Актемра концентрат для раствора для инфузий 20 мг/мл 10 мл флакон №1

Актемра (Actemra) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: tocilizumab;

• 1 мл концентрата содержит 20 мг тоцилизумаба;
• 1 флакон содержит 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл тоцилизумаба;

другие составляющие: полисорбат 80; сахароза; натрия гидрофосфат, додекагидрат; натрия дигидрофосфат, дигидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета, от прозрачной до опалесцирующей.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Код ATX L04А C07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тоциллизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1, получаемых с помощью ДНК-технологии из клеток яичников китайского хомяка.

Тоцилизумаб селективно связывается и ингибирует как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, продуцируемым различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция продуцирования острой белков фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, включая воспалительные заболевания, остеопороз и новообразований.

В клинических исследованиях тоцилизумаба у пациентов с ревматоидным артритом отмечали быстрое снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и уровня сывороточного амилоида А и фибриногена. Наряду с влиянием на показатели острой фазы терапия тоцилизумабом сопровождалась снижением числа тромбоцитов в пределах диапазона нормы. Поскольку тоцилизумаб снижает IЛ-6-оказываемое влияние на продуцирование гепсидина, что повышает доступность железа, наблюдалось повышение уровня гемоглобина. У пациентов, получавших тоцилизумаб, уже на 2 нед терапии наблюдалось снижение уровней СРБ до диапазона нормы, которое сохранялось на протяжении всего периода лечения.

При введении тоцилизумаба здоровым добровольцам в дозе от 2 до 28 мг/кг отмечалось снижение абсолютного числа нейтрофилов до самого низкого уровня на 3–5 день от введения препарата. В дальнейшем в зависимости от дозы количество нейтрофилов возобновлялось до исходного уровня. Пациенты с ревматоидным артритом демонстрировали ту же модель изменения абсолютного числа нейтрофилов после применения тоцилизумаба (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с COVID-19, получивших одну дозу тоцилизумаба 8 мг/кг внутривенно, снижение уровня СРБ до пределов нормы наблюдалось уже на 7 день.

Клиническая эффективность.

Ревматоидный артрит (РА)

Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или заболевания-модифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПП)) по уменьшению признаков и симптомов ревматоидного артрита изучалась в 5 рандомизированных двойно слепых многоцентровых клинических исследованиях.

Клинический ответ

Во всех исследованиях клинический эффект 20, 50, 70 по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) через 6 месяцев отмечался статистически достоверно чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия ревматоидного фактора, возраста, , расовой принадлежности, количеству предварительных курсов лечения или стадии заболевания Ответ на терапию развивался быстро (уже на второй неделе), усиливался на протяжении всего курса лечения и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях.

Значительный клинический ответ

Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом у 14% пациентов был достигнут значительный клинический ответ (АКР70 сохранялся в течение 24 недель и более).

Рентгенологическая оценка

У пациентов с неправильным ответом на лечение метотрексатом проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. У 85% пациентов (n=348), получавших терапию тоцилизумабом/метотрексатом в течение одного года, не зарегистрировано прогрессирование деструкции суставов (изменения общего индекса Sharp на уровне нуля или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/метотрексат (n= 290) (p≤0,001). Этот результат сохранялся в течение 2 лет терапии (83%; n=353). У 93% пациентов (n=271) не наблюдалось прогрессирования деструкции суставов между 52-й и 104-й неделями терапии.

Показатели качества жизни

Все результаты лечения свидетельствовали об улучшении у пациентов, применявших тоцилизумаб (Опросник оценки состояния здоровья: Индекс инвалидизации – HAQ-DI), по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости – FACIT-F, а также за опросником SF-36. У пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими ЗМПП, наблюдались клинически достоверные улучшения физической функции (по индексу HAQ-DI).

Улучшение физической функции поддерживалось на срок до 2 лет. На 52 неделе средние изменения в HAQ-DI составляли -0,58 для группы тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ по сравнению с -0,39 для группы плацебо + МТ. Средние изменения в HAQ-DI сохранялись на 104 неделе в группе тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ (-0,61).

