Брилинта 60 мг таблетки №56

Брилинта (Brilinta) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: тикагрелор

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 60 мг тикагрелору

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмала, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400, железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

розовые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой на одной стороне и гладкие на обратном.

Фармакологическая группа

Антитромботический средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код ATХ B01A C24.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Брилинта содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинив (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратно связующим антагонистом рецепторов P2Y 12 прямого действия, предотвращает аденозиндифосфат (АДФ) опосредованный P2Y 12 зависимых активации и агрегации тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но будучи связанным с рецептором P2Y 12 , препятствует АДФ-индуцированной передачи сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и / или развития тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (что определяется усилением коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС, головная боль), угнетение функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro ) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость-смертность) четко не установлен.

фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), которые получали ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелору проявлялся быстро, о чем свидетельствовал средний показатель подавление агрегации тромбоцитов (ПАО) тикагрелором через 0,5 часа после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41%, с максимальным эффектом ПАО на уровне 89% через 2-4 часа после приема дозы, который сохранялся в течение 2-8 часов. В 90% пациентов окончательный показатель ПАО через 2:00 после применения дозы составлял> 70%.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрел, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные при переходе с одного препарата на другой

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАО на 26,4%, а переход с тикагрелору на клопидогрел приводит к абсолютному снижению ПАО на 24,5%. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без прерывания антитромбоцитарной эффекта (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелору были получены в двух исследованиях 3-й фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - угнетение тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрел при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование PEGASUS TIMI-54 [ P r E vention with Tica G relor of Second A ry Thrombotic Events in High-Ri S k Ac U te Coronary Syndrome Patients - профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом из группы высокого риска с помощью тикагрелору ], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечения только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром )

В исследовании PLATO участвовали 18 624 пациентов, у которых за последние 24 часа были отмечены симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, и которых сначала лечили медикаментозно или с помощью ПКВ (перкутанное коронарное вмешательство), АКШ (аортокоронарное шунтирование).

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приема АСК применения тикагрелору по 90 мг дважды в сутки было более эффективным, чем клопидогреля в дозе 75 мг в сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет разницы в показателях сердечно-сосудистой смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ПКВ - возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелору.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, что обеспечивало снижение абсолютного риска (АЗР) на 1,9% в год и снижение относительного риска (ВЗР) на 16%. Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогреля позволило предотвратить 1 атеротромботических события лечение тикагрелором 91 пациента позволило предотвратить 1 сердечно-сосудистой смерти.

Большая эффективность лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом стабильно наблюдалась во многих подгруппах, независимо от массы тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморагичного инсульта или реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарин, ингибиторы GpIIb / IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Эффективность не зависела от способа лечения, избранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без повышения сегмента ST, так и у пациентов с инфарктом миокарда с повышением сегмента ST.

Наблюдалась слабо достоверная взаимодействие лекарственных средств в регионе, в результате чего отношение рисков (ОР) для первичной конечной точки свидетельствует в пользу тикагрелору в других странах мира, однако в пользу клопидогреля - в Северной Америке, которая составляла примерно 10% от всей популяции исследования (р -значение взаимодействия равна 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку с увеличением дозы АСК наблюдалось уменьшение эффективности тикагрелору. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с препаратом Брилинта должны составлять 75-150 мг (см. Разделы « Способ применения и дозы» и « Особенности применения» ).

Лечение препаратом Брилинта уменьшало частоту первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелом как у пациентов с нестабильной стенокардией, ИМ без подъема сегмента ST, так и у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Итак, препарат Брилинта в дозе 90 мг два раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может быть назначен пациентам с ОКС (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST), в том числе пациентам, которым проводится медикаментозное лечения, перкутанное коронарное вмешательство (ПКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ).

Генетическое пиддослидження PLATO

Генотипирование 10285 пациентов с CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO позволило установить связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелору над клопидогрелем в снижении частоты серьезных сердечно-сосудистых событий не зависящим во многом от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами тикагрелору и клопидогреля, независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелору по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелору по сравнению с клопидогрелом НЕ нивелируются случаями больших кровотечений (АЗР - 1,4%, ВЗР - 8%, ВР 0,92 p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское дополнительное исследование.

