Династат

Большинство клинических случаев применения Династат связано с кратковременным лечением послеоперационных болей. Целый ряд исследований установил эффективность препарата при болях после гинекологических, стоматологических и других вмешательств, но имейте ввиду, что согласно инструкции Династат, инъекцию должен выполнять исключительно медицинский специалист после соотношения риска и пользы данной процедуры.

ДИНАСТАТ (DYNASTAT) инструкция по применению

Состав и форма выпуска:

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 40 мг фл., № 10

 Парекоксиб     40 мг

Прочие ингредиенты: натрия гидрофосфат безводный (двухосновный натрий фосфат).

Растворитель: натрия хлорид, вода для инъекций.

№ UA/2286/01/02 от 03.11.2009 до 03.11.2014

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Династат (парекоксиб натрия) является проформой вальдекоксиба. В рамках диапазона клинических доз вальдекоксиб является селективным ингибитором ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за синтез простагландинов. Различают две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 – изоформа фермента, индуцируемая провоспалительным стимулом, является ответственной в первую очередь за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также принимает участие в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивная функция), также может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 определяли в тканях вокруг язвы желудка у мужчин, но ее отношение к заживлению язв не доказано.

Отличие в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают формирование системного (а следовательно, возможно, и эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническое значение этих наблюдений еще не выявлено.

Исследованиями была установлена эффективность Династата при лечении послеоперационной боли после стоматологических, гинекологических (гистерэктомия), ортопедических (эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов) вмешательств и аортокоронарного шунтирования. Первый ощутимый анальгезирующий эффект появляется через 7–13 мин, клинически значимая анестезия наступает через 23–39 мин, а максимальный эффект — на протяжении 2 ч после в/в или в/м однократного введения 40 мг Династата. Выраженность анальгезирующего эффекта дозы 40 мг сопоставима с соответствующим действием 60 мг введенного в/м или 30 мг введенного в/в кеторолака. Продолжительность анальгезии после однократной дозы зависит от введенной дозы и клинического типа боли, и колеблется от 6 и до более чем 12 ч.

Способность к снижению потребности в опиоидных анальгетиках

Во время плацебо-контролируемого исследования (n=1050) пациенты после ортопедических и общехирургических операций парентерально получали Династат сначала по 40 мг в/в, а затем по 20 мг 2 раза в сутки на протяжении не менее 72 ч как дополнение к стандартному лечению, которое включало введение опиоидов по потребности пациента. Уменьшение применения опиоидов при лечении Династатом во 2-й и 3-й день составляло 7,2 и 2,8 мг (37 и 28%) соответственно. Такое снижение применения опиоидов сопровождалось значительно меньшим количеством жалоб пациентов на связанные с применением опиоидов симптомы дистресса. Было продемонстрировано дополнительное уменьшение выраженности боли по сравнению с тем, которое отмечают при применении только опиоидов. Дополнительные исследования при других видах хирургических вмешательств дали подобные результаты. Нет данных, которые показали бы снижение общей частоты побочных явлений при применении парекоксиба совместно с опиоидами по сравнению с плацебо.

Влияние на пищеварительный тракт

При кратковременных исследованиях (7 дней) частота выявления при эндоскопии гастродуоденальных язв и эрозий у здоровых лиц молодого и пожилого возраста (≥65 лет), которые получали Династат (5–21%), была выше, чем в группе плацебо (5–12%), но статистически значимо ниже, чем при применении НПВП (66–90%).

Исследование безопасности применения препарата после коронарного шунтирования

В дополнение к обычным сообщениям о побочных эффектах, предварительно установленных категории явлений, определенных независимым экспертным комитетом, изучались в ходе двух плацебо-контролируемых исследований безопасности, в которых пациенты получали парекоксиб натрия не менее 3 сут, после чего были переведены на пероральный прием вальдекоксиба общей продолжительностью 10–14 сут. Все пациенты во время лечения получали стандартное обезболивание.

Пациенты получали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты до рандомизации и на протяжении всего периода обоих исследований при операциях аортокоронарного шунтирования.

В первом исследовании операций аортокоронарного шунтирования оценивались пациенты, которые получали по 40 мг парекоксиба натрия в/в 2 раза в сутки на протяжении не менее 3 сут с последующим переходом на вальдекоксиб по 40 мг 2 раза в сутки (группа парекоксиба натрия/вальдекоксиба, n=311) или плацебо/плацебо, n=151 на протяжении 14 сут; исследование было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Оценивались девять заведомо определенных категорий побочных явлений (сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность/нарушение функции почек, осложнение язвы верхних отделов ЖКТ, массивные нежелудочно-кишечные кровотечения, инфекции, неинфекционные легочные осложнения и смерть). Частота сердечно-сосудистых/тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, ишемия, цереброваскулярные расстройства, тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) в группе парекоксиба/вальдекоксиба была статистически значимо выше (р<0,05) по сравнению с группой плацебо/плацебо как на протяжении периода в/в введения препарата (2,2 и 0,0% соответственно), так и на протяжении всего периода исследования (4,8 и 1,3% соответственно). Осложнения со стороны послеоперационных ран (преимущественно ран грудины) при лечении парекоксибом/вальдекоксибом отмечали чаще.

