Актилизе 50 мл порошок для раствора №1

Актилизе инструкция по применению

Состав

действующее вещество: альтеплазой

1 флакон лиофилизат для приготовления раствора для инфузий содержит альтеплазы 50 мг

1 флакон растворителя содержит стерильной воды для инъекций 50 мл

вспомогательные вещества: L-аргинин, фосфорная кислота, полисорбат 80.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

испеченный порошок от белого до палево-желтого цвета с почти неощутимым запахом.

Фармакологическая группа

Антитромботические средства.код АТХB01A D02.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Действующим веществом Актилизе является альтеплазой, рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа, гликопротеин, который превращает плазминоген непосредственно в плазмин. При внутривенном введении альтеплазой остается относительно неактивным веществом в кровеносной системе. После связывания с фибрином альтеплазой активируется, вызывая преобразования плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибринового сгустка.

Из-за относительной специфичность к фибрина альтеплазой в дозе 100 мг вызывает незначительное снижение уровня циркулирующего фибриногена примерно до 60% в течение 4:00, который за 24 часа обычно восстанавливается на более чем 80%. Плазминоген и альфа-2-антиплазмин снижаются соответственно до 20% и 35% через 4:00, а через 24 часа их уровень снова возрастает до более чем 80%. Лишь в нескольких пациентов наблюдалось значительное и длительное снижение уровня циркулирующего фибриногена.

В исследовании с участием более 40000 пациентов с острым инфарктом миокарда (GUSTO) введение 100 мг альтеплазы в течение 90 минут с сопутствующей внутривенной инфузии гепарина способствовало снижению смертности через 30 дней (6,3%) по сравнению с введением 1,5 миллиона ЕД стрептокиназы в течение 60 минут и подкожным / внутривенным введением гепарина (7,3%). У пациентов, получавших лечение препаратом Актилизе, отмечали высокую проходимость сосудов на 60-й и 90-й минутах после тромболизиса, чем при лечении стрептокиназой. Различия в показателях проходимости ни были зафиксированы на 180 минуте и позже. У пациентов, получавших Актилизе, смертность в течение 30 дней снижалась по сравнению с пациентами, которые не получали тромболитическая терапия.

Фармакокинетика. Актилизе быстро выводится из кровеносного русла и метаболизируется печенью (клиренс плазмы 550-680 мл / мин). Соответствующий период полувыведения плазмы T 1 / 2 альфа составляет 4-5 минут. Это означает, что через 20 минут менее 10% исходного количества остается в плазме. Относительно остаточного количества в глубоких структурах был установлен 40-минутный период полувыведения.

Показания

Тромболитической лечения при остром инфаркте миокарда

90-минутный (ускоренный) режим ввода (см. Раздел « Способ применения и дозы» ) для пациентов, лечение которых можно начать в течение первых 6:00 после возникновения симптомов 

3-часовой режим ввода (см. Раздел « Способ применения и дозы» ) для пациентов, лечение которых можно начать в течение 6-12 часов после возникновения симптомов, при условии, что диагноз был четко подтвержден.

Тромболитической лечения при острой распространенной тромбоэмболии легочной артерии с гемодинамической нестабильностью

При возможности диагноз должен быть подтвержден следующими объективными средствами, как легочная ангиография, или таким неинвазивным вмешательством, как сканирование легких.

Тромболитической лечения острого ишемического инсульта

Лечение необходимо начинать как можно раньше, в течение первых 4,5 часов после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровоизлияния с помощью методов, предусматривающих визуальное наблюдение (таких как, компьютерная томография или иной метод диагностики с визуализацией, который дает возможность выявить наличие кровоизлияния ). Эффект лечения зависит от времени, прошедшего после возникновения симптомов инсульта до начала лечения поэтому своевременное лечение увеличивает вероятность благоприятного исхода лечения.

Противопоказания

Всего в случае применения по показаниям Актилизе не назначают больным, имеющим гиперчувствительность к действующему веществу (альтеплазой), гентамицин (который используют при производстве препарата и который может оставаться в следовых количествах) или любой вспомогательного вещества.

Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда, острой легочной эмболии и остром ишемическом инсульте:

• значительные нарушения свертывания крови на данный момент или в течение последних полгода
• известный геморрагический диатез
• одновременный прием пероральных антикоагулянтов, например натрия варфарина (см. раздел « Особенности применения» )
• выраженная или недавно перенесенная тяжелая или опасная кровотечение
• наличие в анамнезе любого заболевания центральной нервной системы (такого как новообразования, аневризма, внутричерепное или спинномозговое хирургическое вмешательство)
• наличие в анамнезе или подозреваемый внутричерепное кровоизлияние
• подозреваемый субарахноидальное кровоизлияние или состояние после субарахноидального кровоизлияния на фоне аневризмы
• тяжелая форма неконтролируемой артериальной гипертензии
• недавно перенесенные (менее 10 дней) травматический наружный массаж сердца при реанимации, роды, недавняя пункция кровеносных сосудов, которые не могут быть сдавлены (например пункция подключичной или яремной вены)
• тяжелые формы нарушений функций печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (варикозное расширение вен пищевода) и гепатит в активной стадии
• бактериальный эндокардит, перикардит
• острый панкреатит
• подтверждены язвенные желудочно-кишечные заболевания в течение последних 3 месяцев, варикоз вен пищевода, аневризма артерий, пороки развития артерий и вен
• новообразования с повышенным риском кровотечения
• значительная хирургическая операция или значительная травма за последние 3 месяца.

Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда и острой легочной эмболии:

• геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (TIA) в течение последних 6 месяцев, за исключением острого ишемического инсульта, произошедшего в течение последних 4,5 часа.

Дополнительные противопоказания при остром ишемическом инсульте:

• симптомы острой ишемии начались больше, чем за 4,5 часа до начала инфузии, или при возникновении симптомов неизвестен или мог быть больше, чем 4,5 часа (см. раздел « Фармакологические» )
• незначительный неврологический дефицит или быстрое облегчение симптомов до начала инфузии
• тяжелый инсульт по клиническим оценкам (например шкала тяжести инсультов NIHSS> 25) и / или определен с помощью надлежащих методов визуализации
• судороги в начале инсульта
• наличие предварительного инсульта в течение последних 3 месяцев
• сведения о внутричерепной кровотечение (ВЧК) по результатам компьютерной томографии
• симптомы, имеющие отношение к субарахноидального кровоизлияния, даже если результаты компьютерной томографии находятся в пределах нормы
• перенесенный инсульт в анамнезе на фоне сахарного диабета,
• введение гепарина в течение последних 48 часов, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) превышает верхнюю границу нормы в соответствии с лабораторных показателей
• количество тромбоцитов составляет менее 100 000 / мм 3
• систолическое артериальное давление> 185 или диастолическое АД> 110 мм рт.ст., или активное медикаментозное вмешательство (внутривенное), что необходимо для снижения артериального давления до этих пределов
• уровень глюкозы в крови < 50 или> 400 мг / дл.

Применение у пациентов пожилого возраста

Применение Актилизе противопоказано для лечения острого инсульта у взрослых старше 80 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Официальные исследования по взаимодействию актилизе с другими лекарственными средствами, которые обычно назначаются больным с острым инфарктом миокарда, не проводились.

Риск кровоизлияния увеличивается при одновременном применении производных кумарина, пероральных антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов или действующих веществ, которые влияют на коагуляцию (за 24 часа до, во время или в первые 24 часа после терапии Актилизе) (см. Раздел « Противопоказания » ).

Сопутствующая терапия ингибиторами АПФ (АПФ) может увеличить риск развития анафилактической реакции. Согласно данным анализа описанных случаев анафилактических реакций большая часть пациентов попутно получала ингибиторы АПФ.

Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa повышает риск кровотечений.