Лабораторные показатели

Статистически значимое улучшение уровня гемоглобина наблюдалось на 24-й неделе лечения тоцилизумабом по сравнению с лечением ЗМПП (p<0,0001). Средний показатель уровня гемоглобина повышался на 2 неделе лечения и оставался в пределах нормы до 24 недели.

Тоциллизумаб по сравнению с монотерапией адалимумабом.

В 24-недельном двойно слепом исследовании, в котором сравнивали монотерапию тоцилизумабом и монотерапию адалимумабом, участвовали 326 пациентов с ревматоидным артритом, у которых наблюдалась непереносимость метотрексата или продолжение терапии метотрексатом. метотрексат). Пациенты в группе лечения тоцилизумабом получали тоцилизумаб в виде внутривенной инфузии в дозе 8 мг/кг каждые 4 нед плюс плацебо в виде подкожной инъекции каждые 2 нед. Пациенты в группе адалимумаба получали адалимумаб в виде подкожной инъекции в дозе 40 мг каждые 2 недели плюс плацебо в виде внутривенной инфузии каждые 4 недели.

В группе лечения тоцилизумабом была достигнута значительно более высокая эффективность уменьшения активности заболевания в течение 24-х недель (изменения DAS28 и 20, 50, 70 по критериям АКР) по сравнению с группой лечения адалимумабом.

Пациенты с ранним РА, ранее не получавшие лечение метотрексатом

В двухлетнем исследовании с участием 1 162 пациентов с ранним РА от умеренной до тяжелой степени (средняя продолжительность заболевания ≤ 6 месяцев), ранее не получавших лечение МТ, исследовали эффективность тоцилизумаба при внутривенном введении в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ или тоцилизумаба как монотерапии (8 мг/кг) и монотерапии МТ по уменьшению признаков, симптомов и скорости прогрессирования поражений суставов в течение 104 недель. Первичная конечная точка (доля пациентов, у которых была достигнута ремиссия по DAS28 (DAS28 < 2,6 на 24-й неделе) была достигнута у существенно большей части пациентов в группе тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ (44,8%, p≤ 0,0001) и в группе монотерапии тоцилизумабом (38,7%, p≤0,0001) по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). Значительно большее количество ответов на терапию было продемонстрировано в группе монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг относительно всех вторичных конечных точек, включая рентгенологические конечные точки, по сравнению с группой монотерапии МТ.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумаба в лечении активного системного ювенильного идиопатического артрита изучали в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельной группой.

Клинический эффект (улучшение по меньшей мере на 30% по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) на 12 неделе и отсутствие лихорадки (температура тела не превышала ≥37,5 оС в течение предыдущих 7 дней) отмечались статистически достоверно чаще (р<0,0001 ) при терапии тоцилизумабом (у 85% пациентов), чем при терапии плацебо (у 24,3% пациентов).

Клинический эффект (улучшение по меньшей мере на 30%, 50%, 70%, 90% по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) отмечался статистически достоверно чаще (р<0,0001) при терапии тоцилизумабом (90,7%, 85) %, 70,7%, 37,3% пациентов соответственно), чем при терапии плацебо (у 24,3%, 10,8%, 8,1%, 5,4% пациентов соответственно).

Системные проявления

Через 12 нед лечения в группе терапии тоцилизумабом лихорадка (температура тела не превышала ≥37,5 оС в течение предыдущих 14 дней) отсутствовала у 85% пациентов по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо.

Средняя скорректированная интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) через 12 нед лечения уменьшилась на 41 балл у пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с уменьшением данного показателя на 1 балл у пациентов, получавших плацебо (р<0,0001).