Во втором исследовании операций аортокоронарного шунтирования оценивались четыре заведомо определенные категории побочных явлений (сердечно-сосудистые/тромбоэмболические осложнения, нарушение функции почек/почечная недостаточность, язвы верхних отделов ЖКТ/кровотечения, осложнение послеоперационных ран). Пациентов рандомизировали на протяжении 24 ч после аортокоронарного шунтирования следующим образом: начальная доза парекоксиба 40 мг в/в с последующим в/в введением 20 мг каждые 12 ч на протяжении 3 сут и последующим переводом на пероральный прием вальдекоксиба (20 мг каждые 12 ч) на протяжении остального периода лечения 10 дней (n=544); плацебо в/в с последующим пероральным приемом вальдекоксиба (n=544); плацебо в/в с последующим пероральным приемом плацебо (n=548). Значительно более высокую (p=0,033) частоту побочных явлений категории «сердечно-сосудистые/тромбоэмболические осложнения» отмечали в группе, которая получала лечение паркекоксибом/вальдекоксибом (2,0%) по сравнению с группой плацебо/плацебо (0,5%). Лечение по схеме плацебо/вальдекоксиб также сопровождалось более высокой частотой сердечно-сосудистых/тромбоэмболических осложнений по сравнению с терапией плацебо, но это различие не было статистически значимым. В трех из шести случаев сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения в группе плацебо/вальдекоксиб развились на протяжении периода лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Заведомо определенными побочными явлениями, которые отмечали с наибольшей частотой во всех трех группах, были явления категории осложнения со стороны послеоперационной раны, включая глубокие хирургические инфекционные поражения и проблемы с заживлением раны грудины.

Между группами, которые получали активные лекарственные средства и плацебо, не было статистически значимого различия ни в одной из остальных ранее определенных категорий побочных явлений (нарушение функции почек/почечная недостаточность, осложнение в виде язв верхних отделов ЖКТ или осложнения со стороны послеоперационной раны).

Исследование относительно хирургического вмешательства общего профиля

Во время масштабного (n=1050) исследования пациенты после обширных ортопедических/общехирургических вмешательств получали начальную дозу парекоксиба 40 мг в/в, затем по 20 мг в/в каждые 12 ч на протяжении не менее 3 сут с последующим переводом на пероральный прием вальдекоксиба (20 мг каждые 12 ч) (n=525) на протяжении оставшихся 10 дней периода лечения, или плацебо в/в и потом плацебо перорально (n=525). Существенных отличий между группами парекоксиба натрия/вальдекоксиба и плацебо относительно общего профиля безопасности, включая четыре заранее определенные категории побочных явлений, приведеные в описанном выше втором исследовании, при операциях аортокоронарного шунтирования не выявлено.

Влияние на тромбоциты

При исследовании низких многократных доз при участии здоровых лиц молодого и пожилого возраста не отмечено влияния Династата в дозах 20 или 40 мг в сутки на агрегацию тромбоцитов или кровоточивость по сравнению с плацебо. У пациентов молодого возраста введение Династата в дозе 40 мг 2 раза в сутки не влияло на вызванное ацетилсалициловой кислотой угнетение функции тромбоцитов.

Фармакокинетика

После в/в или в/м введения парекоксиб быстро конвертируется путем ферментного гидролиза в печени в вальдекоксиб, который является фармакологически активным веществом.

Абсорбция

Экспозиция вальдекоксиба после введения разовых доз Династата, как измерено с помощью AUC и Cmax, является приблизительно линейной в диапазоне клинических доз. AUC и Cmax после введения 2 раза в сутки сохраняют линейность для доз до 50 мг в/в и 20 мг в/м. Равновесные плазменные концентрации вальдекоксиба достигаются на протяжении 4 сут при введении препарата 2 раза в сутки.

После в/в и в/м однократного введения 20 мг парекоксиба натрия Cmax вальдекоксиба достигается на протяжении приблизительно 30 мин и 1 ч соответственно. Экспозиция вальдекоксиба была одинаковой по AUC и Cmax после в/в и в/м введения. Экспозиция парекоксиба по AUC была одинаковой после в/в и в/м введения. Среднее значение Cmax парекоксиба после в/м введения было ниже, чем после в/в болюсного введения, за счет более медленной экстраваскулярной абсорбции при в/м введении. Такое снижение не было клинически значимым, поскольку Cmax вальдекоксиба после в/в и в/м введения парекоксиба натрия были сопоставимыми.

