного улучшения умеренной или выраженной формы:

• глабелярных морщин (вертикальных морщин между бровями) при максимальном нахмурении и/или
• латеральных периорбитальных морщин («гусиные кавычки») при максимальной улыбке

у взрослых до 65 лет, когда резкая выраженность этих морщин оказывает сильное психологическое влияние на пациента.

Противопоказания Диспорта

Диспорт противопоказан:

• при известной гиперчувствительности к действующему веществу или к вспомогательным веществам лекарственного средства;
• при наличии инфекции в местах введения лекарственного средства;
• при наличии тяжелой миастении, синдрома Ламберта-Итона или бокового амиотрофического склероза.

Особые меры безопасности.

Особые меры предосторожности при хранении.

Лекарственное средство необходимо хранить при температуре от 2 до 8 С в медицинском учреждении, где проводятся инъекции. Лекарственное средство не должно храниться у пациента.

Специальные меры предосторожности при обращении с неиспользованным лекарственным средством и отходами.

Сразу же после проведения инъекции все остатки лекарственного средства Диспорт, находящиеся во флаконе или шприце, следует инактивировать разбавленным раствором натрия гипохлорита (содержащим 1% активного хлора).

Пролитый Диспорт необходимо собрать с помощью адсорбирующей салфетки, смоченной разбавленным раствором натрия гипохлорита.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с лекарственным средством, следует утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Действие ботулинического токсина может усиливаться при применении одновременно с лекарственными средствами, прямо или косвенно влияющими на нервно-мышечную функцию (такими как аминогликозиды, кураревидные недеполяризующие ингибиторы, миорелаксанты). Такие лекарственные средства следует с осторожностью применять пациентам, получающим лечение ботулиническим токсином, из-за потенциального риска возникновения нежелательных эффектов.

Особенности применения препарата

Говорилось о побочных реакциях (см. раздел «Побочные реакции»), вызванных распространением действия токсина дальше места введения, что в некоторых случаях вызвали дисфагию, пневмонию и/или значительное истощение, что очень редко приводило к смерти. У пациентов, получающих терапевтические дозы лекарственного средства, может возникнуть выраженная слабость мышц. Риск возникновения таких побочных реакций может быть снижен за счет применения минимальной эффективной дозы и при непревышении максимальных рекомендованных доз.

Диспорт следует применять с осторожностью и под тщательным контролем пациентам с субклиническими и клиническими проявлениями нарушения нервно-мышечной передачи (например с тяжелой миастенией). Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к лекарственным средствам типа Диспорт, что может вызвать выраженную мышечную слабость при введении в терапевтических дозах. Пациенты с сопутствующими неврологическими нарушениями относятся к группе повышенного риска возникновения этой побочной реакции.

Взрослых пациентов, особенно пожилых, со спастичностью нежных конечностей следует лечить ботулиническим токсином типа А с особой осторожностью, поскольку существует повышенный риск падения. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов со спастичностью нижних конечностей у 6,3% пациентов наблюдались случаи падения при применении Диспорта по сравнению с 3,7% пациентов группы плацебо.

Очень редко сообщалось о летальных случаях после лечения ботулиническим токсином типа А или В, иногда в связи с дисфагией, пневмопатией (включая одышку, дыхательную недостаточность, остановку дыхания и т.п.) и/или значительной астенией у пациентов. Риск этих побочных реакций повышен у пациентов с расстройствами, приводящими к нарушениям нервно-мышечной передачи, затруднениям при глотании или дыхании. Применять это лекарство таким пациентам следует под наблюдением специалиста и только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск.

Пациентам, у которых раньше возникали трудности при глотании и дыхании, следует лечить Диспортом с особой осторожностью, поскольку нарушения глотания или дыхания могут осложняться за счет распространения токсина на соответствующие мышцы. В редких случаях возникала аспирация, являющаяся риском при лечении пациентов с хроническими нарушениями функционирования органов дыхания.

Нельзя превышать рекомендованные дозы и частоту применения Диспорта (см. «Способ применения и дозы»).

Пациентов и их опекунов необходимо предупредить о необходимости немедленного обращения за помощью в случае возникновения трудностей при глотании, нарушений речи или функционирования органов дыхания.

Диспорт не следует применять пациентам, у которых развилась стойкая контрактура.

Как и в случае внутримышечных инъекций, пациентам с удлиненным временем кровотечения, инфекцией или воспалением в предлагаемом месте инъекции Диспорт следует применять только при необходимости.

Диспорт следует применять для лечения только одного пациента во время одной процедуры. Особые меры предосторожности следует принимать при приготовлении и введении лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»), при инактивации и утилизации неиспользованного приготовленного раствора (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Сообщалось о редких случаях образования антител к Диспорту у пациентов, получавших лечение этим лекарственным средством. Клинически наличие нейтрализующих антител можно подозревать при значительном ухудшении состояния в результате лечения и/или при необходимости постоянного увеличения доз.