Снижение дозы/отмена кортикостероидов

Доза кортикостероидов была снижена по меньшей мере на 20% у 17 пациентов (24%), получавших тоцилизумаб, по сравнению с 1 пациентом (3%) группы плацебо, что не сопровождалось дальнейшим повышением активности заболевания по критериям АКР30 для системного ювенильного идиопатического артрита или возникновения в течение 12 недель (р=0,028). Снижение дозы кортикостероидов продолжалось у 44 пациентов, которые перестали принимать кортикостероиды перорально на 44-й неделе, при сохранении ответа по критериям АКР.

Показатели качества жизни

У пациентов, получавших тоцилизумаб, наблюдалось клинически достоверное (р<0,0001) улучшение физической функции (по индексу CHAQ-DI) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (77% и 19% соответственно).

Лабораторные показатели

У 50 из 75 (67%) пациентов в группе тоцилизумаба начальные уровни гемоглобина были ниже нижнего предела нормы. Увеличение показателя гемоглобина до пределов нормы через 12 недель наблюдалось у 40 (80%) пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 2 из 29 (7%) пациентов группы плацебо (р<0,0001).

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумаба изучалась в исследовании WA19977 (состоящего из трех частей), включая открытую расширенную фазу у детей с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Первичной конечной точкой было количество пациентов с рецидивом по критериям АКР30 через 40 недель по отношению к 16 неделе. У 48% пациентов (48,1%, 39/81), получавших плацебо, развился рецидив по сравнению с 25,6% (21/82) пациентов, получавших тоцилизумаб. При этом разница была статистически значима (р=0,0024).

COVID-19

RECOVERY (рандомизированная оценка терапии COVID-19) исследования совместной группы госпитализированных взрослых пациентов, у которых было диагностировано COVID-19

RECOVERY – масштабное рандомизированное контролируемое открытое многоцентровое платформенное исследование, проводившееся в Великобритании для оценки эффективности и безопасности потенциального лечения госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой формой COVID-19. Все подходящие пациенты получали стандартное лечение и участвовали в начальной (основной) рандомизации. Пригодные для участия в исследовании пациенты имели клиническое подозрение на инфекцию SARS-CoV-2 или ее лабораторное подтверждение и не имели никаких медицинских противопоказаний к какому-либо лечению. Пациенты с клиническими признаками прогрессирующей болезни COVID-19 (определены как сатурация кислородом < 92% при дыхании комнатным воздухом или при получении оксигенотерапии и уровень СРБ ≥ 75 мг/л) были квалифицированы для второй рандомизации на введение препарата Актемра или только применение стандартного лечения.

Анализ эффективности проводился в совокупности всех рандомизированных пациентов (4116 больных) в соответствии с назначенным лечением (ITT). Пациенты были рандомизированы следующим образом: 2022 пациента – в группу лечения препаратом Актемра + стандартное лечение и 2094 пациента – в группу только стандартного лечения. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания в популяции ITT хорошо сбалансированы между группами лечения. Средний возраст участников составил 63,6 лет (стандартное отклонение [СВ] 13,6 лет). Большинство пациентов были мужчинами (67%) и представителями европеоидной расы (76%). Средний уровень (диапазон) СРБ составил 143 мг/л (75–982).

На момент включения в исследование 0,2% (n = 9) пациентов не получали оксигенотерапию, 45% пациентов нуждались в проведении низкопоточной оксигенотерапии, 41% пациентов нуждались в неинвазивной вентиляции и 14% пациентов нуждались в проведении искусственной вентиляции легких; 82% пациентов получали системные кортикостероиды. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями были сахарный диабет (28,4%), заболевание сердца (22,6%) и хроническое заболевание легких (23,3%).

Первоначальным результатом было время до смерти до дня 28. Отношение рисков для сравнения группы применения препарата Актемра + стандартного лечения и группы применения только стандартного лечения составило 0,85 (95% ДИ: 0,76–0,94), что является статистически значимым результатом (p=0,0028). Вероятность умереть до 28 дня была оценена на уровне 30,7% и 34,9% в группах применения препарата Актемра и стандартного лечения соответственно. Разница в риске составила -4,1% (95% ДИ: от -7,0% до -1,3%), что соответствовало результатам первичного анализа. Отношение рисков для предварительно определенной подгруппы пациентов, получавших системные кортикостероиды в начале включения в исследование, составило 0,79 (95% ДI: 0,70–0,89), и для предварительно определенной подгруппы пациентов, не получавших системные кортикостероиды в начале исследование составило 1,16 (95% ДИ: 0,91–1,48).

