Аноро Эллипта порошок для ингаляций 55 мкг/22 мкг/доза по 30 доз

Аноро Эллипта (Anoro Ellipta) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: умеклидиниум, вилантерол 1 доза, доставляемого содержит 55 мкг умеклидиниуму (в форме бромида) и 22 мкг вилантеролу (в форме трифенатату)  это соответствует предварительно распределенной дозе 74,2 мкг умеклидиниуму бромида и 25 мкг вилантеролу (в форме трифенатату)
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, магния стеарат.

Лекарственная форма

Порошок для ингаляций.

Основные физико-химические свойства:

пластиковый ингалятор со светло-серым корпусом, красным колпачком распылителя и счетчиком доз, упакованный в лоток из фольги, содержащий пакетик с влагопоглотителем. Лоток запаянный отрывной крышкой. Ингалятор содержит две ленты по 30 равномерно распределенных блистеров, каждый из которых содержит белый порошок.

Фармакологическая группа

Лекарственные средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Адренергические препараты в комбинации с антихолинергическими препаратами  Код АТХ R03A L03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Умеклидиниум/вилантерол является комбинацией ингаляционного антагониста мускаринового рецептора длительного действия и бета 2 адренергических агонистов длительного действия (LAMA / LABA). После пероральной ингаляции оба соединения действуют местно на дыхательные пути, в результате чего происходит расширение бронхов в результате различных механизмов действия.

Умеклидиниум

Умеклидиниум является антагонистом мускаринового рецептора длительного действия (антихолинергическим средство). Он является производным хинуклидина с активностью в отношении многочисленных подтипов мускариновых рецепторов. Умеклидиниум оказывает бронхорасширяющего действие путем конкурентного подавления связывания ацетилхолина с мускариновых рецепторов гладких мышц дыхательных путей. Обнаружена медленная оборачиваемость на подтипы МЗ мускариновых рецепторов человека in vitro и длительное действие in vivo при непосредственном введении в легкие в доклинических моделях.

Вилантерол

Вилантерол является селективным агонистом бета 2 адренорецепторов длительного действия (бета 2 адренергический агонист). Фармакологическое воздействие бета 2 адренергических агонистов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняется стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический-3 ', 5'-аденозинмонофосфат (циклический AMФ). Повышенные уровни цАМФ вызывают расслабление гладких мышц бронхов и подавляют высвобождение медиаторов гиперчувствительности немедленного типа из клеток, особенно тучных клеток.

Фармакокинетика.

Когда комбинацию умеклидиниуму и вилантеролу вводили ингаляционно, фармакокинетика каждого компонента была подобная фармакокинетики, что наблюдалась при применении каждой активного вещества в отдельности. Итак, в фармакокинетических целях каждый компонент может рассматриваться отдельно.

Абсорбция.

Умеклидиниум

После введения умеклидиниуму в виде ингаляций здоровым добровольцам C max наблюдалось через 5-15 минут. Биодоступность умеклидиниуму, введенного в виде ингаляций, составляла в среднем 13% от дозы с незначительной долей пероральной абсорбции. После повторной дозы умеклидиниуму, введенного в виде ингаляций, равновесное состояние достигалось в течение 7-10 дней с 1,5-1,8-кратным накоплением.

Вилантерол

После введения вилантеролу в виде ингаляций здоровым добровольцам C max наблюдалось через 5-15 минут. Биодоступность вилантеролу, введенного в виде ингаляций, составляла 27% с незначительной долей пероральной абсорбции. После повторной дозы вилантеролу, введенного в виде ингаляций, равновесное состояние достигалось в течение 6 дней с 2,4-кратным накоплением.

Распределение.

Умеклидиниум

После введения здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 литров. In vitro связывание с белками плазмы составляло в среднем 89%.

Вилантерол

После введения здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. In vitro связывание с белками плазмы составляло в среднем 94%.

Метаболизм.

Умеклидиниум

In vitro исследования показали, что умеклидиниум главным образом метаболизируется цитохромом P450 2D6 (CYP2D6) и является субстратом для переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Первичные метаболические пути для умеклидиниуму является окислительным (гидроксилирования, О-деалкилирования) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и т.п.), что приводит к образованию ряда метаболитов, или с пониженной фармакологической активностью, или с неустановленным фармакологической активностью. Системное воздействие метаболитов является низким.