При лечении глобелярных морщин важно исследовать анатомию лица пациента перед применением лекарственного средства. Необходимо обратить внимание на асимметрию лица, птоз, чрезмерный дерматохалазис, рубцевание и любые изменения в результате предыдущих хирургических вмешательств. Следует проявить осторожность, если целевая мышца демонстрирует чрезмерную слабость или атрофию.

Инъекции пациентам, у которых ранее наблюдались аллергические реакции на лекарственные средства, содержащие ботулинический токсин типа А, следует производить только после тщательного рассмотрения этого вопроса. Следует учесть риск возникновения аллергической реакции по сравнению с пользой от лечения.

Педиатрические пациенты

Детям со спастичностью, связанной с церебральным параличом, Диспорт можно применять только с 2 лет. В постмаркетинговых отчетах очень редко сообщалось о возможном распространении действия токсина у педиатрических пациентов с сопутствующими заболеваниями, преимущественно у пациентов с церебральным параличом. Обычно в таких случаях применяли дозу, превышающую рекомендуемую (см. Побочные реакции). Были получены редкие спонтанные сообщения о летальных случаях, иногда связанных с возникновением аспирационной пневмонии у детей с тяжелой формой церебрального паралича после применения ботулинического токсина, включая применение не по показаниям (например, в области шеи). С особой осторожностью следует применять препарат при лечении детей с тяжелыми формами неврологических нарушений, с дисфагией, а т.д. также детей, которые недавно болели аспирационной пневмонией или имели заболевания легких. Лечение ослабленных пациентов следует проводить только в том случае, когда доказано, что преимущества от лечения превышают риски.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по применению комплекса ботулинический токсин типа А-гемагглютинин беременным женщинам ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз, оказывающих токсическое действие на материнский организм.

Диспорт можно использовать во время беременности лишь в том случае, если его польза преобладает хоть какой возможный риск для плода. Лекарственное средство следует аккуратно назначать беременным женщинам.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в грудное молоко. Выделение комплекса ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в грудное молоко не исследовалось на животных. Не рекомендуется применять комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Существует потенциальный риск возникновения мышечной слабости или нарушений зрения, которые могут временно ограничивать способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы Диспорт

Единицы Диспорта специфичны именно для этого лекарственного средства и не могут сравниваться с единицами других лекарственных средств, содержащих ботулинический токсин.

Подготовка к вводу. Лечение Диспортом могут проводить только специалисты, прошедшие соответствующую подготовку.

Специальные меры предосторожности при обращении с неиспользованным лекарственным средством или отходами лекарственного средства, утилизации см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Открытую центральную часть резиновой пробки флакона следует обработать спиртом непосредственно перед проколом. Следует использовать стерильную иглу размером 23 или 25.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Для каждого показания для применения необходимые концентрации специфичны.

Таблица 8

Полученная концентрация (ОД/мл)	Объем растворителя* (мл) на флакон, содержащий 300 ЕД
500 200 100	0,6 мл 1,5 мл 3 мл

* 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (без консервантов)

Полученная концентрация (ОД/мл)	Объем растворителя* (мл) на флакон, содержащий 500 ЕД
500 200 100	1 мл 2,5 мл 5 мл

* 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (без консервантов)

При спастичности, связанной с церебральным параличом у детей, дозировку определяют в ЕД на кг массы тела, поэтому для получения объема, необходимого для инъекции, может потребоваться дальнейшее разведение раствора.

Фокальная спастичность у взрослых

Верхние конечности

Дозировка

Дозировка в течение начального и последующих сеансов лечения должна быть адаптирована для конкретного пациента с учетом размера, количества и расположения вовлеченных мышц, степени тяжести спастичности, наличия местной мышечной слабости, реакции пациента на предварительное лечение и/или побочных реакций при применении Диспорта в анамнезии. Во время клинических исследований дозы 500 ЕД и 1000 ЕД были распределены между выбранными мышцами в ходе отдельного сеанса лечения, как показано ниже.

В общем, в каждое отдельное место инъекции следует вводить не более 1 мл лекарственного средства.

Общая доза не должна превышать 1000 ЕД в ходе отдельного сеанса лечения.

Таблица 9

Мышцы, в которые осуществляется инъекция	Рекомендуемая доза Диспорта
Flexor carpi radialis (FCR)	100–200 ЕД
Flexor carpi ulnaris (FCU)	100–200 ЕД
Flexor digitorum profundus (FDP)	100–200 ЕД
Flexor digitorum superficialis (FDS)	100–200 ЕД
Flexor Pollicis Longus	100–200 ЕД
Adductor Pollicis	25–50 ЕД
Brachialis	200–400 ЕД
Brachioradialis	100–200 ЕД
Biceps brachii (BB)	200–400 ЕД
Pronator Teres	100–200 ЕД
Triceps Brachii (длинная головка)	150–300 ЕД
Pectoralis Major	150–300 ЕД
Subscapularis	150–300 ЕД
Latissimus Dorsi	150–300 ЕД

Несмотря на то, что непосредственное место инъекции может быть определено пальпацией, для определения мест инъекции рекомендуется применение методов для направления инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Клиническое улучшение может ожидаться через неделю после инъекции и длиться до 20 недель. Инъекции можно повторять примерно 1 раз в 12–16 недель или при необходимости для поддержания эффекта, но не чаще 1 раза в 12 недель. Степень и картина мышечной спастичности на момент повторной инъекции может потребовать изменения дозы Диспорта и мышц, в которые осуществляется инъекция.

