Аттенто 20 мг/5 мг таблетки №28

Аттенто (Attento) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: ольмезартана медоксомил амлодипина бесилат

Аттенто 20/5:  1 таблетка содержит ольмезартана медоксомила 20 мг и амлодипина бесилат 6,944 мг (что эквивалентно амлодипина 5 мг)

Аттенто 40/5:  1 таблетка содержит ольмезартана медоксомила 40 мг и амлодипина бесилат 6,944 мг (что эквивалентно амлодипина 5 мг)

Аттенто 40/10:  1 таблетка содержит ольмезартана медоксомила 40 мг и амлодипина бесилат 13,888 мг (что эквивалентно амлодипина 10 мг)

вспомогательные вещества:

крахмал кукурузный (кукурузный), целлюлоза микрокристаллическая силикована (содержит 98% микрокристаллической целлюлозы (Ph. Eur.) и 2% кремния диоксида коллоидного безводного (Ph. Eur.)), натрия кроскармеллоза, магния стеарат

пленочная оболочка: 

Аттенто  20/5:  Орadry ИИ 85F18422 белый (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк)

Аттенто  40/5:  Орadry ИИ 85F22093 желтый (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), полиэтиленгликоль, тальк)

Аттенто  40/10:  Орadry ИИ 85F25467 красный (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), полиэтиленгликоль, тальк).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства

Аттенто 20/5:  белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением « С73» с одной стороны

Аттенто  40/5:  кремовые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением « С75» с одной стороны

Аттенто 40/10:  коричневато-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением « С77» с одной стороны.

Фармакологическая группа

Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов.  Код АТХ С09D В02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Аттенто  - это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит ольмезартана медоксомил - антагонист рецепторов ангиотензина II - и амлодипина бесилат - блокатор кальциевых каналов. Сочетание этих двух действующих веществ оказывает синергический эффект и способствует снижению артериального давления в большей степени, чем каждая действующее вещество отдельно.

В 8-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом факторном исследовании с участием 1940 пациентов (71% пациентов принадлежали к европеоидной расы и 29% - к другим расам) было показано, что лечение препаратом Аттенто приводило к существенно более выраженного снижения диастолического и систолического давления по сравнению с монотерапией соответствующими компонентами. Среднее снижение систолического / диастолического давления характеризовалось зависимости от дозы: 24/14 мм рт. ст. (20 мг / 5 мг), 25/16 мм рт. ст. (40 мг / 5 мг) и 30/19 мм рт. ст. (40 мг / 10 мг).

Аттенто 40/5 снижал систолическое / диастолическое давление в положении сидя дополнительно на 2,5 / 1,7 мм рт. ст. по сравнению с Аттенто 20/5. Аналогично, Аттенто 40/10 снижал систолическое / диастолическое давление в положении сидя дополнительно на 4,7 / 3,5 мм рт. ст. по сравнению с Аттенто 40/5.

Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. Ст. У пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. Ст. У диабетиков), составила 42,5% , 51, 0% и 49,1% для препаратов Аттенто 20/5, 40/5 и 40/10 соответственно.

Основной гипотензивное действие Аттенто , как правило, достигался в течение первых 2 недель терапии.

Во втором двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность добавления амлодипина в схему лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапии ольмезартана медоксомилом в дозе 20 мг в течение 8 недель.

У пациентов, продолжавших получать только ольмезартана медоксомил 20 мг, систолическое / диастолическое давление снизилось на 10,6 / 7,8 мм рт. ст. в течение следующих 8 недель. При добавлении 5 мг амлодипина за 8 недель удалось добиться снижения систолического / диастолического давления на 16,2 / 10,6 мм рт. ст. (P = 0,0006).

Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. Ст. У пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. Ст. У диабетиков), составила 44,5% для препарата Аттенто 20/5 по сравнению с 28,5% для 20 мг ольмезартана медоксомила.

В ходе дальнейших исследований оценивали эффективность добавления различных доз ольмезартана медоксомила в схему лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапии амлодипином в дозе 5 мг в течение 8 недель.

У пациентов, продолжавших получать только 5 мг амлодипина, систолическое / диастолическое давление снизилось на 9,9 / 5,7 мм рт. ст. в течение следующих 8 недель. Добавление 20 мг ольмезартана медоксомила привело к снижению систолического / диастолического артериального давления на 15,3 / 9,3 мм рт. ст., добавление 40 мг ольмезартана медоксомила - на 16,7 / 9,5 мм рт. ст. (P < 0,0001).

Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. Ст. У пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. Ст. У диабетиков), составила 29,9% в группе монотерапии амлодипином 5 мг, 53,5% в группе Аттенто 20/5 и 50,5% в группе Аттенто 40/5.