Особенности применения

Тромболитической / Фибринолитические лечение требует надлежащего мониторинга. Актилизе должны назначать только врачи, имеющие опыт применения тромболитической терапии и имеющих в своем распоряжении необходимые средства для мониторинга проведения такой терапии. Как и в отношении всех тромболитиков при назначении Актилизе рекомендуется при любых обстоятельствах убедиться в наличии стандартной реанимационной аппаратуры и медикаментов.

Гиперчувствительность

После лечения устойчивого образования антител к молекуле рекомбинантного человеческого тканевого активатора плазминогена не наблюдалось. Системный опыт повторного назначения Актилизе отсутствует. Анафилактические реакции, связанные с назначением Актилизе, является нечастыми и могут вызывать гиперчувствительностью к действующему веществу - альтеплазы, гентамицин (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах) и вспомогательных веществ. Пробка стеклянного флакона с порошком Актилизе содержит натуральный каучук (производная вещество латекса), который может вызвать аллергические реакции.

В случае развития анафилактических реакций инфузию необходимо прекратить и начать адекватное лечение.

Кровоизлияния

В случае развития потенциально опасной кровотечения, в том числе внутричерепных кровоизлияний, следует прекратить фибринолитическую терапию. Обычно, однако, нет необходимости в замене факторов свертывания крови через короткий период полувыведения и минимальное влияние на системные факторы свертывания крови. Большинство пациентов, у которых отмечаются кровотечения, могут потребовать прекращения терапии тромболитических и антикоагулянтными средствами, инфузии и ручного регулирования давления, применяется к пораженных сосудов. Следует рассмотреть возможность назначения протамина, если гепарин вводился в течение 4:00 до начала кровотечения. В исключительных случаях, когда пациент не реагирует на эти консервативные методы, возможно взвешенное применение препаратов для переливания крови. Переливание криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов требует проведения повторных клинических и лабораторных оценок после каждого введения. При применении инфузии криопреципитата желательно достичь уровня фибриногена в объеме 1 г / л. Следует также рассмотреть возможность применения антифибринолитических препаратов.

Риск внутричерепного кровоизлияния повышается у пациентов пожилого возраста, поэтому для этих пациентов следует тщательно проводить оценку польза / риск.

Как и в отношении всех тромболитиков, следует хорошо взвесить необходимость применения терапии Актилизе с целью сбалансирования потенциального риска возникновения кровотечения и ожидаемой пользы при следующих условиях:

недавняя инъекция или незначительные травмы, такие как биопсия, пункция магистральных сосудов (за исключением, не могут быть сдавлены см. раздел « Противопоказания» ), наружный массаж сердца при реанимации
состояния с повышенным риском кровоизлияния, которые не указаны в противопоказаниях.

Следует избегать применения негибких катетеров.

Пациенты, получающие пероральную терапию антикоагулянтами

Следует рассмотреть возможность лечения Актилизе, если доза или время после приема последней дозы антикоагулянта обеспечивает остаточную эффективность, если она не была подтверждена результатами соответствующего (их) испытания (-ний) антикоагулянтной активности указанного (ых) препарата (-ов), что свидетельствует об отсутствии клинически значимой активности на систему свертывания крови (например, МНО &le 1,3 для антагонистов витамина K, или результаты другого (их) соответствующего (их) испытания (-ний) других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах соотв днои верхней границы нормы).

Дополнительные особенности применения и предостережения при остром инфаркте миокарда и острой легочной эмболии

Не следует назначать Актилизе в дозе, превышающей 100 мг, поскольку это связано с усилением риска внутричерепного кровотечения.

Поэтому следует принимать особые меры, чтобы убедиться, что доза альтеплазы введена так, как указано в разделе « Способ применения и дозы» .

Ожидаемый терапевтический эффект должен быть тщательно взвешен относительно возможного риска у каждого конкретного пациента, особенно у пациентов, систолическое артериальное давление которых составляет> 160 мм рт. ст.

Аритмии. Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией. Аритмии вследствие реперфузии могут привести к остановке сердца и быть опасными для жизни и требовать применения стандартных антиаритмических видов терапии.

Антагонисты гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa

Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa повышает риск кровотечений.

