Бондронат 50 мг таблетки №28

Бондронат (Ibandronic Acid)  инструкция по применению

Состав

действующее вещество: ibandronic acid 1 таблетка содержит 50 мг ибандроновой кислоты в форме 56,25 мг натрия ибандроната моногидрата
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, повидон К25 целлюлоза микрокристаллическая кросповидон стеариновая кислота 95 кремния диоксид коллоидный
пленочная оболочка: Опадрай 00А28646 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк), макрогол 6000.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки продолговатой формы, белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с одной стороны таблетки гравировка L2, с другой стороны IT.

Фармакологическая группа

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Кислота ибандроновая.  Код АТХМ05В А06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ибандроновая кислота - бисфосфонаты, который специфически действует на костную ткань. Оказывает селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам костной ткани. Подавляет активность остеокластов, хотя точный механизм до сих пор неизвестен.

Иn vivo ибандроновая кислота предупреждает костную деструкцию, вызванную экспериментально индуцированной блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. Подавление эндогенной костной резорбции также было документировано в кинетических исследованиях 45 Са - путем высвобождения радиоактивного тетрациклина, что предварительно был введен в костную ткань.

Ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костей при назначении доз, значительно превышающих фармакологически эффективные.

Резорбция костной ткани в результате злокачественного заболевания характеризуется чрезмерной резорбцией костной ткани, которая не сбалансирована соответствующим образованием костной ткани. Ибандроновая кислота селективно подавляет активность остеокластов, снижая костную резорбцию и таким образом уменьшая костные осложнения злокачественного заболевания.

В клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы и метастазами в костях было продемонстрировано дозозависимое ингибирующее действие на остеолиз костной ткани, определяется с помощью маркеров костной резорбции и дозозависимый влияние по скелетных повреждений.

Фармакокинетика.

Всасывания.

После приема ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 0,5-2 часа (медиана - 1:00) после приема натощак, абсолютная биодоступность составляет около 0,6%. Всасывания ухудшается при одновременном приеме с пищей или питьем (кроме обычной воды). Биодоступность уменьшается примерно на 90% при употреблении обычного завтрака по сравнению с биодоступностью при приеме препарата натощак. При приеме ибандроновой кислоты за 30 минут до еды биодоступность уменьшается примерно на 30%. При приеме ибандроновой кислоты за 60 минут до еды значительного уменьшения биодоступности не наблюдается.

Биодоступность уменьшается примерно на 75% при применении препарата Бондронат в таблетках через 2:00 после стандартного приема пищи. В связи с этим таблетки Бондроната следует принимать утром (после не менее 6:00 без приема пищи) и продолжать быть натощак менее 30 минут после приема препарата Бондронат (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Распределение.

После первичной системной экспозиции ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. У человека очевиден конечный объем распределения составляет не менее 90 л и 40-50% от количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы связывается около 87% при применении в терапевтических концентрациях, следовательно, через замещение наблюдается низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Метаболизм.

Нет данных о метаболизма ибандроновой кислоты у животных и человека.

Вывод.

И часть ибандроновой кислоты, всосавшейся выходит из кровеносного русла путем костной абсорбции (40-50%), остальное выводится в неизмененном виде почками. И часть ибандроновой кислоты, не всасывается, выводится в неизмененном виде с калом. Диапазон очевидного периода полувыведения широк и зависит от дозы и чувствительности метода анализа, однако очевиден терминальный период полувыведения колеблется в пределах 10-60 часов. Однако начальные уровни препарата в плазме крови быстро снижается и достигает 10% от пикового значения в течение 3:00 и 8:00 после введения или перорального применения соответственно.

Общий клиренс ибандроновой кислоты - низкий и в среднем составляет 84-160 мл / мин. Почечный клиренс (примерно 60 мл / мин у здоровых женщин в период постменопаузы) составляет 50-60% от общего и зависит от клиренса креатинина. Разница между очевидным общим и почечным клиренсом отражает поглощения препарата костной тканью.