Рандомизированные данные по пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, позволяющие сравнить результаты комбинированной терапии Аттенто в средних дозах с эффектом от повышения дозы амлодипина и ольмезартана при монотерапии, отсутствуют.

Результаты трех исследований подтверждают, что гипотензивный эффект Аттенто при частоте приема один раз в сутки хранился при интервале между приемами 24 часа, при этом соотношение между минимальным и максимальным значениями систолического и диастолического давления варьировало от 71% до 82%. Эффективность препарата в течение суток была подтверждена при амбулаторном мониторинга артериального давления.

Гипотензивный эффект Аттенто не зависел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета.

В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях стойка эффективность препарата Аттенто 40/5 была показана для 49-67% пациентов через год применения.

Ольмезартана медоксомил.

Ольмезартана медоксомил, входящий в состав препарата Аттенто , является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II первого типа (AT 1 ). В организме ольмезартана медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит ольмезартан. Ангиотензин II - это первичный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-, что играет важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II приводит к сужению сосудов, стимуляции синтеза и высвобождения альдостерона, кардиостимуляции и почечной реабсорбции натрия. Ольмезартан подавляет сосудосуживающим и альдостеронсекретуючу действие ангиотензина II путем блокирования рецепторов АТ 1 в тканях, в том числе в гладких мышцах сосудов и надпочечников. Действие ольмезартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Выборочный антагонизм по отношению рецепторов АТ 1 ангиотензина II приводит к увеличению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, а также к некоторому уменьшению уровня альдостерона в плазме крови. При артериальной гипертензии ольмезартана медоксомил вызывает длительное снижение артериального давления, зависит от дозы.

При его применении не отмечалось развития артериальной гипотензии после применения первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива артериальной гипертензии после отмены.

При применении ольмезартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение АД на протяжении 24-часового интервала между приложениями.

Уровень антигипертензивного действия при применении препарата 1 или 2 раза в сутки в одной и той же дозе был одинаков. Максимальное снижение АД достигается через 8 недель после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.

Влияние ольмезартана медоксомила на заболеваемость и смертность не установлен.

Рандомизированное исследование применения ольмезартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное в 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном задержать время появления микроальбуминурии. Во время среднего периода отслеживания продолжительностью 3,2 года пациенты получали ольмезартан или плацебо в дополнение к другим антигипертонический средств, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.

В первичной конечной точке исследования показало значительное снижение риска времени появления микроальбуминурии в пользу ольмезартана. После корректировки по различиями в АО данное снижение риска перестало быть статистически значимым. В 8,2% (в 178 из 2160) пациентов в группе ольмезартана и в 9,8% (в 210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия.

Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3%), получавших ольмезартан, и в 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе ольмезартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов ( 0,6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и смертности, не связанной с сердечно- сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе ольмезартана была более высокой (26 пациентов (1,2%) и 15 пациентов (0,7%)), главным образом, за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин.

В испытании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние ольмезартана на результат почечных и сердечно-сосудистых заболеваний в 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с диабетом 2 типа и ярко выраженной нефропатией. Во время среднего периода отслеживания продолжительностью 3,1 года пациенты получали ольмезартан или плацебо в дополнение к другим антигипертонический средств, включая ингибиторы АПФ.

Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоение сывороточного креатинина, почечное заболевание в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута в 116 пациентов в группе ольмезартана (41,1%) и в 129 пациентов, получавших плацебо (45, 4%) (HR 0,97 (95% ДИ от 0,75 до 1,24) p = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших ольмезартан (14,2%), и в 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Данная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших ольмезартан, и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо общий показатель смертности равен 19 (6,7%) и 20 (7,0%), инсульт без летального исхода - 8 (2,8%) и 11 (3,9%) и инфаркт миокарда без летального исхода 3 (1, 1%) и 7 (2,5%) соответственно.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II были исследованы в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярные заболевания в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождается признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не выявили значимого благоприятного влияния на результат почечных и / или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и / или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискиреном к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентам с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно- сосудистым заболеванием или тем, кто имеет оба заболевания. Данное исследование было прекращено ранее в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщения, представляющие интерес о нежелательных явлениях и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

Амлодипин.

Амлодипин, входящий в состав препарата Аттенто , является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциал каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной вазоселективнисть и больше влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивное действие амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению артериального давления.

При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение артериального давления, зависящее от дозы. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива артериальной гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не меняя фильтрационной фракции и не провоцирует развитие протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях по стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II-IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования, оценивался по переносимостью нагрузок, фракцией выброса левого желудочка, а также за клиническими признаками и симптомами.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III-IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риска летального исхода или объединенной риска смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанной с приемом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты фактов усиления сердечной недостаточности по сравнению с плацебо не наблюдалось.