Среднее время до выписки из больницы составляло 19 дней в группе применения тоцилизумаба + стандартное лечение и > 28 дней в группе стандартного лечения (отношение рисков [95% ДИ] = 1,22 [от 1,12 до 1,33]).

Среди пациентов, не требовавших проведения искусственной вентиляции легких на момент включения в исследование, доля пациентов, нуждавшихся в проведении искусственной вентиляции легких или умерших до дня 28, составила 35% (619/1754) в группе применения тоцилизумаба + стандартное лечение и 42% ( 754/1800) в группе только стандартного лечения (отношение рисков [95% ДИ] = 0,84, [от 0,77 до 0,92] p < 0,0001).

Фармакокинетика.

Ревматоидный артрит

Всасывание

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались в популяционном фармакокинетическом анализе данных 1793 больных с ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели в течение 24 недель.

Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетов

а среднее (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии – 38000 ± 13000 ч • мкг/мл, Cmin и Cmax – 15,9 ± 13,1 мкг/мл и 182 ± 50,4 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC и CMAх низкие: 1,22 и 1,06 соответственно. Коэффициент накопления был выше для Cmin (2,49), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Было достигнуто равновесное состояние после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin соответственно.

AUC, Cmin и Cmax тоцилизумаба возрастали при увеличении массы тела. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемые средние (± стандартное отклонение) равновесные AUC и Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 50 000 ± 16800 мкг/ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл и 226 ± 50,3 мк , что превышает среднее значение экспозиции в популяции пациентов (т.е. пациенты со всеми разновидностями массы тела).

Кривая доза для тоцилизумаба выравнивается при большей экспозиции, демонстрируя меньшую эффективность при каждом дальнейшем увеличении концентрации тоцилизумаба, т.е. клинически значимого повышения эффективности не наблюдалось у пациентов, которых лечили тоцилизумабом в дозе > 800 мг. Таким образом, не рекомендуется применять в качестве однократной инфузии тоцилизумаба в дозе, превышающей 800 мг на одну инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

COVID-19

Фармакокинетика тоцилизумаба охарактеризована с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 380 взрослых пациентов с COVID-19 в исследованиях WA42380 (COVACTA) и CA42481 (MARIPOSA), получавших однократную инфузию тогизма 8 часов. Нижеследующие параметры (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение) были вычислены для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг: площадь под кривой в течение 28 дней (AUC0-28) составляла 18 312 (5184) часов • мкг/мл, концентрация в день 28 (день 0,934 (1,93) мкг/мл, а максимальная концентрация (Cmax) – 154 (34,9) мкг/мл. Также были вычислены AUC0-28, Cd28 и Cmax после введения двух доз тоцилизумаба по 8 мг/кг с интервалом 8 часов (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение): 42240 (11520) часов мкг/мл, 8,94 (8,5) мкг/мл и 296 (64,7) мкг/мл соответственно.

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом центральный объем распределения составляет 3,72 л, периферический – 3,35 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 7,07 л.

У взрослых пациентов с COVID-19 центральный объем распределения составлял 4,52 л и периферический объем распределения составил 4,23 л с результирующим объемом распределения на уровне 8,75 л.

Вывод

После введения тоцилизумаб выводится из системного кровотока путем двойной элиминации: линейный клиренс и зависимый от концентрации нелинейный клиренс. У пациентов с ревматоидным артритом линейный клиренс составил 9,5 мл/ч. У взрослых больных COVID-19 линейный клиренс составлял 17,6 мл/час у пациентов с исходной категорией 3 по порядковой шкале (OS 3, пациенты, которым необходима оксигенотерапия), 22,5 мл/час у пациентов с исходным OS 4 (пациенты , которым необходима высокопоточная оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция), 29 мл/ч у пациентов с исходным ОS 5 (пациенты, которым необходима искусственная вентиляция легких) и 35,4 мл/ч у пациентов с исходным OS 6 (пациенты, которым необходима экстра (ECMO) или искусственная вентиляция легких и дополнительная поддержка органа. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. Как только происходит насыщение нелинейного клиренса при высоких концентрациях тоцилизумаба, клиренс главным образом определяется линейным клиренсом.