Распределение

Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения составляет около 55 л. Связывание с белками плазмы крови достигает около 98% в диапазоне концентрации, достигнутой при применении максимальных рекомендованных доз 80 мг/сут. Вальдекоксиб (но не парекоксиб) интенсивно проникает в эритроциты.

Метаболизм

In vivo парекоксиб быстро и почти полностью конвертируется в вальдекоксиб и пропионовую кислоту с периодом полураспада в плазме крови около 22 мин. Выведение вальдекоксиба из организма происходит путем активного печеночного метаболизма, в котором задействованы многочисленные метаболические пути, включая изоферменты цитохрома P450 (CYP) 3A4 и CYP 2C9 и глюкуронидацию (около 20%) сульфонамидной части. Было определено, что гидроксилированный метаболит вальдекоксиба (при участии метаболического пути CYP) в человеческой плазме является активным в качестве ингибитора ЦОГ-2. Он составляет около 10% концентрации вальдекоксиба; полагают, что в связи с низкой концентрацией этот метаболит не оказывает значительного клинического действия после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.

Выведение

Вальдекоксиб выводится путем метаболизма в печени, при этом <5% неизмененного вальдекоксиба выявляется в моче. Неизмененный парекоксиб в моче не определяется, и только в остаточных количествах — в кале. Около 70% дозы выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс вальдекоксиба составляет приблизительно 6 л/ч. После в/в и в/м введения парекоксиба натрия период полувыведения (T½) вальдекоксиба составляет около 8 ч.

Пациенты пожилого возраста: в ходе фармакокинетических и терапевтических исследований Династат назначали 335 пациентам пожилого возраста (65–96 лет). У здоровых добровольцев пожилого возраста воображаемый общий клиренс вальдекоксиба был снижен, приводя к повышению приблизительно на 40% плазменной экспозиции по сравнению со здоровыми молодыми лицами. При коррекции согласно массе тела равновесная плазменная экспозиция вальдекоксиба была на 16% выше у женщин пожилого возраста по сравнению с мужчинами этой возрастной группы.

Нарушение функции почек: у пациентов с разной степенью почечной недостаточности после в/в введения 20 мг Династата парекоксиб быстро выводился из плазмы крови. Поскольку выделение почками вальдекоксиба не является важным для его фармакокинетики, изменений его клиренса не выявлено даже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов, которые находятся на гемодиализе.

Нарушение функции печени: умеренные нарушения функции печени не приводят к снижению скорости или величины преобразования парекоксиба в вальдекоксиб. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) лечение следует начинать с половины обычной рекомендованной дозы Династата, а максимальную дозу снизить до 40 мг, поскольку экспозиция вальдекоксиба у таких пациентов является более чем удвоенной (130%). Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не принимали участие в исследованиях, поэтому применение Династата таким пациентам не рекомендуется.

Доклинические данные по безопасности

Внеклинические данные, полученные с помощью обычного исследования фармакологической безопасности или токсичности повторных доз при двукратном повышении максимальной экспозиции парекоксиба, не представляли особой опасности для людей. Однако при исследовании токсичности повторных доз на животных системная экспозиция вальдекоксиба (активного метаболита парекоксиба) составляла около 80% системной экспозиции у здоровых людей пожилого возраста при максимальной рекомендованной терапевтической дозе 80 мг/сут. Прием максимальных доз сопровождался усилением кожных инфекций и удлинением сроков их заживления, вероятно, за счет угнетения ЦОГ-2.

В ходе исследований репродуктивной токсичности на животных отмечали случаи постимплантационных потерь, резорбции и задержки прибавки массы тела плода при применении доз, которые не вызвали токсичности у матерей. Исследования на животных не выявляли влияния парекоксиба на женскую и мужскую фертильность.

Влияние парекоксиба на поздних сроках беременности или в пре- и постнатальный периоды не оценивали. При в/в введении однократной дозы парекоксиба натрия крысам в период лактации выявлены концентрации парекоксиба, вальдекоксиба и активного метаболита вальдекоксиба в молоке, близкие к концентрации в материнской плазме.

Канцерогенный потенциал парекоксиба натрия не оценивали.

Показания:

кратковременное лечение послеоперационной боли.

Решение относительно назначения селективного ингибитора ЦОГ-2 должно базироваться на индивидуальной оценке всех факторов риска пациента.

Применение:

стандартной рекомендованной дозой является однократное или стартовое введение 40 мг препарата Династат в/в или в/м, при необходимости в дальнейшем препарат применяют каждые 6–12 ч по 20 или 40 мг, однако не больше 80 мг/сут. В/в болюсную инъекцию необходимо выполнять быстро и непосредственно в вену или существующий внутривенный катетер. В/м инъекция выполняется медленно и глубоко в толщу мышцы.