Дополнительные особенности применения и предостережения при остром ишемическом инсульте

Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеет опыт работы в неврологии. Для подтверждения показания для лечения в зависимости от обстоятельств могут быть рассмотрены дистанционные диагностические мероприятия (см. Раздел « Показания» ).

Пациенты с острым ишемическим инсультом, которые принимали Актилизе, подвергаются значительно большему риску внутричерепного кровоизлияния, чем пациенты с другими показаниями, поскольку кровотечение возникает в основном в зоне инфаркта. Это, в частности, касается следующих случаев:

• все случаи, указанные в разделе « Противопоказания» , и все состояния с высоким риском кровоизлияния
• незначительные бессимптомные аневризмы церебральных сосудов
• при более позднем начале лечения с момента развития симптомов инсульта чистая клиническая польза снижается и может быть связана с более высоким риском внутримозгового кровоизлияния и смерти по сравнению с пациентами, которые получали лечение ранее. Поэтому Актилизе следует применять как можно раньше
• пациенты, которые предварительно получали терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК), могут находиться в группе более высокого риска возникновения внутримозгового кровоизлияния, особенно когда задерживается терапия Актилизе.

Необходим мониторинг артериального давления (АД) во время проведения терапии и в течение ближайших 24 часов рекомендуется внутривенная антигипертензивная терапия, если систолическое АД> 180 мм рт. ст. или диастолическое АД> 105 мм рт. ст.

Терапевтические преимущества уменьшаются у пациентов, перенесших предыдущий инсульт, или у больных неконтролируемый диабет. Соотношения польза / риск у таких пациентов считается не таким благоприятным, хотя остается положительным.

У пациентов с инсультом легкой степени риск преобладает над пользой (см. Раздел « Противопоказания» ).

Пациенты с тяжелой формой инсульта находятся в группе высокого риска внутримозгового кровоизлияния и смерти, поэтому применение препарата противопоказано (см. « Противопоказания» ).

Пациенты с обширным инфарктом находятся в группе повышенного риска неблагоприятных последствий, включая тяжелые кровоизлияния и смерть. В таких случаях следует тщательно оценить соотношение польза / риск.

При инсульте вероятность благоприятного исхода лечения уменьшается в зависимости от возраста, тяжести инсульта и уровня глюкозы в крови при поступлении пациента в больницу, тогда как вероятность тяжелой инвалидности и смерти или связанных с этим внутричерепных кровоизлияний увеличивается независимо от терапии. Пациентам старше 80 лет с тяжелой формой инсульта (по клинической оценке и / или по результатам обследования с использованием надлежащих методик визуализации) и пациентам с уровнем глюкозы в крови < 50 мг / дл или> 400 мг / дл до начала лечения терапия препаратом Актилизе противопоказана (см. раздел « Противопоказания» ).

Данные, полученные по исследованиям и объединенного анализа, показывают, что у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами клиническая польза от применения Актилизе снижается, а смертность повышается.

Другие особые предостережения

Реперфузия ишемической участка может вызвать отек мозга в зоне инфаркта.

За повышенного риска кровоизлияния терапию ингибиторами агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после тромболизиса с помощью альтеплазы.

Применение в период беременности или кормления грудью 

Беременность Количество данных по применению актилизе в период беременности ограничена. Доклинические исследования применения альтеплазы в дозах, более высоких, чем применены человеку, показывали влияние на плод и / или эмбриотоксичности, вторичную к известной фармакологической активности препарата. Альтеплаза нельзя считать тератогенным. В случаях острых заболеваний, угрожающих жизни, следует оценить пользу относительно потенциального риска.

Кормление грудью . Неизвестно, проникает альтеплазой в грудное молоко.

Фертильность Клинические данные о влиянии Актилизе на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Данные отсутствуют.

Способ применения и дозы

Актилизе следует применять как можно раньше после появления симптомов заболевания.

Инфаркт миокарда

90-минутный (ускоренный) режим ввода для больных острым инфарктом миокарда, лечение которых можно начать в течение 6:00 после возникновения симптомов.