Вилантерол

In vitro исследования показали, что вилантерол главным образом метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 (CYP3A4) и является субстратом для переносчика P-gp. Основными метаболическими путями для вилантеролу является О-деалкилирования с последующим образованием ряда метаболитов со значительно уменьшенной активностью в отношении бета 1 -, и бета 2 -адренорецепторов. Плазменные метаболические профили после перорального введения вилантеролу в радиоактивном исследовании у человека согласуются с высоким предсистемного метаболизмом. Системное воздействие метаболитов низким

Вывод.

Умеклидиниум

Клиренс после введения составлял 151 литр / час. После введения примерно 58% введенной меченой дозы (или 73% от установленной радиоактивности) выводились из организма с калом через 192 часов после введения препарата. С мочой выводится 22% введенной меченой дозы через 168 часов (27% от установленной радиоактивности). Вывод материала, связанного с лекарственным средством, с фекалиями после введения свидетельствует о секрецию в желчь. После приема внутрь в здоровых мужчин-добровольцев общая радиоактивность выводилась из организма преимущественно с фекалиями (92% введенной меченой дозы или 99% от установленной радиоактивности) через 168 часов после введения препарата. Менее 1% перорально введенной дозы (1% от установленной радиоактивности) выводилось из организма с мочой, что свидетельствует о незначительной абсорбции после перорального применения. Период полувыведения умеклидиниуму после введения в виде ингаляции в течение 10 дней составлял в среднем 19 часов в здоровых добровольцев, причем 3-4% выводилось из организма в неизмененном виде с мочой в равновесном состоянии.

Вилантерол

Клиренс вилантеролу после введения составлял 108 литров / час. После приема внутрь меченого вилантеролу было обнаружено 70% меченой дозы в моче и 30% в фекалиях. Первичным выводом вилантеролу является метаболизм с последующим выделением метаболитов с мочой и калом. Период полувыведения вилантеролу после введения в виде ингаляции в течение 10 дней составлял в среднем 11:00.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Фармакокинетический анализ популяции показал, что фармакокинетика умеклидиниуму и вилантеролу была похожа у пациентов с ХОБЛ в возрасте от 65 лет и пациентов в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не было обнаружено никаких признаков увеличения системного влияния умеклидиниуму или вилантеролу (C max и AUC) после введения умеклидиниуму / вилантеролу, где доза умеклидиниуму превышающей рекомендуемую дозу в два раза, а вилантерол применяли в рекомендуемой дозе, без признаков измененного связывания с белками плазмы между пациентами с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции печени. У пациентов с умеренными нарушениями печени (класс B по классификации Чайлда-Пью) не наблюдалось никаких признаков увеличения системного влияния умеклидиниуму или вилантеролу (C max и AUC) после введения умеклидиниуму / вилантеролу, где доза умеклидиниуму превышающей рекомендуемую дозу в два раза, а вилантерол применяли в рекомендуемой дозе, без признаков измененного связывания с белками плазмы у пациентов с умеренными нарушениями печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Применение умеклидиниуму / вилантеролу ни оценивали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Другие особые группы

Фармакокинетический анализ популяции показал, что не нужно никакой корректировки дозы для умеклидиниуму или вилантеролу зависимости от возраста, расы, пола, использование ингаляционных кортикостероидов или массы тела пациента. Исследование, проведенное для медленных метаболизаторов CYP2D6, не выявило никаких признаков клинически значимого эффекта генетического полиморфизма CYP2D6 относительно системного влияния умеклидиниуму.

Клинические характеристики

Показания

Для поддерживающей бронхолитической терапии с целью облегчения симптомов у взрослых пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Бета-адреноблокаторы

Лекарственные средства, содержащие бета-адреноблокаторы, могут ослабить или антагонизировать эффект бета 2 адренергических агонистов, таких как вилантерол. Следует избегать одновременного применения неселективных или селективных бета-адреноблокаторов, если только нет веских причин для их применения.

Взаимодействия на основе метаболизма и транспортировки

Вилантерол является субстратом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Одновременное применение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, кларитромицин, итраконазол, ритонавир, телитромицин) может подавлять метаболизм и увеличивать системное воздействие вилантеролу. Одновременное применение с кетоконазолом (400 мг) у здоровых добровольцев увеличивало средние показатели AUC (0-t) и C max вилантеролу на 65% и 22% соответственно. Повышение действия вилантеролу не было связано с увеличением системных действий, связанных с бета-адреноблокаторами, не влияло на частоту сердечных сокращений, уровень калия в крови или интервал QT (с поправкой, используя метод Fridericia). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении умеклидиниуму / вилантеролу с кетоконазолом и другими известными ингибиторами CYP3A4, поскольку есть потенциал для увеличения системного влияния вилантеролу, что может привести к повышению риска развития нежелательных реакций. Верапамил, умеренный ингибитор CYP3A4, существенно не влияет на фармакокинетику вилантеролу.