Пациенты пожилого возраста. Какой-либо коррекции дозы пациентам пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Однако у пациентов пожилого возраста с массой тела <50 кг лечение следует начинать половиной стандартной рекомендованной дозы препарата Династат и снизить им максимальную суточную дозу до 40 мг.

Нарушение функции печени. У пациентов с незначительным нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) Династат нужно назначать с осторожностью в дозе, которая равна половине обычной рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу снизить до 40 мг. Относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью), клинический опыт применения препарата Династат отсутствует, поэтому применять препарат для лечения этих пациентов не рекомендовано.

Нарушение функции почек. Исходя из фармакокинетики препарата, нет необходимости в коррекции дозирования Династата при его применении у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Для лечения пациентов с тяжелыми (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушениями функции почек или лиц со склонностью к задержке жидкости Династат следует применять в минимальной рекомендованной дозе и тщательно контролировать функцию почек.

Приготовление р-ра

Следует восстановить 40 мг Династата, используя 2 мл 0,9% (9 мг/мл) р-ра натрия хлорида. Другими приемлемыми для восстановления растворителями являются только следующие:

5% (50 г/л) р-р глюкозы для инфузий;

0,45% (4,5 мг/мл) р-р натрия хлорида;

5% (50 г/л) р-р глюкозы для инъекций.

Снять с флакона 40 мг парекоксиба фиолетовый защитный колпачок для доступа к центральной части резиновой пробки. Используя стерильные иглу и шприц, набрать 2 мл соответствующего растворителя и ввести иглу через центральную часть резиновой пробки, перемещая растворитель внутрь флакона.

С помощью осторожных вращательных движений полностью растворить порошок и проверить восстановленный препарат перед применением. Все содержимое флакона предназначено для однократного введения.

Перед введением необходимо осмотреть восстановленный Династат на предмет наличия твердых частичек и изменения окраски. Если р-р изменил окраску, непрозрачен или содержит твердые частички, его нельзя применять. Династат необходимо ввести на протяжении 24 ч после восстановления или утилизировать.

Противопоказания:

известная повышенная чувствительность к парекоксибу или любому ингредиенту препарата. Наличие в анамнезе аллергических реакций любого типа, особенно кожных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема или известная гиперчувствительность к сульфонамидам.

Наличие в анамнезе бронхоспазма, крапивницы, острого ринита, полипов носовой полости, ангионевротического отека или аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты или НПВП, в том числе других специфических ингибиторов ЦОГ-2.

Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Тяжелые нарушения функции печени (альбумин плазмы крови <25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10).

Воспалительные заболевания кишечника.

Застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по NYHA).

Подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.

Применение Династата противопоказано для лечения болевого синдрома в послеоперационный период после проведения аортокоронарного шунтирования (АКШ).

III триместр беременности и период кормления грудью.

Детский возраст до 18 лет.

Побочные эффекты:

ниже приведены побочные явления, частота возникновения которых была выше, чем в группе плацебо, во время 12 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 1543 пациентов относительно оперативных вмешательств стоматологического, гинекологического, ортопедического профиля, а также операций аортокоронарного шунтирования и предоперационного назначения в стоматологической и ортопедической практике. Доза препарата Династат составляла 20 или 40 мг в виде однократной или многократных доз (до 80 мг/сут). Частота отмены препарата по причине развития побочных реакций в этих исследованиях составляла 5,0% в группе, которая получала Династат, и 4,3% у пациентов, получавших плацебо.

Побочные действия сгруппированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть оценено на основе доступных данных, включая единичные случаи).

Инфекции и инвазии. Нечасто: аномальные серозные выделения из раны грудины, инфекция раны.

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: послеоперационная анемия; нечасто: тромбоцитопения.

Расстройства трофики и метаболизма. Часто: гипокалиемия.

Психические расстройства. Часто: ажитация, бессонница.

Со стороны нервной системы. Часто: гипестезия. Нечасто: цереброваскулярные нарушения.

Со стороны сердца. Нечасто: брадикардия.

Со стороны сосудистой системы. Часто: АГ, гипотензия. Нечасто обострение гипертензии.

Дыхательные, медиастинальные и торакальные расстройства. Часто: дыхательная недостаточность, фарингит.

Со стороны ЖКТ. Часто: альвеолярный остеит («сухая альвеола»), метеоризм, диспепсия. Нечасто: гастродуоденальные язвы.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Частые: зуд. Нечасто: экхимозы.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: боль в области спины.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто: олигурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто: периферические отеки.

Результаты других исследований. Часто: повышение уровня креатинина в крови. Нечасто: повышение АлАТ, АсАТ, азота мочевины в крови.

Следующие редко отмечаемые серьезные побочные реакции ассоциированы с применением НПВП, которые не могут быть исключены при применении препарата