Аторис 20 мг таблетки №30

Инструкция аторис 20 (atoris 20) таблетки

Состав

действующее вещество аторис: 1 таблетка, покрытая оболочкой 10 мг, 20 мг, 40 мг аторвастатина в виде аторвастатина кальция

вспомогательные вещества аторис:

10 мг, 20 мг повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат

оболочка: тальк, спирт поливиниловый, макрогол 3000, титана диоксид (Е 171)

40 мг повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия кроскармеллоза, кросповидон, магния стеарат

оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

белые, круглые, немного выпуклые, покрытые оболочкой таблетки.

Фармакологическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Препарат аторис содержит активное вещество аторвастатин. Аторис является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы - фермента, определяющего скорость преобразования 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима A в мевалонат, что является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).

Аторис снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы, а впоследствии - биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторис снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторис вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛПНП, циркулирующие. Аторис эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.

Кроме влияния на липиды плазмы, аторис имеет другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов - веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов свертывания крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют их активацию, уменьшает риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Было доказано, что Аторис снижает концентрации общего холестерина (30-46%), ХС ЛПНП (41-61%), аполипопротеина B (34-50%) и триглицеридов (14-33%), вызывая вариабельно повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимости его эффекта. Эти результаты согласуются с данными больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

абсорбция

Аторис быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-2 часа. Уровень поглощения и концентрация аторвастатина в плазме крови зависит от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95 и 99% соответственно. Биодоступность аторвастатина составляет примерно 12-14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена ​​пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень.

распределение

Средний объем распределения Аториса равна примерно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет> 98%. Концентрационное соотношение кровь / плазма, составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата аторис в эритроциты.

метаболизм

Аторис значительной степени метаболизируется, образуя при этом орто и парагидроксилированные производные и различные продукты b-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующее активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действия аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата аторис относительно ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

выделение

Аторис и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочных биотрансформации, однако не испытывают желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет примерно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20-30 часов из-за присутствия активных метаболитов. После приема препарата аторис с мочой выделяется менее 2% дозы.

популяции больных

Пациенты пожилого возраста

Концентрация Аториса в плазме крови у здоровых пожилых добровольцев (в возрасте> 65 лет) выше, чем в младших, тогда как гиполипидемические эффекты были сопоставимы с такими, которые наблюдались у молодых пациентов.

дети

Воображаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался подобным клиренса у взрослого человека при масштабировании алометрично за массой тела, поскольку масса тела была единственной крупной ковариатою в популяционного фармакокинетического модели Аториса данным, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 6 до 17 лет.

Пол

Концентрация Аториса в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) выше примерно на 20%, а площадь под кривой (AUC) ниже на 10%). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата аторис у мужчин и женщин почти одинаков.

почечная недостаточность

Заболевания почек не влияет на концентрацию в плазме крови или гиполипидемические эффекты Аториса и его активных метаболитов.

Гемодиализ. Несмотря на то, что при участии пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторис, поскольку Аторис интенсивно связывается с белками плазмы крови.

печеночная недостаточность

Концентрация Аториса в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд-Пью.

У пациентов с заболеванием печени класса по шкале Чайлд-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. Раздел « Противопоказания» ).

Показания

Предотвращения сердечно-сосудистым заболеваниям

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска ИБС, такими как пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, препарат аторис показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения инсульта
• уменьшение риска возникновения стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат аторис показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат аторис показан для:

• уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта
• уменьшения риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда
• уменьшения риска необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью
• уменьшение риска возникновения стенокардии.

гиперлипидемия

- Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона). Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП).

- Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона). Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови.

- Первичная дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона). Для лечения пациентов в случае, когда соблюдение диеты недостаточно эффективным.

- Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для уменьшения общего холестерина и ХС ЛПНП как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например афереза ​​ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

- Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет). Как дополнение к диете для уменьшения уровней ОХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается &ge 190 мг / дл (³ 4,91 ммоль / л) или

б) холестерин ЛПНП &ge 160 мг / дл (³ 4,14 ммоль / л) и:

· В семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· Два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания

· Чувствительность к любому ингредиенту препарата аторис.

· Заболеваниях печени в острой фазе или стойкое повышение (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза и более.

· Препарат аторис противопоказан беременным, женщинам в период кормления грудью, и женщинам репродуктивного возраста, не применяют подходящие методы контрацепции (см. Раздел « Применение в период беременности или кормления грудью» ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние на Аторис лекарственных средств, которые принимают одновременно

Аторис метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортных белков, например печеночного переносчика OATP1B1. Одновременный прием лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению концентрации Аториса в плазме крови и увеличению риска миопатии. Этот риск также может возрасти при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатии, такими как циклоспорин, фибраты, никотиновая кислота или ингибиторы цитохрома Р450 3А4 (например эритромицин, азольные противогрибковые препараты) (см. Раздел « Особенности применения» ).

