Авастин 400 мг 16 мл фл .№1

Авастин (AVASTIN) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: bevacizumab
1 флакон (4 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг / мл) бевацизумаба
1 флакон (16 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг / мл) бевацизумаба
вспомогательные вещества: &alpha , &alpha -трегалозы дигидрат натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия фосфат безводный полисорбат 20 вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Фармакологическая группа

Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.
КОД АТХ L01Х С07.

Иммунологические и биологические свойства

Фармакологические.

Бевацизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, получают с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором образования и развития сосудов, и таким образом подавляет связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток.

Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует непораженных опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли.

Введение бевацизумаба приводит к угнетению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной и предстательной железы.

Клиническая эффективность

* Первичная конечная точка - общая выживаемость.
** Первичная конечная точка - выживаемость без прогрессирования.
*** Первичные конечные точки - 6-месячная выживаемость без прогрессирования и частота объективного ответа (ЧОО) по результатам независимой оценки.
¹ Верхняя доверительная граница не может быть установлена.
# Всего были рандомизированы 154 пациентов (общий статус ECOG 0 или 1).
ВР - относительный риск.
IFL - иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.
FOLFOX4 - лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин.
ХТ - химиотерапия.
мКРР - метастатическим колоректальным раком.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические данные по бевацизумаба полученные в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии базировалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг / кг.

Распределение

Типичное значение центрального объема (V _c ) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми средствами. После корректировки дозы с учетом веса у мужчин V _c на 20% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного введения ¹²⁵ I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизма и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путем выведения почками и печенью. Связывания IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Вывод

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л / сут у женщин и 0,220 л / сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 17%, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокое опухолевое нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой при сравнении с обычным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевого нагрузки.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик. Полученные результаты продемонстрировали отсутствие существенной разницы в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью фармакокинетика бевацизумаба не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, так как почки не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью фармакокинетика бевацизумаба не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, так как печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Дети: фармакокинетика бевацизумаба изучалась у ограниченного числа детей. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых с солидными опухолями.

Показания

Лечение метастатического колоректального рака :

• в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Лечение метастатического рака молочной железы :

• первая линия лечения в комбинации с паклитакселом
• первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, получали схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать лечения Авастин в комбинации с капецитабином.

Лечение нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклитинного рака легких :

• первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.

Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR - рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом.

Лечение распространенного и / или метастатического почечно-клеточного рака :

• первая линия терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Лечение распространенного (стадии ИИИ В, III С и IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO)) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины:

• в сочетании с карбоплатином и гемцитабином у взрослых пациентов, не получавших предшествующую терапию бевацизумабом или другими ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов или средствами, действие которых направлено на рецептор фактора роста эндотелия сосудов.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины:

• в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальной доксорубицином у взрослых пациентов, получивших не более двух предыдущих режимов химиотерапии и не получавших предшествующей терапии бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки

• в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Лечение рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ):

• в качестве монотерапии после предшествующей терапии темозоломидом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бевацизумаба или к любому другому компоненту препарата, препаратов на основе клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантных человеческих или гуманизированных антител. Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияние на фармакокинетику бевацизумаба, а не наблюдалось статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших препарат Авастин в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, получали Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (IFL - иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин, 5-фторурацил / лейковорин карбоплатин / паклитаксел капецитабин доксорубицин или цисплатин / гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Не наблюдалось клинически значимое взаимовлияние бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420), или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины ) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниб малата

В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось в 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг / кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитиниб малат (50 мг в день).

Микроангиопатической гемолитическая анемия - гемолитическая нарушения, проявляется фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, в некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратными после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниб малат (см. Раздел « Особенности применения» ).

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. Разделы « Особенности применения» и « Побочные реакции» )

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Авастин не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста в сочетании со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб

Исследование взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований ИИИ фазы PACCE и CAIRO-2 у пациентов с метастатическим колоректальным раком свидетельствуют, что применение моноклональных антител к рецепторам эпидермального фактора роста панитумумаба и цетуксимаба, соответственно, в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией, ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и / или общего выживания, а также с увеличением токсичности по сравнению с бевацизумабом плюс химиотерапия отдельно.