По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO, пациентов, у которых наблюдались эпизоды желудочковой асистолии &ge 3 секунд в острой фазе острого коронарного синдрома, было больше в группе тикагрелору, чем в группе клопидогреля такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией однако статистически значимой разницы между группами тикагрелору и клопидогреля через месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе обмороки или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных такой расхождением, в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 было рандомизированное, двойным слепым плацебо-контролируемым, в параллельных группах, международным многоцентрового исследования типа "случай-контроль" с участием 21162 пациентов, проводилось с целью оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелору в 2 дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75-150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Пациенты подходили для участия в исследовании, если их возраст составлял 50 лет или более, они перенесли ИМ (за 1-3 года до рандомизации), а также имели по крайней мере один из перечисленных ниже факторов риска атеротромбоза: возраст &ge 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ранее перенесенный ИМ, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность не во терминальной стадии.

Пациенты не подходили для участия в исследовании, если в них планировалось применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазолу или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования если у них были нарушения свертывания крови или ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов если у них имела место желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или если они перенесли большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Схемы применения тикагрелору в дозах 60 мг дважды в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК были более эффективными для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, предопределял снижение относительного риска на 16% и снижение абсолютного риска на 1,27% в случае применения тикагрелору в дозе 60 мг и на 15% и 1,19% соответственно в случае применения тикагрелору в дозе 90 мг.

Несмотря на сходство профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг, существуют доказательства, что ниже доза лучше переносится и имеет лучший профиль безопасности относительно риска кровотечения и одышки. Поэтому только Брилинта в дозе 60 мг два раза в сутки с одновременным применением АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

Относительно только АСК, тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки вызывал значимое снижение частоты первичной комплексной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт. Снижение частоты первичной комплексной конечной точки было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ВЗР сердечно-сосудистой смерти на 17%, ВЗР ИМ на 16% и АОД инсульта на 25%).

ВЗР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (АОД на 17%) и с 361-го дня и далее (АОД на 16%) был практически одинаковым. Данные по эффективности и безопасности тикагрелору в случае продолжения лечения свыше 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты первичной комплексной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт, но рост частоты больших кровотечений) применение тикагрелору в дозе 60 мг два раза в сутки в клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесенного инфаркта миокарда или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел « Способ применения и дозы» ).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелору в дозе 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте> 75 лет (42%) по сравнению с пациентами младшего возраста (диапазон: 23-31%) с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42% против 29%) у пациентов в возрасте> 75 лет.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелору носит линейный характер, а экспозиция тикагрелору и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональны дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается с медианой t max примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелору AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой t max примерно 2,5 часа. После приема внутрь разовой дозы 90 мг тикагрелору натощак здоровыми добровольцами C max составляла 529 нг / мл, а AUC - 3451 нг * ч / мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равна 0,28 для C max и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелору и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в общем сходна с таковой, наблюдавшейся в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана C max тикагрелору составляла 391 нг / мл, а AUC - 3801 нг * ч / мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелору в дозе 90 мг C max составляла 627 нг / мл, а AUC - 6255 нг * ч / мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя биодоступность тикагрелору составляет 36%. Потребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелору на 21% и снижение C max активного метаболита на 22%, но не влияло на C max тикагрелору или AUC активного метаболита. Считается, что эти незначительные изменения имеют минимальное клиническое значение поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор, как и его активный метаболит, являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае его перорального применения или введения через назогастральный зонд в желудок, имеет сравнимую до целых таблеток биодоступность по AUC и C max тикагрелору и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1:00 после применения дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелору была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2-48 часов).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелору составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0%).

Метаболизм

CYP3A4 является основным ферментом, который отвечает за метаболизм тикагрелору и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации к угнетению.

Основным метаболитом тикагрелору является AR-C124910XX, который также является активным, о чем свидетельствует связывания in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30-40% от системной экспозиции тикагрелору.

Вывод

Основным путем выведения тикагрелору является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелору средний уровень выводимой радиоактивной метки составляет примерно 84% (57,8% в кале и 26,5% в моче). Содержание тикагрелору и активного метаболита в моче составлял менее 1% от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, скорее всего, является секреция с желчью. Средний t 1/2 тикагрелору составлял примерно 7:00, активного метаболита - 8,5 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (в возрасте &ge 75 лет) с ОКС наблюдались высокие показатели экспозиции тикагрелору (примерно на 25% как для C max , так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Дети

Применение тикагрелору детям изучали (см. Разделы « Способ применения и дозы» и « Фармакологические» ).

Пол

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелору и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелору была примерно на 20% ниже, а экспозиция активного метаболита - примерно на 17% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл / мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. Раздел « Способ применения и дозы » ).