Пути секреции явно не включают известные кислотную и основную системы транспортировки, привлеченные в выделении других действующих веществ. Кроме того, ибандроновая кислота не подавляет основные печеночные изоферменты P450 в человека и не индуцирует систему цитохрома P450 у крыс.

Фармакокинетика в особых случаях.

Пол.

Биодоступность и показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.

Раса.

Нет данных о клинически значимом межэтническую разницу между пациентами монголоидной и европеоидной расы относительно распределения ибандроновой кислоты. О пациентах негроидной расы данных недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с разной стадией почечной недостаточности связан с клиренсом креатинина. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина &le 30 мл / мин), получавших Ибандроновая кислоту перорально в дозе 10 мг в течение 21 дня, концентрация в плазме крови была в 2-3 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (клиренс креатинина &ge 80 мл / мин). Общий клиренс ибандроновой кислоты был уменьшен до 44 мл / мин у лиц с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с 129 мл / мин у лиц с нормальной функцией почек. Для больных с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина &ge 50 мл и < 80 мл / мин) дозу препарата корректировать не нужно. Для лиц с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина &ge 30 и < 50 мл / мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл / мин) рекомендуется коррекция дозы (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Нет данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью. Печень не принимает значительного участия в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом, для больных с печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку связывание ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях с белками плазмы крови незначительное (примерно 87%), маловероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени приведет к клинически значимому повышению концентрации свободного препарата.

Пожилой возраст (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Изучены фармакокинетические характеристики не зависят от возраста. Поскольку функция почек с возрастом, это единственный фактор, который следует принять во внимание (см. « Пациенты с почечной недостаточностью» ).

Дети (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Нет данных по применению препарата Бондронат у детей до 18 лет.

Показания

Профилактика скелетных повреждений (патологические переломы, поражение костной ткани, требующих лучевой терапии или хирургического лечения) у больных раком молочной железы и метастатическим поражением костной ткани.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоты или к любому другому компоненту препарата (см. Раздел « Состав» ). Гипокальциемия. Заболевания пищевода с замедлением опорожнения пищевода, например, стриктура, ахалазия. Неспособность находиться в вертикальном положении (стоять или сидеть) в течение не менее 60 минут.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие лекарственного средства с пищей

Продукты, содержащие кальций, в том числе молоко, и другие поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), могут нарушать всасывание препарата Бондронат . Поэтому указанные продукты, в том числе продукты питания, следует принимать не менее чем через 30 мин после приема препарата Бондронат .

Биодоступность снижалась примерно на 75% при применении препарата Бондронат , таблеток через 2:00 после стандартного приема пищи. Поэтому препарат Бондронат следует принимать утром (после не менее 6:00 без приема пищи) и продолжать быть натощак 30 мин после приема препарата Бондронат (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метаболические взаимодействий не считаются вероятными, поскольку ибандроновая кислота не подавляет основные печеночные изоферменты Р450 у человека и не индуцирует систему цитохрома Р450 у крыс (см. Раздел « Фармакокинетика» ). Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подвергается биотрансформации.

Н 2 антагонисты и другие лекарственные средства, повышающие рН желудка

В исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчин) и женщин в постменопаузе, ранитидин при внутривенном введении увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты примерно на 20% (что в пределах нормальной вариабельности биодоступности ибандроновой кислоты), возможно за счет уменьшения кислотности желудочного сока. Однако коррекция дозы препарата Бондронат при одновременном приеме с Н 2 антагонистов или другими препаратами, повышающими уровень кислотности желудочного сока, не требуется.

Ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Поскольку ацетилсалициловая кислота, НПВП и бисфосфонаты могут вызвать раздражение желудочно-кишечного тракта, необходимо с осторожностью применять НПВП одновременно с препаратом Бондронат (см. Раздел « Особенности применения» ).