У пациентов с ревматоидным артритом период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации. При равновесном состоянии, которое было достигнуто после применения дозы препарата 8 мг/кг каждые 4 недели, эффективный период полувыведения t1/2 снижался параллельно снижению концентрации в интервале доз с 18 до 6 дней.

У пациентов с COVID-19 концентрации в сыворотке крови были ниже предела количественного определения в среднем через 35 дней после одной внутривенной инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг.

Линейность

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не изменяются в течение времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 3,2 и 30 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Фармакокинетику тоцилизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе базы данных 140 пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела 20/кг/кг) с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно еженедельно (пациенты с массой тела ≥30 кг), 162 мг подкожно каждые 10 дней или каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Таблица 1

Расчетная медиана ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров в равновесном состоянии после введения пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом

Фармакокинетический параметр препарата Актемра	8 мг/кг каждые 2 недели при массе тела ≥ 30 кг	12 мг/кг каждые 2 недели при массе тела < 30 кг
Cmax (мкг/мл)	256 ± 60,8	274 ± 63,8
Cmin (мкг/мл)	69,7 ± 29,1	68,4 ± 30,0
Cmean (мкг/мл)	119 ± 36	123 ± 36
Cmax накопление	1,42	1,37
Cmin накопление	3,20	3,41
Cmean накопление или AUCτ*	2,01	1,95

*τ = 2 недели для режимов внутривенного введения

C_mean – средняя концентрация

После введения примерно 90% равновесного состояния было достигнуто до недели 8 при режимах дозирования 12 мг/кг (масса тела < 30 кг) и 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг) каждые 2 недели.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом центральный объем распределения составлял 1,87 л, периферический объем распределения – 2,14 л, что приводило к объему распределения в равновесном состоянии – 4,01 л. Линейный клиренс оценивался как параметр популяционного фармакокинетического анализа и составил 5,7 мл/ч.

У пациентов с системным идиопатическим ювенильным артритом период полувыведения тоцилизумаба через 12 недель составляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 30 кг и 12 мг/кг для пациентов с массой тела < 30 кг).

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом определялась в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшем 237 пациентов, получавших лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 нед. 4 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥30 кг) или 162 мг подкожно каждые 3 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Таблица 2

Расчетная медиана ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров в равновесном состоянии после внутривенного введения пациентам с пЮИА

Фармакокинетический параметр препарата Актемра	8 мг/кг каждые 4 недели при массе тела ≥ 30 кг	12 мг/кг каждые 4 недели при массе тела < 30 кг
Cmax (мкг/мл)	183 ± 42,3	168 ± 24,8
Cmin (мкг/мл)	6,55 ± 7,93	1,47 ± 2,44
Cmean (мкг/мл)	42,2 ± 13,4	31,6 ± 7,84
Cmax накопление	1,04	1,01
Cmin накопление	2,22	1,43
Cmean накопление или AUCτ*	1,16	1,05

*τ = 4 недели для режимов внутривенного введения

C_mean – средняя концентрация

После введения приблизительно 90% равновесного состояния было достигнуто до недели 12 при дозировке 10 мг/кг (масса тела < 30 кг) и до недели 16 при дозировке 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг).

Период полувыведения тоцилизумаба у пациентов с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в течение интервала дозировки в равновесном состоянии составляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥30 кг и 10 мг/кг для пациентов с массой 30 кг).

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью: Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. У большинства пациентов, учитывавшихся при популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта – Голта <80 мл/мин и ≥50 мл/мин), что не влияло на фармакокинетику тоцилиз.

Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с COVID-19 показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба.

Результаты популяционного ФК-анализа у пациентов с COVID-19 подтверждают, что масса тела и тяжесть заболевания являются ковариатами, оказывающими значительное влияние на линейный клиренс тоцилизумаба.

Клинические свойства.

Показания

Ревматоидный артрит

Актемра в комбинации с метотрексатом показана для:

• лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, ранее не получавших лечение метотрексатом;
• лечение ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности у взрослых, у которых наблюдался ненадлежащий ответ или непереносимость предыдущей терапии одним или более заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом или антагонистом фактора некроза опухоли.

Таким пациентам препарат Актемра можно назначать как монотерапию в случае непереносимости метотрексата или если продолжение лечения метотрексатом неуместно. При назначении в сочетании с метотрексатом препарат Актемра тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19)

Лечение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых пациентов, получающих системные кортикостероиды и нуждающихся в оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного системного ювенильного идиопатического артрита у больных в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался ненадлежащий ответ на предварительную терапию нестероидными противовоспалительными средствами и системными кортикостероидами. Препарат Актемра можно назначать и как монотерапию (в случае непереносимости метотрексата или если лечение метотрексатом неуместно), и в комбинации с метотрексатом.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита в комбинации с метотрексатом (положительный или отрицательный ревматоидный фактор или расширенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался неправильный ответ на предварительную терапию метотрексатом. Препарат Актемра можно назначать и как монотерапию (в случае непереносимости метотрексата или если продолжение терапии метотрексатом неуместно), и в комбинации с метотрексатом.

Противопоказания Актемры

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или любому другому компоненту препарата. Активные, тяжелые инфекции, за исключением COVID-19 (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Одновременное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10–25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Поскольку образование печеночных CYP450 изоферментов подавляется под влиянием цитокинов (например ИЛ-6, стимулирующее хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (в частности, тоцилизумабом), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 приводит к снижению экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

Концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 нед после однократного введения тоцилизумаба у пациентов с РА снижалась на 57% относительно аналогичной или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра необходимо тщательно наблюдать за пациентами, получающими индивидуально подобранные дозы лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например метилпреднизолон, дексаметазон (с вероятностью развития синдрома отмены пероральных глюкокортикоидов), аторвастатин, аторвастатин, умон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), поскольку для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может возникнуть потребность в повышении их дозы. Учитывая длительный t1/2 препарата Актемра, его влияние на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особенности применения препарата

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии применяемого препарата должны быть четко указаны в медицинской документации пациента.

Пациенты с ревматоидным артритом, системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом инфекции. У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, включая тоцилизумаб, наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). Противопоказано к лечению препаратом Актемра пациентам с активными инфекционными заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра следует прекратить до устранения инфекции (см. «Побочные реакции»). Медицинским специалистам следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

С целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний следует особенно внимательно наблюдать за пациентами, получающими биологические препараты, поскольку симптомы острого воспаления могут быть стерты из-за угнетения реакции острой фазы. Следует учитывать влияние тоцилизумаба на С реактивный белок, нейтрофилы, симптомы и признаки инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациенты и родители/опекуны детей с системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения.

Туберкулез. Перед назначением Актемры, как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита и системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, необходимо провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения Актемрой. Врачам следует помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулинового кожного теста и результатов интерферона – гамма – туберкулинового анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов следует проинструктировать, что в случае появления признаков/симптомов (в том числе персистирующего кашля, истощения/потери массы тела, субфебрильной температуры тела), которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции, во время или после терапии препаратом Актемра следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных зараз. При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например, гепатита В). Пациенты, имеющие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра.

Осложнение дивертикулита. У пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Актемра, сообщалось о случаях перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита (см. раздел «Побочные реакции»). Тоцилизумаб следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением желудочно-кишечного тракта или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, потенциально указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или непонятные изменения ритма дефекации, сопровождающиеся повышением температуры), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта. .