Умеклидиниум является субстратом цитохрома P450 2D6 (CYP2D6). Фармакокинетику умеклидиниуму в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев, которые имеют дефицит CYP2D6 (медленные метаболизаторы). Не наблюдалось никакого влияния на AUC или C max умеклидиниуму при дозе, превышающей норму в 4 раза. Примерно 1,3-кратное увеличение AUC умеклидиниуму наблюдалось при дозе, превышающей норму в 8 раз, без влияния на C max умеклидиниуму. На основе величины этих изменений не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном введении умеклидиниуму / вилантеролу с ингибиторами CYP2D6 или при введении пациентам с генетически дефицитной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы).

Как умеклидиниум, так и вилантерол являются субстратами переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Влияние умеренного P-gp ингибитора верапамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику умеклидиниуму и вилантеролу в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев. Любого влияния верапамила не наблюдалось на C max умеклидиниуму или вилантеролу. Примерно 1,4-кратное увеличение AUC умеклидиниуму наблюдалось при отсутствии влияния на AUC вилантеролу. На основе величины этих изменений не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном введении умеклидиниуму / вилантеролу с ингибиторами P-gp.

Другие антимускаринови средства и симпатомиметики

Одновременное применение умеклидиниуму / вилантеролу с другими мускариновыми антагонистами длительного действия, бета 2 адренергических агонистов длительного действия или лекарственными средствами, содержащими любой из этих средств, не исследовалась. Такое применение не рекомендуется, поскольку это может усилить известные побочные реакции ингаляционных мускариновых антагонистов или бета 2 адренергических агонистов (см. Разделы « Особенности применения» и « Передозировка» ).

Гипокалиемия

Сопутствующее гипокалиемический лечения с применением производных метилксантина, стероидов или диуретиков, не сохраняют калий, может усиливать возможен гипокалиемический эффект бета 2 адренергических агонистов, поэтому его следует применять с осторожностью (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Другие лекарственные средства для лечения ХОБЛ

Хотя никаких традиционных in vivo исследований взаимодействия лекарственных средств не было проведено, ингаляционный способ умеклидиниум / вилантерол применяли одновременно с другими лекарственными средствами против ХОБЛ, включая симпатомиметики бронхолитики короткого действия и ингаляционные кортикостероиды, без клинических проявлений лекарственного взаимодействия.

Особенности применения

Астма

Умеклидиниум / вилантерол не следует применять пациентам с астмой, поскольку это лекарственное средство не исследовался этой группы пациентов.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при применении других видов ингаляционной терапии, применение умеклидиниуму / вилантеролу может привести к парадоксальному бронхоспазма, который может быть опасным для жизни. Терапию умеклидиниумом / вилантеролом следует немедленно прекратить в случае развития парадоксального бронхоспазма и начать альтернативную терапию, если это необходимо.

Не для использования во время острого состояния

Умеклидиниум / вилантерол не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма.

Ухудшение болезни

Повышение частоты использования короткого бронхолитиков для облегчения симптомов указывает на ухудшение контроля. В случае ухудшения ХОБЛ при лечении умеклидиниумом / вилантеролом необходимо повторно осмотреть пациента и пересмотреть режим лечения ХОБЛ.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Влияние на сердечно-сосудистую систему, так как нарушения сердечного ритма, например мерцательная аритмия и тахикардия, возможен после введения антагонистов мускариновых рецепторов и симпатомиметиков, включая умеклидиниум / вилантерол. Пациенты с клинически значимым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеваниям, были исключены из клинических исследований. Поэтому умеклидиниум / вилантерол следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелым сердечно-сосудистым заболеваниям.

Антимускаринова активность

Учитывая антимускаринову активность умеклидиниум / вилантерол следует применять с осторожностью пациентам с задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой.

Гипокалиемия

Бета 2 адренергические агонисты могут вызвать значительную гипокалиемию в некоторых пациентов, может привести к развитию побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Уменьшение калия в сыворотке крови, как правило, преходящим.