Спастичность нижних конечностей с поражением голеностопного сустава

Дозировка

Во время клинических исследований дозы от 1000 ЕД до 1500 ЕД распределялись между отдельными мышцами.

Точную дозировку и количество мест для инъекций следует подбирать для каждого пациента индивидуально, в зависимости от размера, количества и расположения вовлеченных в патологический процесс мышц, тяжести спастичности и наличия слабости в мышце и реакции пациента на предварительное лечение. Однако общая доза не должна превышать 1500 ЕД.

В общем, в каждое отдельное место инъекции следует вводить не более 1 мл раствора.

Таблица 10

Мышцы	Рекомендованная доза Диспорт (ОД)	Количество мест для инъекций в одной мышце
Первичная целевая мышца
Soleus	300–550 ЕД	2–4
Gastrocnemius: Медиальная головка Латеральная головка
	100–450 ЕД	1–3
	100–450 ЕД	1–3
Дистальные мышцы
Tibialis posterior	100–250 ЕД	1–3
Flexor digitorum longus	50–200 ЕД	1–2
Flexor digitorum brevis	50–200 ЕД	1–2
Flexor hallucis longus	50–200 ЕД	1–2
Flexor hallucis brevis	50–100 ЕД	1–2

При повторной инъекции может возникнуть необходимость изменить дозу Диспорта в зависимости от степени и картины спастичности мышц, подлежащих инъекции.

Несмотря на то, что непосредственное место инъекции можно определить с помощью пальпации, для определения мест инъекции рекомендуется применение методов для инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Повторное лечение Диспортом, как правило, можно проводить не чаще, чем через каждые 12–16 недель или при необходимости, учитывая возвращение клинических симптомов, но не ранее чем через 12 недель после предварительной инъекции.

Верхние и нижние конечности

При необходимости лечения верхней и нижней конечностей в течение одного сеанса терапии дозу Диспорта, вводимую в каждую конечность, следует определять для каждого пациента индивидуально, однако общая доза не должна превышать 1500 ЕД.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Клинический опыт не выявил отличий в реакции пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов младшего возраста. Однако следует осуществлять наблюдение за пациентами пожилого возраста для оценки их переносимости Диспорта, учитывая большую частоту сопутствующих заболеваний и лечение другими лекарственными средствами.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения фокальной спастичности верхних и нижних конечностей у взрослых Диспорт восстанавливают с помощью 0,9% раствора хлорида натрия для получения раствора, содержащего 100 ЕД на 1 мл, 200 ЕД на 1 мл или 500 ЕД на 1 мл Диспорта (см. таблицу 8 ). Диспорт вводят путем внутримышечной инъекции в мышцы, указанные выше.

Фокальная спастичность у детей с церебральным параличом от 2 лет.

Максимальные общие дозы Диспорта на сеанс лечения и минимальные промежутки времени до повторного сеанса

Конечность	Максимальная общая доза Диспорта на сеанс лечения	Минимальный промежуток времени до повторного сеанса
Одна нижняя конечность Обе нижние конечности	15 ЕД/кг или 1000 ОД* 30 ЕД/кг или 1000 ОД*	Не раньше 12 недель
Одна верхняя конечность Обе верхние конечности	16 ЕД/кг или 640 ОД* 21 ЕД/кг или 840 ОД*	Не раньше 16 недель
Верхние и нижние конечности одновременно	30 ЕД/кг или 1000 ОД*	Не раньше 12 – 16 недель

*в зависимости от того, какая из доз меньше

Подробную информацию о дозировке и способе применения при показании см. ниже.

Динамическая эквинусная деформация стопы, вызванная фокальной спастичностью вследствие церебрального паралича, у детей от двух лет.

Дозировка

Дозировка в течение начального и последующих сеансов лечения должна быть адаптирована для конкретного лица с учетом размера, количества и расположения вовлеченных мышц, степени тяжести спастичности, наличия местной мышечной слабости, реакции пациента на предварительное лечение и/или побочных реакций при применении ботулинических токсинов. в анамнезе. В начале лечения целесообразно применять более низкую стартовую дозу.

Максимальная общая доза Диспорта, применяемая в течение сеанса лечения, не должна превышать 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность или 30 ЕД/кг при введении в обе нижние конечности. Кроме того, общая доза Диспорта в течение одного сеанса лечения не должна превышать 1000 ЕД или 30 ЕД/кг в зависимости от того, какая из этих величин меньше. Общую вводимую дозу следует разделить между пораженными спастическими мышцами нижней(их) конечности(ок). По возможности дозу, которую вводят в одну мышцу, следует распределить между несколькими точками введения.