Реакции гиперчувствительности. При инфузии Актемры наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более серьезными и потенциально летальными у пациентов, у которых отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущих инфузий, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. Для немедленного применения должен быть доступен весь комплекс мер, необходимых для лечения анафилактической реакции при ее возникновении при введении тоцилизумаба.

у. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности/серьезной инфузионной реакции введение тоцилизумаба следует немедленно прекратить и отменить лечение тоцилизумабом.

Активные болезни печени и печеночная недостаточность. Терапия препаратом Актемра, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с активными заболеваниями печени или с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность. При лечении препаратом Актемра часто сообщалось о транзиторном или периодическом, легком или умеренном повышении активности печеночных трансаминаз (см. раздел «Побочные реакции»). При применении потенциально гепатотоксических препаратов (например, метотрексата) в комбинации с препаратом Актемра наблюдалось увеличение частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопросы проведения других исследований функций печени, включая определение уровня билирубина.

При применении препарата Актемра наблюдались серьезные поражения печени, индуцированные лекарственным средством, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. «Побочные реакции»). Серьезное поражение печени возникало через промежуток времени от 2 недель до более 5 лет после начала лечения препаратом Актемра. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, что привело к необходимости трансплантации печени. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за помощью при возникновении симптомов поражения печени.

Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале лечения препаратом Актемра пациентов с показателем АЛТ/АСТ, превышающим верхний предел нормы (ВМН) более чем в 1,5 раза. Больным ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатический артритом и системным ювенильным идиопатический артритом терапия препаратом Актемра не рекомендуется при начальном показателе АЛТ/АСТ, превышающем ВМН более чем в 5 раз.

У больных ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатический артритом и системным ювенильным идиопатический артритом необходимо мониторировать уровни АЛТ/АСТ каждые 4–8 нед в течение первых 6 месяцев лечения с последующим проведением контроля каждые 12 недель. Рекомендации по дозировке, включая отмену препарата Актемра в зависимости от активности печеночных трансаминаз, представлены в разделе «Способ применения и дозы». При повышении уровней АЛТ или АСТ в 3-5 раз выше ВМН, подтвержденном повторными тестами, лечение препаратом следует прервать.

Со стороны крови. После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение количества нейтрофилов и тромбоцитов (см. «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.

У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2×109/л, ранее не получавших лечение препаратом Актемра, начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратом Актемра пациентов с низким уровнем тромбоцитов (т.е. при количестве тромбоцитов ниже 100×103/мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным идиопатическим ювенильным артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом и АЧН < 0,5 × 109/л или количеством тромбоцитов < 50 × 103/мкл.

Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучался препарат Актемра, в настоящее время не была установлена четкая связь между уменьшением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4–8 недель с момента начала лечения препаратом Актемра и в дальнейшем – в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации по коррекции дозы с учетом уровня АЧН и количества тромбоцитов приведены в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять во время второй инфузии и в дальнейшем – в соответствии с надлежащей клинической практикой.

Изменение характеристик липидного обмена. Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов) (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, получавших тоцилизумаб. У большинства пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов.

У больных ревматоидным артритом и больных системным ювенильным идиопатический артрит или полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит необходимо оценить показатели липидного обмена через 4 – 8 недель после начала терапии препаратом Актемра. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Неврологические расстройства. Следует особенно внимательно наблюдать за больными с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы неизвестна.

Злокачественные новообразования. У пациентов с ревматоидным артритом риск злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может повысить риск злокачественных новообразований.

Вакцинация. Не следует проводить иммунизацию живыми и ослабленными вакцинами одновременно с лечением препаратом Актемра, поскольку клиническая безопасность подобного сочетания не установлена. В рандомизированном открытом исследовании взрослые пациенты с ревматоидным артритом, получавшие лечение препаратом Актемра и метотрексатом, были способны продемонстрировать эффективный ответ на 23-валентную противопневмококковую полисахаридную вакцину и анатоксин столбняка. Рекомендуется до начала лечения препаратом Актемра всем пациентам, особенно пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в случае возможности провести вакцинацию в соответствии с действующим национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (согласно действующим рекомендациям по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра.