Профилактическая терапия инфаркта миокарда (ALLHAT). Для сравнения новых видов лекарственной терапии было проведено двойное слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием « Испытание по применению антигипертонический и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5-10 мг / сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10-40 мг / сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первого выбора и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5-25 мг / сут при гипертонии легкой и средней степени.

Все 33357 пациентов с гипертонией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, например перенесенные ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротической природы (всего 51,5%), диабет 2 типа (36,1%), уровень ЛПВП - холестерина < 35 мг / дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностирована с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9%), курение в настоящее время (21,9%).

Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых различий по первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98, 95% ДИ (0,90-1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидону (10,2% и 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25-1,52] p < 0,001). Однако значимых различий по смертности по всем причинам между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96, 95% ДИ [0,89-1,02] p = 0,20).

Фармакокинетика.

После перорального применения препарата максимальная концентрация ольмезартана медоксомила и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5-2 и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания двух действующих веществ препарата Аттенто соответствует скорости и всасыванию при их раздельном применении. Биодоступность действующих веществ не зависит от приема пищи.

Ольмезартана медоксомил.

Всасывания и распределение

Ольмезартана медоксомил - это пролекарства. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит ольмезартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. В плазме крови или в продуктах вывода неперетворений ольмезартан медоксомил или боковую цепь медоксомильнои группы не оказывались. Средняя биодоступность ольмезартана в виде таблеток составляла 25,6%.

Средняя максимальная концентрация ( max ) ольмезартана в плазме крови достигается через 2:00 после перорального применения. Концентрация ольмезартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Еда оказывает минимальное воздействие на биодоступность олмесартана, поэтому ольмезартана медоксомил можно применять независимо от его приема.

Клинически значимых различий в фармакокинетике ольмезартана в зависимости от пола не выявлено. Ольмезартан активно связывается с белками крови (99,7%), однако риск клинически значимой конкурентного взаимодействия с другими препаратами, активно связываются с белками крови, достаточно низкий, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Ольмезартан значительной степени связывается с клетками крови. Средний объем распределения после внутривенного применения невысокий (16-29 л).

Метаболизм и выведение

Общий клиренс ольмезартана обычно составляет 1,3 л / час (коэффициент вариации 19%) и относительно небольшой по сравнению с печеночным кровотоком (около 90 л / час). Проведенные исследования показали, что почками выводится около 40% ольмезартана, а гепатобилиарной системы - 60%. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция ольмезартана минимальна. Поскольку большая часть ольмезартана выводится с желчью, то его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано. Терминальный период полувыведения ольмезартана после многократного перорального применения колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 суток многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5-0,7 л / час и не зависел от дозы препарата.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственное средство колесевелам, что связывает желчные кислоты

Совместный прием 40 мг ольмезартана медоксомила и 3750 мг колесевеламу гидрохлорида у здоровых добровольцев приводило к снижению C max на 28% и к снижению AUC на 39% для препарата ольмезартан. Меньшее влияние, снижение C max и AUC на 4% и 15% соответственно, наблюдалось, когда ольмезартана медоксомил назначали по 4:00 до приема колесевеламу гидрохлорида. Период полувыведения ольмезартана снижался на 50-52% независимо от того, назначались препараты совместно или прием ольмезартана происходило в 4:00 к приему колесевеламу гидрохлорида.

Амлодипин.

Всасывания и распределение

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин медленно всасывается в пищеварительном тракте. Прием пищи на процесс всасывания не влияет. Биодоступность неизмененной соединения составляет примерно 64-80%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6-12 часов после применения. Объем распределения составляет приблизительно 20 л / кг. рКа (отрицательный десятинный логарифм константы диссоциации кислоты) амлодипина равен 8,6. Связывание с белками крови in vitro - примерно 98%.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения из плазмы колеблется от 35 до 50 часов. Стадия равновесия концентрации в плазме крови достигается через 7-8 суток последовательного применения. Амлодипин в значительной степени метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Около 60% принятой дозы выводится с мочой, из них 10% - в неизмененном виде.

Ольмезартана медоксомил и амлодипин (препарат Аттенто ).

Дети

Данных о фармакокинетике у детей нет.

Больные пожилого возраста (старше 65 лет)

Доказано, что при артериальной гипертензии AUC (площадь под кривой « концентрация-время» ) ольмезартана в стадии равновесия у больных пожилого возраста (65-75 лет) и старческого возраста (в возрасте от 75 лет) больше на 35% и примерно на 44% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Это можно объяснить наличием почечной недостаточности средней степени тяжести у таких больных. Однако для больных пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом рекомендуется с осторожностью повышать дозу препарата. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и у молодых пациентов одинаков. У больных пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и продолжительности периода полувыведения. Повышение AUC и продолжительность периода полувыведения у больных с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам относительно больных этой возрастной группы.