В общем, в каждое отдельное место инъекции нужно вводить не более 0,5 мл Диспорта. Рекомендуемые дозы приведены в таблице 11.

Таблица 11

Мышцы	Рекомендованная доза Диспорта при введении в одну мышцу одной ноги (ОД/кг массы тела)	Количество мест для инъекций в одну мышцу
Gastrocnemius	От 5 до 15 ЕД/кг	До 4
Soleus	От 4 до 6 ЕД/кг	До 2
Tibialis posterior	От 3 до 5 ЕД/кг	До 2
Общая доза	До 15 ЕД/кг

Несмотря на то, что непосредственное место инъекции может быть определено пальпацией, для определения мест инъекции рекомендуется применение методов для направления инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Повторное лечение Диспортом следует назначать при уменьшении эффекта предыдущей инъекции, но не чаще 1 раза в 12 недель. В клиническом исследовании большинство пациентов получали повторный курс лечения через 16–22 недели, однако у некоторых пациентов продолжительность ответа была длиннее – 28 недель. В зависимости от степени и картины мышечной спастичности на момент повторной инъекции может потребоваться изменение дозы Диспорта и мышц, в которые осуществляется инъекция.

Клиническое улучшение можно ожидать в течение 2 недель после инъекции.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения спастичности у детей с церебральным параличом Диспорт восстанавливают с помощью 0,9% раствора хлорида натрия для получения раствора для внутримышечного введения, как описано выше (см. также таблицу 8).

Фокальная спастичность верхних конечностей у детей с церебральным параличом от 2 лет.

Дозировка

Дозировка в течение начального и последующих циклов лечения должна быть адаптирована для конкретного пациента с учетом размера, количества и расположения вовлеченных мышц, степени тяжести спастичности, наличия местной мышечной слабости, реакции пациента на предварительное лечение и/или побочных реакций при применении Диспорта в анамнезии. Начинать лечение целесообразно с более низкой стартовой дозы.

Максимальная общая доза Диспорта в течение сеанса лечения не должна превышать 16 ЕД/кг или 640 ЕД в целом при введении в одну верхнюю конечность, в зависимости от того, какая из этих доз меньше. При двустороннем введении в течение сеанса лечения максимальная общая доза не должна превышать 21 ЕД/кг или 840 ЕД в целом, в зависимости от того, какая из этих доз меньше. Общая доза распределяется между пораженными спастическими мышцами верхней конечности. В общем, в каждое отдельное место инъекции нужно вводить не более 0,5 мл Диспорта. Рекомендуемые дозы приведены в таблице 12.

Таблица 12

Мышщы	Рекомендованная доза Диспорта при введении в одну мышцу одной руки (ОД/кг массы тела)	Количество мест для инъекций в одной мышце
Brachialis	От 3 до 6 ЕД/кг	До 2
Brachioradialis	От 1,5 до 3 ЕД/кг	1
Biceps brachii	От 3 до 6 ЕД/кг	До 2
Pronator teres	От 1 до 2 ЕД/кг	1
Pronator quadratus	От 0,5 до 1 ЕД/кг	1
Flexor carpi radialis	От 2 до 4 ЕД/кг	До 2
Flexor carpi ulnaris	От 1,5 до 3 ЕД/кг	1
Flexor digitorum profundus	От 1 до 2 ЕД/кг	1
Flexor digitorum superficialis	От 1,5 до 3 ЕД/кг	До 4
Flexor pollicis brevis/ opponens pollicis	От 0,5 до 1 ЕД/кг	1
Adductor pollicis	От 0,5 до 1 ЕД/кг	1
Pectoralis Major	От 2,5 до 5 ЕД/кг	До 2
Общая доза	До 16 ЕД/кг или 640 ЕД* в одну руку (не более 21 ЕД/кг или 840 ЕД* при введении в обе руки)

*в зависимости от того, какая из доз меньше

Несмотря на то, что непосредственное место инъекции можно определить с помощью пальпации, для определения точных мест рекомендуется применение методов инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Повторное лечение Диспортом следует назначать при уменьшении эффекта предыдущей инъекции, но не ранее чем через 16 недель. В клиническом исследовании большинство пациентов получали повторный курс лечения через 16–28 недель; у некоторых пациентов продолжительность ответа была длиннее – 34 недели или больше. В зависимости от степени и картины мышечной спастичности в момент повторной инъекции может потребоваться изменение дозы Диспорта и мышц, в которые осуществляется инъекция.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения спастичности верхних конечностей у детей с церебральным параличом Диспорт разводят 0,9% раствором хлорида натрия для последующего внутримышечного введения, как описано выше (см. также таблицу 8).

Фокальная спастичность верхних и нижних конечностей у детей с церебральным параличом от 2 лет.

Дозировка

В случае необходимости лечения одновременно верхних и нижних конечностей детям от 2 лет, вводимую в каждую конечность дозу Диспорта следует определять для каждого пациента индивидуально в соответствии с рекомендациями по дозировке, приведенными выше. Общая доза в течение сеанса лечения верхних и нижних конечностей одновременно не должна превышать 30 ЕД/кг или 1000 ЕД в зависимости от того, какая из них меньше.