Никаких клинически значимых эффектов гипокалиемии не наблюдалось в клинических исследованиях с применением умеклидиниуму / вилантеролу в рекомендуемой терапевтической дозе. Следует проявлять осторожность, когда умеклидиниум / вилантерол применяют с другими лекарственными средствами, которые также имеют потенциал развития гипокалиемии (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Гипергликемия

Бета 2 адренергические агонисты могут вызывать транзиторную гипергликемии у некоторых пациентов.

Никаких клинически значимых воздействий на уровень глюкозы в плазме не наблюдалось в клинических исследованиях с применением умеклидиниуму / вилантеролу в рекомендуемой терапевтической дозе. После начала лечения умеклидиниумом / вилантеролом необходимо контролировать уровень глюкозы в плазме более тщательно у пациентов, больных сахарным диабетом.

Сопутствующие заболевания

Умеклидиниум / вилантерол следует применять с осторожностью пациентам с судорожными расстройствами или с тиреотоксикозом, а также пациентам, которые необычно реагируют на бета 2 -адренергические агонисты.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Сейчас отсутствуют данные о применении умеклидиниуму / вилантеролу беременным женщинам.

Умеклидиниум/вилантерол следует применять во время беременности, только если ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью. Неизвестно, попадает умеклидиниум или вилантерол в грудное молоко. Однако другие бета 2 -адренергические агонисты оказываются в грудном молоке. Риск для новорожденных / младенцев нельзя исключать. Решение должно быть принято о прекращении кормления грудью или прекращения терапии умеклидиниумом / вилантеролом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии умеклидиниуму / вилантеролу на репродуктивную функцию человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Умеклидиниум / вилантерол не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и управлять механизмами.

Способ применения и дозы

Дозы

Взрослые

Рекомендуемая доза - одна ингаляция Анора Еллипта 55/22 мкг один раз в сутки.

Лекарственное средство Анора Еллипта следует применять один раз в сутки в одно и то же время каждый день, чтобы поддерживать расширение бронхов. Максимальная доза составляет одну ингаляцию Анора Еллипта 55/22 мкг один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы не требуется для пациентов старше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Корректировка дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Корректировка дозы не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени. Не исследовался применения лекарственного средства Анора Еллипта пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому его следует применять с осторожностью.

Дети

Лекарственное средство Анора Еллипта не применялись детям (в возрасте до 18 лет) для лечения ХОБЛ.

Способ применения

Лекарственное средство Анора Еллипта предназначен только для ингаляций.

Инструкция по применению

Ингалятор Еллипта содержит предварительно распределены дозы и готов к использованию.

Ингалятор упакован в лоток, содержащий пакетик с осушителем, чтобы уменьшить влажность. Пакетик с осушителем надо выбросить, его нельзя есть или вдыхать. Пациента следует проинформировать, что нельзя открывать лоток с ингалятором, пока пациент не будет готов к ингаляции дозы.

Ингалятор находится в положении « закрыто» , когда Вы получите его из запечатанного лотка.

Дата конечного применения должна быть вписана пациентом в специально отведенном месте, обозначенном « Не использовать после:» . Дата конечного применения составляет 6 недель с даты открытия лотка с ингалятором. Не применять ингалятор с даты конечного применения. После вскрытия лоток можно выбросить.

Если крышку ингалятора открывают и закрывают без вдыхания лекарственного средства, дозу будет потерян. Потерянная доза будет надежно удерживаться внутри ингалятора, но больше не будет доступна для ингаляции.

Невозможно случайно принять дополнительное количество лекарственного средства или его двойную дозу во время одной ингаляции.

Приготовление дозы

Откройте крышку, когда будете готовы принять дозу. Не следует встряхивать ингалятор.

Сдвиньте крышку вниз до щелчка. Препарат готов для ингаляции.

Дозатор отчисляет в обратном направлении с шагом 1 для подтверждения. Если дозатор не отчисляют в обратном направлении после щелчка, ингалятор доставит дозу, и его следует вернуть в аптеку для получения консультации.

Как вдыхать лекарственное средство

Выдыхая, ингалятор следует держать на расстоянии от рта, насколько это удобно. Но не следует выдыхать в ингалятор.

Мундштук должен находиться между губами, а губы должны плотно сжимать его. Вентиляционные отверстия не должны блокироваться пальцами во время использования.