Аминогликозиды

С осторожностью применять бисфосфонаты с аминогликозидами, поскольку обе субстанции могут снижать уровень кальция в сыворотке крови в течение длительного времени. Также при одновременном применении этих препаратов внимание следует обратить на гипомагниемию.

Особенности применения

Пациенты с нарушением костного и минерального метаболизма

До начала лечения препаратом Бондронат нужно откорректировать гипокальциемии и другие нарушения метаболизма костной ткани и минерального обмена веществ. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D. Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и / или витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.

Раздражение желудочно-кишечного тракта

Бисфосфонаты для перорального применения могут вызвать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В связи с указанными возможными эффектами и возможностью ухудшения основного заболевания необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Бондронат у пациентов с активными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта (пищевод Барретта, дисфагия, другие болезни пищевода, гастрит, дуоденит, язвы).

При применении пероральных бисфосфонатов сообщалось о случаях побочных реакций, как эзофагит, язвы пищевода, эрозии пищевода, которые в некоторых случаях были тяжелыми и требовали госпитализации, редко - с кровотечением или с последующим развитием стриктуры или перфорации. Риск развития тяжелых побочных реакций со стороны пищевода выше у пациентов, которые не выполняют рекомендации по дозировке, и / или у лиц, которые продолжают принимать бисфосфонаты внутрь после развития симптомов, свидетельствующих о раздражения пищевода. Поэтому пациенты должны четко следовать рекомендациям по дозировке (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Врачам следует быть внимательными относительно появления каких-либо признаков и симптомов, свидетельствующих о возможной реакции со стороны пищевода, раздражение пищевода и информировать пациентов о необходимости прекратить прием препарата Бондронат и обратиться к врачу при появлении дисфагии, боли при глотании, боли за грудиной, при появлении изжоги или усилении изжоги.

Хотя в контролируемых клинических исследованиях не наблюдалось увеличения риска, при пост-маркетингового применение пероральных бисфосфонатов сообщалось о случаях язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Некоторые из них были тяжелыми и с осложнениями.

Ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Поскольку ацетилсалициловая кислота, НПВП и бисфосфонаты могут вызвать раздражение желудочно-кишечного тракта, необходимо с осторожностью применять эти лекарственные средства одновременно с препаратом Бондронат.  

Остеонекроз челюстных костей

При применении бисфосфонатов зарегистрированы случаи остеонекроза челюстных костей, обычно отмечался при удалении зуба и / или в связи с местными инфекциями (в том числе остеомиелитом) у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих лечение, которое включало введение бисфосфонатов. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Остеонекроз челюстных костей отмечали также у пациентов с остеопорозом, принимавших бисфосфонаты перорально.

При наличии сопутствующих факторов риска (таких как злокачественные заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, применение кортикостероидов, ненадлежащая гигиена полости рта) до начала лечения бисфосфонатами следует рассмотреть вопрос о необходимости стоматологического обследования пациента с соответствующим профилактическим вмешательством.

В период лечения таким пациентам следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых на фоне применения бисфосфонатов развился остеонекроз челюстных костей, стоматологическое хирургическое вмешательство может привести к осложнению его течения. Нет данных относительно того, отмены бисфосфонатов у пациентов, нуждающихся стоматологического вмешательства, снижает риск развития остеонекроза челюстных костей. В каждом случае, при принятии клинического решения, врачу следует учитывать план лечения с учетом индивидуальной оценки соотношения польза / риск.

Атипичные переломы бедра

Атипичный пидвертельний и диафизарных переломов бедренной кости отмечались при лечении бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или скиснопоперечни переломы могут быть в любом месте вдоль бедра - от чуть ниже малого вертела бедренной кости до чуть выше надмыщелка. Эти переломы возникают после минимальной травмы или при отсутствии травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в области бедра или паховая боль, часто ассоциируется с характерными чертами стрессового перелома, в течение от нескольких недель до нескольких месяцев, прежде чем перелом проявится в виде полного перелома бедренной кости . Переломы часто бывают двусторонними, поэтому следует осмотреть другое бедро у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и в которых возник диафизарный перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом сращения этих переломов.