Повторный сеанс лечения в этом случае возможен не ранее чем через 12-16 недель после предыдущего. Оптимальное время выбирается в зависимости от индивидуального течения заболевания и ответа на лечение.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения у детей с церебральным параличом фокальной спастичности верхних и нижних конечностей одновременно приготовление раствора и способ применения является таким, как описано в разделах фокальной спастичности верхних конечностей и фокальной спастичности нижних конечностей у детей с церебральным параличом от 2 лет.

Спастическая кривошея

Дозировка

Дозы лекарственного средства, рекомендованные для лечения кривошеи, применяют взрослым независимо от возраста при условии, что масса тела пациентов в норме, а мышцы шеи удовлетворительно развиты. Дозу лекарственного средства можно снизить в случае существенного снижения массы тела пациента или для пациентов пожилого возраста с пониженной массой мышц тела.

Начальная рекомендованная доза для лечения спастической кривошеи составляет 500 ЕД для одного пациента, которую вводят частями в 2 или 3 активных мышцы шеи.
Для лечения ротационной кривошеи (rotational torticollis) 500 ЕД вводят следующим образом: 350 ЕД вводят в ременную мышцу головы (m. splenius capitis) ипсилатерально к направлению оборотов подбородка/головы и 150 ЕД – в груднино-ключично-сосцевидную мышцу ( m. sternocleidomastoideus), контралатерально к направлению оборотов.

При боковой кривошеи (laterocollis) 500 ЕД вводят следующим образом: 350 ЕД вводят
ипсилатерально в ременную мышцу головы (m. splenius capitis) и 150 ЕД – ипсилатерально в груднино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus). В случаях, связанных с поднятием плеча, ипсилатеральная трапециевидная мышца (m. trapezius) или мышца, поднимающая лопатку (m. levator scapulae), могут также нуждаться в лечении при наличии видимой гипертрофии мышц или по результатам электромиографической (ЭМГ) исследование. Если лекарственное средство нужно вводить в 3 мышцы, 500 ЕД распределяются следующим образом: 300 ЕД вводят в ременную мышцу головы (m. splenius capitis), 100 ЕД – в груднино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus) и 100 ЕД – в третью мышцу.

При задней кривошеи (retrocollis) доза 500 ЕД распределяется следующим образом: по 250 ЕД вводят в каждую ременную мышцу головы (m. splenius capitis). Двусторонние инъекции в ременные мышцы могут повысить риск возникновения слабости мышц шеи.
Лечение других форм кривошеи напрямую связано со знаниями специалиста и данными ЭМГ, помогающими выявить и лечить наиболее активные мышцы. ЭМГ следует использовать для диагностики всех сложных форм кривошеи, при повторных введениях после неудачных инъекций в неосложненных случаях и при введении лекарственного средства в глубокие мышцы или пациентам с избыточной массой тела, шейные мышцы которых не обнаруживаются при пальпации.
При последующих введениях дозы можно откорректировать в зависимости от клинического эффекта и с учетом побочного действия.

Рекомендуется применять дозы в пределах от 250 ЕД до 1000 ЕД, хотя более высокие дозы могут повысить количество побочных реакций, в частности вызвать появление дисфагии.

Максимальная доза не должна превышать 1000 ЕД.

Появление клинического эффекта от лечения кривошии ожидается в течение 1 нед после инъекции. Инъекции можно повторять примерно 1 раз в 16 недель или при необходимости для поддержания эффекта, но не чаще 1 раза в 12 недель.

Дети. Безопасность и эффективность применения Диспорта детям для лечения спастично

Ее кривошии продемонстрированы не были.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения спастической кривошии во флакон, содержащий Диспорт, вводят 0,9% раствора хлорида натрия для того, чтобы получить раствор с концентрацией 500 ЕД Диспорта в 1 мл (см. таблицу 8).

Диспорт вводят внутримышечно по схеме, приведенной выше.

Блефароспазм и гемифациальный спазм

Дозировка

В ходе клинического исследования определения оптимальной дозы Диспорта для лечения доброкачественного эссенциального блефароспазма установлена значительная эффективность дозы 40 ЕД на каждый глаз. При применении дозы 80 ЕД и 120 ЕД на глаз эффект был более длительным. Однако частота местных побочных реакций, в частности птоза, была зависима от дозы. Для лечения блефароспазма и гемифациального спазма максимальная доза не должна превышать 120 ЕД на каждый глаз.

Инъекцию 10 ЕД (0,05 мл) медиально и 10 ЕД (0,05 мл) латерально следует производить в соединение между пресептальной и орбитальной частями в верхние (3 и 4) и нижние точки (5 и 6) круговых м каждого глаза (см. рис. 1). Для снижения риска птоза следует избегать инъекций наряду с поднимающей верхнее веко мышцей (m. levator palpebrae superioris).