Таблица 1

90-минутный (ускоренный) режим введения, доза альтеплазы	Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы, мл
	1 мг / мл	2 мг / мл
15 мг болюсно	15	7,5
50 мг как инфузия в течение 30 минут	50	25
С последующей инфузией 35 мг в течение 60 минут до достижения максимальной дозы 100 мг	35	17,5

Пациентам с массой тела менее 65 кг общую дозу следует рассчитать в зависимости от массы тела в соответствии с таблицей 2.

Таблица 2

90-минутный (ускоренный) режим введения, доза альтеплазы	Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы, мл
	1 мг / мл	2 мг / мл
15 мг болюсно	15	7,5
0,75 мг / кг массы тела в течение 30 минут (максимум 50 мг)	0,75 мл / кг массы тела	0,375 мл / кг массы тела
С последующей инфузией 0,5 мг / кг массы тела в течение 60 минут (максимум 35 мг)	0,5 мл / кг массы тела	0,25 мл / кг массы тела

3-часовой режим ввода для пациентов, лечение которых может начаться в течение 6-12 часов после возникновения симптомов.

Таблица 3

3-часовой режим введения, доза альтеплазы	Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы, мл
	1 мг / мл	2 мг / мл
10 мг болюсно	10	5
50 мг как инфузия в течение часа	50	25
С последующей инфузией 10 мг в течение 30 минут до достижения максимальной дозы 100 мг в течение 3:00	10	5

Для пациентов с массой тела менее 65 кг общая доза не должна превышать 1,5 мг / кг.

Максимально допустимая доза альтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная терапия.

Антитромботическая сопутствующая терапия рекомендуется в соответствии с действующими международными рекомендациями по лечению пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST.

Тромбоэмболия легочной артерии

Общую дозу 100 мг следует ввести в течение 2:00.  Наиболее распространенным является опыт применения в таком режиме:

Таблица 4

Режим применения при тромбоэмболии легочной артерии, доза альтеплазы	Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы, мл
	1 мг / мл	2 мг / мл
10 мг болюсно в течение 1-2 минут	10	5
С последующей инфузией 90 мг в течение 2:00	90	45

Для пациентов с массой тела, менее 65 кг общая доза не должна превышать 1,5 мг / кг.

Вспомогательная терапия.

После применения Актилизе следует начать (или продолжить) лечение гепарином, когда значение АЧТВ является меньше двойной верхней границы нормы.  Инфузию следует регулировать в соответствии с АЧТВ в пределах 50-70 секунд (в 1,5-2,5 раза больше исходного уровня).

Острый ишемический инсульт

Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеет опыт работы в неврологии (см. Разделы « Противопоказания» и « Особенности применения» ).

Рекомендуемая доза составляет 0,9 мг / кг (максимум 90 мг), вводится инфузионно в течение 60 минут, 10% общей дозы изначально вводится болюсно.  Терапию следует начать как можно раньше в течение первых 4,5 часа после возникновения симптомов.  Позже 4,5 часов после развития симптомов инсульта существует негативное соотношение польза / риск, связанный с приемом Актилизе, а поэтому его применение противопоказано (см. Раздел « Фармакологические» , « Противопоказания» ).

Вспомогательная терапия.

Безопасность и эффективность приведенного выше режима с сопутствующим применением гепарина и ацетилсалициловой кислоты в первые 24 часа после возникновения симптомов достаточной мере не исследовались.  Поэтому в первые 24 часа после терапии Актилизе при ишемическом инсульте следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты или гепарина внутривенно.  Если гепарин необходимо применять по другим показаниям (например, для предотвращения тромбоза глубоких вен), доза не должна превышать 10 000 МЕ в сутки подкожно.

Инструкции по применению.

Правила приготовления раствора приведены ниже.

В асептических условиях содержимое флакона с порошком для инъекций (50 мг) растворить в воде для инъекций до достижения концентрации 1 мг альтеплазы / мл или 2 мг альтеплазы / мл в соответствии с таблицей 5.