ингибиторы CYP3A4

Известно, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. Таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Вслед за возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавир, атазанавиром, индинавиром, дарунавир и т.д.). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньших (начальной и максимальной) доз Аториса. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. Таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию Аториса в плазме крови (см. Таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть целесообразность назначения меньших максимальных доз аторвастатина.

стимуляторы CYP3A4

Одновременный прием Аториса со стимуляторами цитохрома P450 3A (например с Эфавиренц, рифампином, зверобоем) может привести к неустойчивому снижение концентраций аторвастатина в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампина (стимулирование цитохрома P450 3A и ингибирования печеночного переносчика OATP1B1) одновременный прием аторвастатина и рифампина рекомендован, поскольку прием аторвастатина через большой промежуток времени после рифампина связывается со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестен, и при невозможности избежать одновременного приема следует внимательно наблюдать за эффективностью лечения пациента.

азитромицин

Одновременное назначение Аториса (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции Аториса (см. Таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. Таблицу 1).

Гемфиброзил / производные фибриновой кислоты

Применение фибратов в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Риск таких событий может быть повышен при одновременном приеме производных фибриновой кислоты и Аториса. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять самую низкую дозу аторвастатина для достижения терапевтической дозы и контролировать должным образом состояние пациентов (см. Раздел « Особенности применения).

эзетимиб

Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и Аторис риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

колестипол

Концентрация Аториса в плазме крови ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

фузидиевая кислота

Исследование взаимодействия Аториса и фузидиевая кислота не проводились. Как и в случае применения с другими статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидиевая кислота наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временное прекращение лечения аторвастатином.

колхицин

При одновременном применении Аториса с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Влияние Аториса на лекарственные средства, которые принимают одновременно

дигоксин

При одновременном применении многократных доз препарата аторис и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

пероральные контрацептивы

Одновременное применение Аториса с оральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Эти повышение следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Аторис.

варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином, одновременное применение 80 мг аторвастатина ежедневно с варфарином приводило к небольшому уменьшению (около 1,7 секунды) ПВ в течение первых 4 дней терапии, однако этот показатель возвращался к норме в течение следующих 15 дней лечения аторвастатина. Хотя сообщалось лишь об очень редких случаях клинически значимых антикоагулянтов взаимодействий, прежде чем начать терапию Аторисом, пациентам, принимающим антикоагулянты кумарина и довольно часто в начале терапии необходимо определить протромбиновое время для подтверждения отсутствия существенного изменения показателя. Как только стабильный протромбиновое время было зафиксировано, показатель можно контролировать с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, принимающих антикоагулянты кумарина. В случае прекращения терапии или изменения дозы Аториса данную процедуру следует повторять. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия аторвастатином не была связана с кровотечением или с изменениями протромбинового времени.

Таблица 1

Влияние лекарственных средств, которые принимают одновременно, на фармакокинетику аторвастатина

¹Показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов с аторвастатином и монотерапии Аторисом.

²Для получения информации о клинической значимости см.  разделы « Особенности применения» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» .

³Содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют CYP3 A4, и могут увеличить концентрацию лекарственных средств в плазме крови.  Употребление одной 240 мл стакана грейпфрутового сока также привело к снижению на 20,4% AUC активного ортогидроксы метаболита.  Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) увеличивала AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) в 1,3 раза.

4  Одиночный образец, взятый через 8-16 ч после приема препарата аторис.

5  Сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%, но при этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.

Таблица 2

Влияние Аториса на фармакокинетику лекарственных средств, которые принимают одновременно

¹Показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов с аторвастатином и монотерапии аторвастатином.

²Аторис не влияет на фармакокинетику антипирина, взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью тех же изомичних цитохрома, не ожидается.

³При одновременном применении нескольких доз Аториса и феназона изменения клиренса феназона незначительные или не обнаружены.

Особенности применения

Нарушение функции печени

Перед тем как начинать терапию препаратом аторис, рекомендуется получить результаты анализов по определению показателей ферментов печени и проводить анализы периодически после этого.  Пациентам, у которых возникают симптомы, свидетельствующие о поражении печени, нужно проводить анализ функции печени.  Пациентам, у которых повышается уровень трансаминаз, следует контролировать функции печени до тех пор, пока аномалии НЕ будут устранены.  Если происходит устойчивое повышение уровня сывороточных трансаминаз в сыворотке крови в 3 или более раза от верхней границы нормального диапазона (ULN), рекомендуется прекратить лечение препаратом аторис (см. Раздел « Побочные реакции» ).

Аторис следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и / или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Предотвращение инсульта путем резкого снижения уровней холестерина (SPARCL)

Сообщалось, что при послеоперационном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС) недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) наблюдался более высокий уровень геморрагического инсульта при приеме Аториса в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо.  Повышенный риск был особенно отмечен у пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом при включении в исследование.  Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и преимуществ при приеме аторвастатина в дозе 80 мг не определен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.

скелетные мышцы

Аторис, как и другие ингибитор