Вопрос о прекращении применения бисфосфонатов пациентам с подозреваемыми атипичными переломами бедренной кости необходимо рассмотреть до завершения оценки состояния пациента, учитывая индивидуальную оценку пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует рекомендовать сообщать о боли в области бедра, тазобедренного сустава или о паховая боль все пациенты с симптомами должны быть обследованы по неполного перелома бедренной кости.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях не было выявлено признаков нарушения функции почек при длительной терапии препаратом Бондронат . Однако во время лечения Бондронат , в соответствии с клинической оценки каждого пациента, рекомендуется контролировать функцию почек, содержание кальция, фосфора и магния в сыворотке крови.

Редкие наследственные проблемы

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами, такими как галактозная непереносимость, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать этот препарат.

Пациенты с гиперчувствительностью к другим бисфосфонатов

Следует проявлять осторожность в отношении пациентов с гиперчувствительностью к другим бисфосфонатов.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую « систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Нет надлежащих данных по применению ибандроновой кислоты беременным женщинам. В исследованиях на крысах наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Бондронат не следует применять во время беременности.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ибандроновая кислота в грудное молоко. Исследования в лактирующих крыс показали наличие низких уровней ибандроновой кислоты в молоке после введения. Препарат Бондронат не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии ибандроновой кислоты у человека. В репродуктивных исследованиях у крыс при пероральном приеме и при внутривенном введении в высоких суточных дозах ибандроновая кислота снижала фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Учитывая особенности профиля фармакодинамики и фармакокинетики, а также, сообщенных побочных реакций, ожидается, что препарат Бондронат не будет или будет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Бондронат должен назначать только врач, имеющий опыт лечения злокачественных новообразований.

Дозировка

Рекомендуется применять по 1 таблетке (50 мг) 1 раз в сутки.

Таблетки следует принимать внутрь утром (после не менее 6:00 без приема пищи) и к первому употребления пищи или жидкости в этот день. Таким же образом следует избегать приема других лекарственных средств и пищевых добавок (включая кальций) до приема препарата Бондронат в таблетках. Воздерживаться от приема пищи следует также по меньшей мере в течение 30 минут после приема препарата Бондронат в таблетках. Простую воду можно употреблять в течение любого времени во время курса терапии Бондронат (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Не следует употреблять воду с высокой концентрацией кальция. Если существуют беспокойство относительно потенциально высокого уровня кальция в воде (жесткая вода), рекомендуется употреблять бутилированную воду с низким содержанием минеральных веществ.

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая стаканом обычной воды (180 - 240 мл), в вертикальном положении (сидя или стоя).

Пациентам не следует лежать в течение 60 мин после приема препарата Бондронат .

Не следует разжевывать, рассасывать или измельчать таблетки из-за возможности образования язв на слизистой оболочке ротоглотки.

Запивать препарат Бондронат следует только обычной водой.

Специальные рекомендации по дозировке.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел « Фармакокинетика в особых случаях» ).

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с незначительным нарушением функции почек (клиренс креатинина &ge 50 мл и < 80 мл / мин) дозу препарата корректировать не нужно.

Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина &ge 30 и < 50 мл / мин) рекомендуется уменьшение дозы до 1 таблетки 50 мг 1 раз в два дня (см. Раздел « Фармакокинетика в особых случаях» ).

Для пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл / мин) рекомендуемая доза составляет 1 таблетку 50 мг 1 раз в неделю.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для лиц пожилого возраста не требуется (см. Раздел « Фармакокинетика в особых случаях» ).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Бондронат не установлены в возрасте до 18 лет. Данных нет (см. Разделы « Способ применения и дозы» , « Фармакокинетика в особых случаях» ).