Особенности применения

Для обеспечения улучшения отслеживания медицинских иммунобиологических препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Перфорации желудочно-кишечного тракта и свищи (см. Раздел « Побочные реакции» )

У пациентов, получающих Авастин , существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов.

Предварительное облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих лечение препаратом Авастин по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки все пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта имели облучения в анамнезе. Лечение следует прекратить у пациентов, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.

Гастроинтестинальная-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта (Гастроинтестинальная-влагалищные свищи). Предварительное облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинальных-вагинальных свищей все пациенты с гастроинтестинальной-влагалищные свищи имели облучения в анамнезе. Рецидив рака в области, где проводилось предварительное облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинальных-вагинальных свищей.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. Раздел « Побочные реакции» )

У пациентов, получающих лечение препаратом Авастин , повышенный риск возникновения свищей.

Лечение препаратом Авастин следует отменить у пациентов с трахеоезофагеальною свищем или свищем любой локализации 4-й степени.

Информация о продолжении применения препарата Авастин пациентам с другими свищами ограничено.

При появлении внутренней свищи, не проникает в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин.

Усложнение процесса заживления ран (см. Раздел « Побочные реакции» )

Авастин может негативно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнения процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальным исходом. Лечение бевацизумабом не следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечения Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциит, включая летальные исходы у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин. Это состояние обычно является вторичным к усложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образования свища. Таким образом, Авастин следует отменить у пациентов, у которых развился некротический фасциит, и быстро назначить им соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия (см. Раздел « Побочные реакции» )

У пациентов, получавших Авастин , наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Авастин можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии препарата Авастин у пациентов с неконтролируемой гипертензией на момент начала лечения. Во время терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, которые получают химиотерапию на основе цисплатина. Авастин следует отменить в случаях, когда артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, соответствующим образом не контролируемой с помощью антигипертензивной терапии или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Синдром обратной задней энцефалопатии (см. Раздел « Побочные реакции» )

У пациентов, получавших Авастин , редко наблюдались случаи признаков и симптомов, которые свидетельствуют о синдроме обратной задней энцефалопатии. Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, редко встречается, и проявляется между прочим следующими признаками и симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, при наличии или без наличия гипертензии. Подтвердить диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

При развитии синдрома обратной задней энцефалопатии следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию препаратом Авастин. Безопасность повторного курса терапии Авастин у таких пациентов не установлена.

Протеинурия (см. Раздел « Побочные реакции» )

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (Общие Критерии нежелательных явлений Национального Института Рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали в до 1,4% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин. При развитии нефротического синдрома Авастин следует отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. Раздел « Побочные реакции» )

В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения Авастин. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин следует отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. Раздел « Побочные реакции» )

Во время лечения Авастин наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии.

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений.

Лечение препаратом Авастин следует прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии (Общие Критерии нежелательных явлений Национального Института Рака США, версия 3.0). У пациентов с тромбоэмболией степени &le 3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (Общие Критерии нежелательных явлений Национального Института Рака США, версия 3.0).

Кровотечения (см. Раздел « Побочные реакции» )

У пациентов, получающих Авастин , существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени время лечения Авастин следует отменить.

Пациенты с нелеченной метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) не включались в клинические исследования препарата Авастин на основе результатов исследований визуализации, а также симптомов и признаков. Поэтому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучали проспективное в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечения Авастин следует прекратить.

Нет информации относительно профиля по безопасности применения препарата Авастин у пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и у пациентов, получающих полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин , поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность перед назначением Авастин у таких пациентов. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Авастин и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 и выше степени тяжести.

Легочное кровотечение / кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легких, получавших Авастин , имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях фатальных легочных кровотечений / кровохарканий. Пациентам, которые должны недавно кровотечения / кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Авастин.

Застойная сердечная недостаточность (см. Раздел « Побочные реакции» )

В клинических исследованиях сообщалось о застойную сердечную недостаточность. Наблюдалос