Для инъекций в верхнее веко иглу следует направлять в сторону от центра во избежание попадания в мышцу, поднимающую веко. Выше приведен рис. 1, что помогает установить места для инъекций. Облегчение симптомов следует ожидать в течение 2–4 дней, максимальный эффект – в течение 2 нед. Инъекции следует повторять примерно 1 раз в 12 недель или при необходимости для предотвращения повторного возникновения симптомов, но не ранее чем через 12 недель.

При повторном применении лекарственного средства, если эффект начального лечения незначителен, дозу на каждый глаз следует повысить до 60 ЕД: по 10 ЕД (0,05 мл) медиально и по 20 ЕД (0,1 мл) латерально – или до 80 ЕД: по 20 ЕД (0,1 мл) медиально и по 20 ЕД (0,1 мл) латерально – или до 120 ЕД: по 20 ЕД (0,1 мл) медиально и по 40 ЕД (0,2 мл) латерально сверху и снизу каждого глаза по схеме, описанной выше. Можно также проводить дополнительные инъекции в лобную мышцу над бровью (1 и 2, рис. 1), если спазмы в этих местах вызывают ухудшение зрения.

При одностороннем блефароспазме инъекции должны ограничиваться участком пораженного глаза. Пациентов с гемифациальным спазмом следует лечить таким же способом, что и пациентов с односторонним блефароспазмом. Рекомендуемые дозы применяют взрослым вне зависимости от возраста, включая пациентов пожилого возраста.

Дети. Безопасность и эффективность применения Диспорта детям для лечения блефароспазма и гемифациального спазма продемонстрированы не были.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения блефароспазма и гемифациального спазма во флакон, содержащий Диспорт, вводят 0,9% раствора хлорида натрия для того, чтобы получить раствор с концентрацией 200 ЕД Диспорта в 1 мл (см. таблицу 8).

Диспорт подкожно вводят медиально и латерально в соединение между пресептальной и орбитальной частями в верхние и нижние точки круговых мышц глаз, как описано выше.

Гипергидроз подмышечных впадин

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза составляет 100 ЕД на каждую подмышечную впадину. Если желаемый эффект не был достигнут, доза дальнейших инъекций может составлять до 200 ЕД на подмышечную впадину. Максимальная доза не должна превышать 200 ЕД на подмышечную впадину.

Место инъекции определяют заранее с помощью йодокрахмального теста. Обе подмышечные впадины следует очистить и продезинфицировать. Затем проводят внутрикожные инъекции в десять точек по 10 ЕД в каждую, то есть 100 ЕД в каждую подмышечную впадину. Максимальный эффект наблюдается на 2 неделе после инъекции. Обычно рекомендуемая доза обеспечивает адекватное угнетение потоотделения, которое длится примерно 48 недель. Время последующего введения лекарственного средства определяют для каждого пациента индивидуально согласно клинической необходимости. Интервал между инъекциями должен составлять не менее 12 недель. Некоторые данные свидетельствуют о наличии кумулятивного эффекта многократных доз, так что временные рамки применения лекарственного средства следует определять на индивидуальной основе.

Дети. Безопасность и эффективность применения Диспорта детям для лечения гипергидроза подмышечных впадин продемонстрированы не были.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения гипергидроза подмышечных впадин во флакон, содержащий Диспорт, вводят 0,9% раствора хлорида натрия для того, чтобы получить раствор с концентрацией 200 ЕД Диспорта в 1 мл (см. таблицу 8). Для лечения гипергидроза подмышечных впадин Диспорт вводят внутрикожно, как описано выше.

Умеренные и выраженные глобелярные морщины и/или латеральные периорбитальные морщины

Дозировка

Интервал между введением лекарственного средства зависит от индивидуальной реакции пациента на повторное введение. Повторные инъекции ботулинического токсина типа А не следует проводить чаще каждые 3 месяца.

Очистите кожу от любого макияжа и продезинфицируйте кожу местным антисептиком.

Внутримышечные инъекции следует делать, используя стерильную иглу размером 29 или

30.

Рекомендуемые точки инъекции при глабелярных и латеральных периорбитальных морщинах описаны ниже.

Точки инъекции при латеральных периорбитальных морщинах

Глабелярные морщинки

Рекомендуемая доза составляет 50 ЕД (0,25 мл приготовленного раствора) ботулинического токсина типа А, распределяемого между 5 местами инъекции; по 10 ЕД (0,05 мл приготовленного раствора) вводят внутримышечно под прямым углом к коже в каждое из 5 мест: 2 инъекции в каждую мышцу, сморщивающую бровь (m. corrugator) и одну – в м' яз гордиев (m. procerus) рядом с носолобным углом, как показано на рис. 2.

Анатомические ориентиры легче определить при осмотре и пальпации, если пациент максимально насупит брови. Перед инъекцией прижмите большим или указательным пальцем точку под валиком глазницы, чтобы предотвратить кровоизлияние в этом участке.