Передозировка

Есть специфической информации по лечению передозировки препаратом Бондронат . Однако при пероральном передозировке может наблюдаться развитие реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как желудочные расстройства, изжога, эзофагит, гастрит или язва. Для связывания препарата Бондронат следует назначать молоко или антацидные средства. Из-за риска раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. Пациентам необходимо находиться в вертикальном положении.

Побочные реакции

Резюме профиля по безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, является анафилактические реакции / шок, атипичные переломы бедра, остеонекрозе челюстных костей, раздражение со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление глаза (см. « Описание отдельных побочных реакций» и « Особенности применения» ). Чаще всего лечение ассоциировалось со снижением уровня кальция в сыворотке крови ниже уровня нормы (гипокальциемия). Следующей по частоте побочной реакцией была диспепсия.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в 2 базовых исследованиях ИИИ фазы (профилактика скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и костными метастазами 286 пациентов, пролечены препаратом Бондронат 50 мг перорально), а также те, которые наблюдали во время постмаркетингового применения.

Побочные реакции следующие согласно терминологии Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA по классам систем органов и категориям частоты. По частоте побочные реакции разделяют на следующие группы: очень часто (&ge 1 / 10), часто (&ge 1 / 100 до < 1/10), нечасто (&ge 1/1000 до < 1/100), редко (&ge 1 / 10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана исходя из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции указанные в порядке убывания серьезности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : редко - анемия.

Со стороны иммунной системы : очень редко - гиперчувствительность &dagger , бронхоспазм &dagger , ангионевротический отек &dagger , анафилактические реакции / шок ** &dagger частота неизвестна - обострение астмы.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто - гипокальциемия **.

Со стороны нервной системы: редко - парестезии (извращение вкуса).

Со стороны органа зрения: редко - воспаление глаза &dagger **.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : часто - эзофагит, абдоминальные боли, диспепсия, тошнота редко - кровотечение, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, дисфагия, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : иногда - зуд очень редко - синдром Стивенса-Джонсона &dagger , мультиформная эритема &dagger , буллезный дерматит &dagger .

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : редко - атипичные пидвертельний и диафизарных переломов бедренной кости &dagger очень редко - остеонекроз челюстных костей &dagger **.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - азотемия (уремия).

Общие нарушения и состояние места введения : часто - астения иногда - боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, боли.

Исследование: редко - повышение уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови.

** Подробную информацию см. ниже.

Обнаруженные во время постмаркетингового применения.

Описание отдельных побочных реакций.

гипокальциемия

Снижение экскреции кальция почками может сопровождаться снижением уровня фосфата в сыворотке крови, что не нуждается в терапевтических мероприятий. Уровень кальция в сыворотке крови может снизиться до показателей гипокальциемии.

Остеонекроз челюстных костей

Остеонекроз челюстных костей наблюдался у пациентов, получавших бисфосфонаты. Большинство сообщений касалось пациентов с онкологическими новообразованиями, но случаи остеонекроза челюстных костей были также зарегистрированы среди пациентов, получавших лечение остеопороза. Остеонекроз челюстных костей, как правило, связан с удалением зубов и / или наличием местной инфекции (включая остеомиелит). Диагноз злокачественного заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, применение кортикостероидов, ненадлежащая гигиена полости рта также считаются факторами риска (см. Раздел « Особенности применения» ).

Воспаление глаза

При применении ибандроновой кислоты сообщалось о воспалительные нарушения со стороны глаз, такие, как увеит, эписклерит и склерит. В некоторых случаях эти воспалительные нарушения исчезали только после отмены бисфосфонатов.

Анафилактическая реакция / шок

У пациентов, получавших лечение внутривенной Ибандроновая кислотой, наблюдались случаи анафилактической реакции / шока, включая летальные исходы.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ° С в защищенном от влаги месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере, 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.