Нарушение функции печени

C max и AUC тикагрелору были соответственно на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАО тикагрелору был похож для обеих групп. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не нужна. Применение тикагрелору пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучали информации о таковой у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелору в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с пациентами без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. Разделы « Способ применения и дозы» и « Особенности применения» ).

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения биодоступность на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелору была на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (C max и AUC) тикагрелору у японцев была примерно на 40% (на 20% после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения, была подобна таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания

Применение препарата Брилинта одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с  острым коронарным синдромом (ОКС) или  инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы « Способ применения и дозы» и « Фармакологические» ).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. Раздел « Побочные реакции» ).

Активная патологическая кровотечение.

Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. Раздел « Побочные реакции» ).

Нарушение функции печени тяжелой степени (см. Разделы « Способ применения и дозы» , « Особенности применения» и « Фармакокинетика» ).

Одновременное применение тикагрелору с мощными ингибиторами CYРЗА4 (например кетоконазол, кларитромицин, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелору (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние других лекарственных средств на тикагрелор

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP3A4

ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 - одновременное применение кетоконазола и тикагрелору приводило к повышению C max и AUC тикагрелору в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C max и AUC активного метаболита снижались на 89% и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) оказывать такое же влияние, а поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. « Противопоказания» ).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 - одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению C max тикагрелору на 69% и AUC в 2,7 раза, а также к снижению C max активного метаболита на 38%, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелору на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) оказывать такое же влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором.
индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению C max и AUC тикагрелору на 73% и 86% соответственно. C max активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелору. Одновременное применение тикагрелору с мощными индукторами CYP3A может привести к снижению экспозиции и эффективности тикагрелору, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелору приводило к повышению C max и AUC тикагрелору в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита росла на 32%, а C max снижалась на 15%.

Данные по одновременному применению тикагрелору с другими действующими веществами, также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYРЗА4 (например с верапамилом, хинидином) и могут вызывать рост экспозиции тикагрелору, отсутствуют. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью.

Другие

Исследование клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелору с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелору или его активного метаболита, или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелору. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором.

После ежедневного потребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелору в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет клиническое значение для большинства пациентов.

Влияние тикагрелору на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP3A4

Симвастатин - одновременное применение тикагрелору с симвастатином увеличивало C max симвастатина на 81% и AUC на 56%, а также увеличивало C max симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52% (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2-3 раза). Одновременное применение тикагрелору с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелору не наблюдалось. Тикагрелор может иметь подобное воздействие на ловастатин. Одновременное применение тикагрелору с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется.
Аторвастатин - одновременное применение аторвастатина и тикагрелору увеличивало C max аторвастатиновои кислоты на 23% и AUC на 36%. Подобное увеличение AUC и C max было отмечено во всех метаболитов аторвастатиновои кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.
Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, которые метаболизируются CYP3A4. Участники исследования PLATO, которые получали тикагрелор, принимали различные статины, и у 93% таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинов не возникало.
Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелору и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелору увеличивало C max дигоксина на 75%, а AUC - на 28%. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30% при одновременном применении тикагрелору, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина C max и AUC тикагрелору и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому в случае одновременного применения P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелор рекомендуется надлежащий клинический и / или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелору на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелору на другие субстраты P-gp не изучались.

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2С9

Одновременное применение тикагрелору с тольбутамидом не меняло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, а потому маловероятно, что препарат будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелору и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозиции этинилэстрадиола примерно на 20%, но не меняло фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива в случае одновременного применения левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызывать брадикардию (см. Раздел « Особенности применения» ). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и введением ингибиторов GpIIb / IIIa в течение непродолжительного периода (см. раздел « Фармакологические» ). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелору с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамические взаимодействия следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожные кровотечения на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Особенности применения

Риск кровотечения

Применение тикагрелору пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от препарата в профилактике атеротромботических событий (см. Разделы « Побочные реакции» и « Фармакологические» ). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять таким группам пациентов:

Пациентам со склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или недавними хирургическими вмешательствами, расстройствами свертывания крови, активной или недавно перенесенной желудочно-кишечным кровотечением). Применение тикагрелору противопоказано пациентам с активной патологической кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. Раздел « Противопоказания» ).
Пациентам, одновременно (в течение 24 часов после применения тикагрелору) применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и / или фибринолитические средства).
Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарных эффект тикагрелору у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелору с десмопрессином не приводил к уменьшению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинической кровотечения (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и / или рекомбинантного фактора VIИа может повысить гемостаз. Применение тикагрелору можно восстановить после того, как причина кровотечения будет установлена ​​и контролируема.