Нарушение функции почек

У больных с нарушением функции почек AUC в равновесном состоянии была больше примерно на 62%, 82% и 179% в случае легкого, умеренного и тяжелого нарушения соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10% выводится с мочой в неизмененном виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени

После однократного приема внутрь значение AUC ольмезартана были на 6% и на 65% выше, чем у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция ольмезартана через 2:00 после применения у здоровых добровольцев, у больных с легким или умеренным нарушением функции печени составила 0,26%, 0,34% и 0,41% соответственно. При многократном применении средняя AUC ольмезартана у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев. Среднее значение С max ольмезартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев были подобные. Ольмезартана медоксомил ни оценивали у больных с тяжелым нарушением печени. У больных с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40-60%.

Доклинические данные по безопасности.

Учитывая доклинический профиль токсичности каждого действующего вещества, повышение токсичности для комбинированного препарата можно не опасаться, поскольку эти вещества влияют на различные органы: ольмезартана медоксомил действует на почки, а амлодипин - на сердце.

В 3-месячном исследовании токсичности комбинированного препарата ольмезартана медоксомила / амлодипина на крысах при многократном приеме внутрь были отмечены следующие изменения: снижение эритроцитарных параметров и изменения в почках (оба этих эффекты могут быть вызваны ольмезартана медоксомилом), изменения в кишечнике (увеличение просвета и диффузное утолщение слизистой оболочки подвздошной и ободочной кишки), надпочечников (гипертрофия клеток клубочковой зоны коры и вакуолизация клеток пучковой зоны), а также гипертрофия протоков молочных желез, которая может быть вызвана амлодипином. Эти изменения не дополняют ранее полученные данные о токсичности отдельных компонентов препарата и не свидетельствуют о появлении новых токсических эффектов или о наличии синергического токсичности.

Ольмезартана медоксомил.

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты ольмезартана медоксомила были сходны с таковыми других антагонистов рецепторов AT 1 и ингибиторов АПФ повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрита) , гистологические признаки поражения почек (регенеративные повреждения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные действия, вызванные фармакологическим действием ольмезартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT 1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем добавления натрия хлорида внутрь. В обоих видов наблюдали повышенную активность ренина в плазме и гипертрофию / гиперплазию юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, является типичным эффектом класса ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептора AT 1 , вероятно, не имеют клинического значения.

Подобно другим антагонистам рецепторов AT 1 , ольмезартана медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Однако подобные эффекты были воспроизведены в нескольких исследованиях in vivo , где ольмезартана медоксомил применяли в очень высоких дозах, до 2000 мг / кг, внутрь. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксических действие ольмезартана при клиническом применении маловероятна.

В рамках 2-летнего исследования на крысах или 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не было обнаружено канцерогенных свойств ольмезартана медоксомила.

В исследованиях токсичности по репродуктивных органов у крыс ольмезартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции ольмезартана медоксомила выживания потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и кормления грудью, отмечалась дилатация почечных мисок. Как и другие гипотензивные препараты, ольмезартана медоксомил был более токсичен для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако не оказывал при этом фетотоксического действия.

Амлодипин.

Репродуктивная токсичность

Исследование репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени схваток и уменьшение выживания потомства при приеме доз, примерно в 50 раз больших, чем максимальная рекомендуемая доза для человека, который основывается на расчете на 1 кг массы тела (мг / кг) .

Фертильность

Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг / кг / сут (в 8 раз * превышает максимально рекомендованную дозу для человека, составляет 10 мг в пересчете на мг / м 2 ), обнаружено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина бесилат течение 30 дней в дозах, сопоставимых с дозой для человека в пересчете на мг / м 2 , было отмечено снижение концентраций ФСГ и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

Испытания на крысах и мышах, получавших лечение амлодипином с едой в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения суточных дозировок - 0,5, 1,25 и 2,5 мг / кг / сут, не выявили признаков канцерогенности. Самая высокая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендуемой дозе 10 мг в пересчете на мг / м 2 , а для крыс - в два раза выше максимальной рекомендованной дозы) была близка к максимальной переносимой дозы для мышей, но не для крыс.

Исследование мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.

* Если масса тела пациента 50 кг.

Показания

Эссенциальная гипертензия.

Препарат Аттенто â показан пациентам, у которых монотерапия олмесартаном медоксомилом или амлодипином не обеспечивает необходимого контроля артериального давления.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам, производных дигидропиридина или любой из вспомогательных веществ.
Беременность и планирование беременности.
Тяжелая печеночная недостаточность и обструкция желчных путей.

Из-за наличия в составе препарата амлодипина Аттенто также противопоказан пациентам в которых:

• тяжелая артериальная гипотензия
• шок (включая кардиогенный шок)
• нарушение оттока крови из левого желудочка (например, при стенозе аорты тяжелой степени)
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.