Вдохните путем одного длинного, стабильного, глубокого вдоха. Этот вдох должен длиться как можно дольше (по крайней мере 3-4 секунды).
Выньте ингалятор изо рта.
Выдохните медленно и мягко.
Лекарственное средство нельзя попробовать или почувствовать даже при правильном использовании ингалятора.

Закрытие ингалятора.

Мундштук ингалятора можно очистить с помощью сухой ткани, прежде чем закрывать крышку.

Сдвиньте крышку вверх до упора, чтобы закрыть мундштук.

Дети

Лекарственное средство Анора Еллипта не применялись детям (в возрасте до 18 лет) для лечения ХОБЛ.

Передозировка

Передозировка умеклидиниумом / вилантеролом, вероятно, будет иметь признаки и симптомы, связанные с действиями отдельных компонентов, согласуются с известными побочными реакциями ингаляционных мускариновых антагонистов (например сухость во рту, нарушения зрительной аккомодации и тахикардия) или реакциями, которые наблюдались при передозировке другими бета 2 адренергических агонистов (например, аритмия, тремор, головная боль, сердцебиение, тошнота, гипергликемия и гипокалиемия).

В случае передозировки лечение пациента должно быть симптоматическим с соответствующим мониторингом в случае необходимости.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

Наиболее часто зарегистрированной побочной реакцией при применении умеклидиниуму / вилантеролу был назофарингит (9%).

Табличный перечень побочных реакций

Профиль безопасности лекарственного средства Анора Еллипта основывается на опыте безопасности умеклидиниуму / вилантеролу и отдельных компонентов на основе программы клинических исследований, включающих 6855 пациентов с ХОБЛ. Она включает 2354 пациенты, которые получали умеклидиниум / вилантерол один раз в сутки в клинических исследованиях на этапе фазы 3 продолжительностью 24 недели и более, из которых 1296 пациентов получали рекомендованную дозу 55/22 микрограмм в 24-недельном исследовании, 832 пациентов получали высокую дозу 113 / 22 мкг в 24-недельном исследовании и 226 пациентов получали 113/22 мкг в течение 12-месячного исследования.

Частота побочных реакций, определенных в таблице, включая показатели общего коэффициента заболеваемости, наблюдаемых при объединении пяти 24-недельных исследований и 12-месячное исследование безопасности.

Применяется такая классификация частоты возникновения побочных эффектов:

• очень часто ³ 1/10
• часто ³ 1/100 и < 1/10
• нечасто ³ 1/1000 и < 1/100
• редко ³ 1/10000 и < 1/1000
• очень редко < 1/10000.
• неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Системы и органы	Нежелательная реакция	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция мочевыводящих путей синусит назофарингит фарингит Инфекция верхних дыхательных путей	часто
Со стороны нервной системы	Головная боль	часто
Со стороны сердечно-сосудистой системы	мерцательная аритмия суправентрикулярная тахикардия идиовентрикулярный ритм тахикардия суправентрикулярные экстрасистолы	нечасто
Со стороны органов дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	кашель ротоглоточный боль	часто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	запор Сухость во рту	часто
Со стороны кожи и подкожных тканей	сыпь	нечасто

 

Данные пост-маркетингового надзора

Системы и органы	Нежелательная реакция	Частота
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая сыпь анафилаксии, ангионевротический отек, крапивница	нечасто Редко
Со стороны психики	тревога	нечасто
Со стороны нервной системы	тремор дисгевзия	нечасто
Со стороны сердечно-сосудистой системы	учащенное сердцебиение	нечасто
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	спазм мышц	нечасто

 

Срок годности

2 года.Срок годности после вскрытия упаковки - 6 недель.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.  Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.  Применять в течение 6 недель после открытия лотка.

В специально отведенном месте пациенту необходимо отметить дату, после которой ингалятор необходимо выбросить. Дата должна быть указана сразу же после извлечения ингалятора с лотка.

Упаковка

Порошок для ингаляций, дозированный, по 55 мкг/22 мкг/доза, по 30 доз в порошковом ингаляторе № 1.

Ингалятор содержит две блистерные ленты по 30 равномерно распределенных ячеек, каждая из которых содержит по 1 дозе каждой действующего вещества, доставляемые одновременно.

Пластиковый ингалятор со светло-серым корпусом, красным колпачком распылителя и счетчиком доз, упакованный в лоток из фольги, содержащий пакетик с влагопоглотителем с силикагеля. Лоток, запаянный отрывной крышкой, вместе с инструкцией по применению помещены в картонную коробку.

Категория отпуска

По рецепту.