Иглу во время инъекции следует направлять вверх и медиально. Для предотвращения птоза следует избегать инъекций рядом с поднимающей верхнее веко мышцей, особенно у пациентов со сложными случаями бровно-депрессорных синдромов (m.depressor supercilii). Инъекции в мышцу, надвигающую бровь (m. corrugator supercilii), следует делать в центральную часть мышцы, по крайней мере на 1 см выше валика глазницы.

Клинические исследования показали, что эффект от лечения длится до 4 месяцев после инъекции. У некоторых пациентов эффект наблюдался до 5 месяцев (см. раздел Фармакодинамика).

Латеральные периорбитальные морщинки

Рекомендуемая доза составляет 30 ЕД (60 ЕД при введении по бокам, 0,30 мл восстановленного раствора) ботулинического токсина типа А и вводится внутримышечно в каждую из 3 точек: по 10 ЕД (0,05 мл восстановленного раствора).

Иглу во время инъекции следует направлять под углом 20–30° к поверхности кожи. Все инъекции следует делать во внешнюю часть круговой мышцы глаза (m. orbicularis oculi) и достаточно далеко от костного края глазницы (примерно 1–2 см), как показано на рис. 2.

Анатомические ориентиры легче определить при осмотре и пальпации, если пациент максимально улыбнется. Для предотвращения возникновения асимметричной улыбки следует избегать инъекций в большую и малую скуловые мышцы (m. zygomaticus major и m. zygomaticus minor).

Общая информация

Если лечение оказалось неэффективным или эффект ослаблялся при повторных инъекциях, следует применить альтернативные способы лечения. При отсутствии эффекта после первого введения лекарственного средства можно принять следующие меры:

анализ причин неэффективности, например инъекции не в те мышцы, неправильная техника инъекции, образование нейтрализующих токсины антител;
пересмотр необходимости лечения ботулиническим токсином типа А
Клинические исследования выявили, что эффект лечения глабелярных морщин длится до 24 месяцев после инъекции и до 8 повторяющихся циклов лечения, а при латеральных периорбитальных морщинах - до 12 месяцев и до 5 повторяющихся циклов лечения.

Дети. Безопасность и эффективность применения ботулинического токсина типа А для лечения умеренных и выраженных глобелярных морщин или латеральных периорбитальных морщин у лиц до 18 лет продемонстрированы не были.

Способ применения

Для лечения умеренных и выраженных глабелярных и латеральных периорбитальных морщин Диспорт восстанавливают с помощью 0,9% раствора хлорида натрия для получения раствора, содержащего 200 ЕД ботулинического токсина типа А в 1 мл (см. таблицу 8).

Диспорт вводят путем внутримышечной инъекции, как описано выше.

Дети.

Применение Диспорт у детей указан в разделе «Способ применения и дозы» соответственно для каждого показания, а также в разделе «Особенности применения».

Диспорт предназначен для симптоматического лечения верхних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет и динамической эквинусной деформации стопы, вызванной фокальной спастичностью, у детей от 2 лет с церебральным параличом (исключительно в специализированных лечебных учреждениях с прошедшим соответствующую персоналом).

Передозировка

Применение больших доз лекарственного средства может вызвать дистантный и глубокий нервно-мышечный паралич. Передозировка может привести к повышению риска попадания нейротоксина в системное кровообращение, что может повлечь за собой осложнения, связанные с проявлениями перорального отравления ботулиническим токсином (например дисфагию и дисфонию). При возникновении паралича дыхательных мышц необходимо провести искусственную вентиляцию легких. Специфического антидота не существует; введение антитоксина неэффективно, поэтому рекомендована общая поддерживающая терапия. В случае передозировки пациента следует проверить признаки чрезмерной мышечной слабости или паралича мышц. При необходимости следует начать симптоматическое лечение.

Симптомы передозировки могут оказаться сразу после инъекции. В случае случайной инъекции или приема внутрь пациента необходимо на несколько недель оставить под наблюдением врача в связи с возможным появлением симптомов чрезмерной мышечной слабости или паралича мышц.

Побочные реакции Диспорта

Сообщалось о побочных реакциях, вызванные распространением действия токсина дальше места введения (повышенная мышечная слабость, дисфагия, аспирация/аспирационная пневмония, мышечно-скелетная боль, мышечно-скелетная ригидность, в очень редких случаях - летальное последствие (см. раздел «Особенности применение»)). Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности в послерегистрационный период.

Частота возникновения побочных реакций при плацебо-контролируемых исследованиях при однократном применении препарата установлена по следующим критериям: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1 /100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна.

У пациентов, проходивших лечение по разным показаниям, включая блефароспазм, гемифациальный спазм, кривошию и спастичность вследствие церебрального паралича или инсульта/травматического повреждения головного мозга, гипергидроз подмышечных впадин, наблюдались нижеперечисленные нежелательные реакции.

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Редко	Невралгическая амиотрофия
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Нечасто	Зуд
	Редко	Сыпь на коже
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Часто	Астения, усталость, гриппоподобное заболевание, реакции в месте введения (боль, образование синяков, зуд, отек)

Частота специфических побочных реакций по каждому показанию

Зарегистрированы побочные реакции, связанные с индивидуальными показаниями.

Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Нечасто	Дисфагия*
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Мышечная слабость, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях

*Частоту возникновения дисфагии определяли на основании объединенных данных открытых исследований. Дисфагия не наблюдалась во время двойных слепых исследований применения препарата для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых.

Фокальная спастичность нижних конечностей у взрослых

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Дисфагия
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Мышечная слабость, миалгия
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Часто	Астения, усталость, гриппоподобное заболевание, реакции в месте введения (боль, образование синяков, сыпь, зуд)
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением процедур	Часто	Падения

Динамическая эквинусная деформация стопы, вызванная фокальной спастичностью вследствие церебрального паралича, у детей от двух лет.

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Нарушение со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Миалгия, мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Недержание мочи
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Часто	Гриппоподобное заболевание, реакции в месте введения (боль, покраснение, образование синяков и т.п.), нарушение походки, усталость
	Нечасто	Астения
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением процедур	Часто	Падения

Фокальная спастичность верхних конечностей у детей с церебральным параличом от 2 лет.

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция на препарат
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Часто	Слабость мышц, боль в конечности
	Нечасто	Миальгия
Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата	Часто	Гриппоподобный синдром, астения, усталость, образование синяков в месте инъекции
	Нечасто	Экзема в месте инъекции, боль в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, отек места инъекции
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто	Кожные сыпи

Спастична кривошия

Класс систем органов		Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы		Часто	Головная боль, головокружение, парез мимической мускулатуры
Со стороны органов зрения		Часто	Нечеткое зрение, снижение остроты зрения
		Нечасто	Диплопия, птоз

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Часто	Дисфония, одышка
	Редко	Аспирация
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Дисфагия, сухость во рту
	Нечасто	Тошнота
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.	Очень часто	Мышечная слабость
	Часто	Боль в шее, мышечно-скелетная боль, миалгия, боли в конечностях, мышечно-скелетная ригидность
	Нечасто	Мышечная атрофия, нарушение функционирования челюсти

Возникновение дисфагии зависит от дозы и чаще всего наблюдается после инъекции в груднино-ключично-сосцевидную мышцу. Необходимо соблюдать диету до исчезновения симптомов. Обычно эти побочные реакции исчезают от двух до четырех недель.

Блефароспазм и гемифациальный спазм

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Часто	Парез мимической мускулатуры
	Нечасто	Паралич VII черепного нерва
Со стороны органов зрения	Дуже часто	Птоз
	Часто	Диплопия, сухость глаз, повышенное слезотечение
	Редко	Офтальмоплегия
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто	Отек веки
	Редко	Заворот веки

Побочные эффекты могут возникать из-за глубоких или неправильно проведенных инъекций Диспорта, временно парализующих смежные группы мышц.

Гипергидроз подмышечных впадин

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Компенсаторное потоотделение

Умеренные и выраженные глобелярные морщинки

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Временный парез лица (в результате временного пареза мышц лица в проксимальных участках инъекций, преимущественно характеризует острый парез)
	Нечасто	Головокружение
Со стороны органов зрения	Часто	Астенопия, птоз веки, отек веки, повышенное слезоотделение, сухость глаз, мышечные судороги (дергание мышц вокруг глаз)
	Нечасто	Нарушение зрения, нечеткость зрения, диплопия
	Редко	Нарушение глазных движений
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Нечасто	Зуд, сыпь
	Редко	Крапивница
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто	Реакции в месте инъекции (покраснение, отек, раздражение, сыпь, зуд, парестезия, боль, дискомфорт, страстная боль и образование синяков)
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Гиперчувствительность

Умеренные и выраженные латеральные периорбитальные морщинки

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Часто	Головные боли, временный парез лица (в результате временного пареза мышц лица в проксимальных участках инъекций)
Со стороны органов зрения	Часто Редко	Птоз веки, отек веки Сухость глаз
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Реакции на месте инъекции (например, гематома, отек, зуд)

Послерегистрационный период

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны иммунной системы	Неизвестно	Гиперчувствительность
Со стороны нервной системы	Неизвестно	Гипоастезия

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Порошок (неоткрытый флакон)

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Приготовленный раствор

Химическая и физическая стабильность во время применения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С.

С микробиологической точки зрения, если способ приготовления раствора не исключает риск микробного загрязнения, лекарственное средство следует применить немедленно. Если лекарственное средство не использовано немедленно, за срок годности и условия его хранения ответственность несет пользователь.

Упаковка

300 ЕД:

Порошок для раствора для инъекций в стеклянном флаконе емкостью 3 мл, укупоренно резиновой пробкой, обжимной алюминиевой крышкой и закрытом защитной крышкой «flip-top»; 1 флакон с порошком в картонной коробке.

500 ЕД:

Порошок для инъекций в стеклянном флаконе (3 мл), закупоренном пробкой, обжимной алюминиевой крышкой, с накладкой. 1 флакон с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.