Таблица 5

Конечная концентрация раствора альтеплазы	Объем воды для инъекций, добавляется к сухому веществу:
1 мг альтеплазы / мл	50 мл
2 мг альтеплазы / мл	25 мл

Полученный раствор следует вводить внутривенно.  Полученный раствор можно в дальнейшем развести в стерильном физиологическом растворе 0,9% (9 мг / мл) для инъекций до получения минимальной концентрации 0,2 мг альтеплазы / мл.  Не рекомендуется разводить полученный раствор в стерильной воде для инъекций или в растворах для инъекций на основе углеводов, например глюкозы.  Актилизе не следует смешивать с другими лекарственными средствами ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для внутривенного введения (даже с гепарином).

Дополнительные практические инструкции по приготовлению и применению см.  в разделе « Несовместимость» .

Для достижения конечной концентрации 1 мг альтеплазы / мл следует ввести полное содержание растворителя, прилагаемой к флакону с порошком Актилизе.

Для достижения конечной концентрации 2 мг альтеплазы / мл используют только половину содержимого растворителя. В этих случаях для переноса необходимого количества растворителя во флакон с порошком Актилизе следует всегда использовать шприц.

Во время приготовления препарата из соответствующего количества порошка и растворителя смесь необходимо лишь слегка перемешать до полного растворения. Чтобы предотвратить образование пены, следует избегать интенсивного перемешивания.

Готовый препарат имеет вид прозрачного бесцветного или бледно-желтого раствора. Перед введением препарат необходимо визуально проверить на наличие частиц и изменения цвета.

Разведенный раствор предназначен для однократного применения. Любой неиспользованный раствор следует уничтожить.

Дети 

К этому времени опыт применения Актилизе детям ограничен.

Применение препарата детям противопоказано (в возрасте до 18 лет).

Передозировка

Несмотря на относительную фибриновую специфичность, после передозировки возможно произойти клинически достоверное снижение фибриногена и других компонентов свертывания крови. В большинстве случаев достаточно дождаться физиологической регенерации этих факторов после завершения терапии Актилизе. Однако, если возникает тяжелая кровотечение, рекомендуется инфузия свежезамороженной плазмы, а в случае необходимости можно назначить синтетические антифибринолитиков.

Побочные реакции

Побочные реакции, приведенные ниже, классифицируются по частоте возникновения (очень часто (&ge 1 / 10), часто (от &ge 1 / 100 до < 1/10), нечасто (от &ge 1 / 1000 до < 1/100), редко (от &ge 1 / 10000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (по имеющимся данным частоту установить невозможно)) и классами систем органов.

Кроме внутричерепного кровоизлияния как побочной реакции при инсульте и реперфузионной аритмии как побочной реакции при инфаркте миокарда, нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных реакции препарата Актилизе в случае его применения при легочной эмболии и остром ишемическом инсульте или при инфаркте миокарда.

Кровотечение

Самой распространенной побочной реакцией, связанной с приемом Актилизе, является кровотечение, которое приводит к снижению уровня гематокрита и / или гемоглобина.

Очень часто кровотечения из места повреждения кровеносных сосудов (а именно гематома)

основным нежелательным явлением был клинически выраженный внутримозговое кровоизлияние на фоне лечения острого ишемического инсульта [до 15% пациентов, без какого-либо повышения общего коэффициента смертности и без какого-либо повышения общего коэффициента смертности комбинированного с тяжелой формой инвалидности по шкале Ренкина (степень тяжести 5 и 6)]

часто: внутричерепное кровотечение (а именно церебральная кровотечение, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение) на фоне лечения острого инфаркта миокарда и острой легочной эмболии

Глоточное кровотечение

кровотечения из желудочно-кишечного тракта (например, желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью молотый кровотечение изо рта, кровотечение из десен) подкожная кровотечение

урогенитальные кровотечения (например, гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей)

кровотечение в месте введения (кровотечение из места пункции, гематома в месте введения катетера, кровотечение в месте введения катетера)

нечасто кровотечения из дыхательных путей (такие как кровохарканье гемоторакс носовое кровотечение)