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы. Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, и при наличии факторов риска (например артериальной гипертензии, гиперлипидемии) их следует лечить в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли. Опыт одновременного применения препарата Актемра и антагонистов фактора некроза опухоли или других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом или системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять Актемру с другими биологическими препаратами.

Натрия. Актемра содержит 1,17 ммоль (или 26,55 мг) натрия в пересчете на максимальную дозу 1200 мг, поэтому пациенты, находящиеся на диете, контролирующей поступление натрия в организм, должны принять это во внимание. Дозы ниже 1025 мг препарата Актемра содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть считаются свободными от натрия.

Пациенты с COVID-19

Эффективность препарата Актемра не установлена в лечении COVID-19 у пациентов без повышенного уровня С-реактивного белка (см. подраздел «Клиническая эффективность»).
Не следует применять препарат Актемра пациентам с COVID-19, не получающим системные кортикостероиды из-за невозможности исключения роста смертности в этой подгруппе пациентов (см. подраздел «Клиническая эффективность»).
Инфекции. Не следует применять препарат Актемра пациентам с COVID-19 с другими сопутствующими серьезными активными инфекциями. Медицинские работники должны быть осторожны при рассмотрении вопроса о применении препарата Актемра пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или сопутствующими заболеваниями (например, дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких), которые могут вызвать повышение частоты возникновения инфекционных заболеваний у пациентов.

Гепатотоксичность. У госпитализированных пациентов с COVID-19 может повышаться уровень АЛТ или АСТ. Полиорганная недостаточность с поражением печени признана осложнением тяжелого COVID-19. Решения о применении тоцилизумаба следует принимать с учетом соотношения пользы для лечения COVID-19 и потенциальных рисков, связанных с применением тоцилизумаба. Пациентам с COVID-19 с повышением уровня AЛT или AСТ более чем в 10 раз × ВМН лечение тоцилизумабом не рекомендуется. У пациентов с COVID-19 уровень AЛT/AСТ необходимо контролировать в соответствии с текущей стандартной клинической практикой.

Со стороны крови. Пациентам с COVID-19 и АЧН < 1 × 109/л или числом тромбоцитов < 50 × 103/мкл лечение тоцилизумабом не рекомендуется. У пациентов с COVID-19 число нейтрофилов и тромбоцитов необходимо контролировать в соответствии с текущей стандартной клинической практикой (см. «Способ применения и дозы»).

Системный ювенильный идиопатический артрит

Синдром активации макрофагов. Синдром активации макрофагов является серьезным состоянием, угрожающим жизни, которое может развиваться у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. В клинических исследованиях тоцилизумабы не изучали у пациентов в период возникновения синдрома активации макрофагов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет соответствующих данных о применении препарата Актемра в период беременности. Исследования у животных выявили повышенный риск спонтанных выкидышей/гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста необходимо соблюдать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема препарата.

Не следует применять препарат Актемра в период беременности; препарат следует назначать только в случае крайней необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Актемра в грудное молоко человека. Проникновение тоцилизумаба в грудное молоко животных не исследовалось. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения препаратом Актемра следует принимать, ввиду пользы грудного кормления для ребенка и пользы проведения лечения препаратом Актемра для женщины.

Фертильность

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность при лечении тоцилизумабом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Актемра оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами (см. «Побочные реакции», головокружение).

Способ применения и дозы Актемра 

Лечение должно назначаться специалистом, имеющим опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, COVID-19, системного ювенильного идиопатического артрита или полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита.

Всем больным, получающим препарат Актемра, необходимо выдавать памятку пациента.

После разведения препарат Актемра необходимо вводить в виде инфузии внутривенно в течение 1 ч пациентам с ревматоидным артритом, системным ювенильным идиопатическим артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и COVID-19.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 8 мг/кг 1 раз в 4 нед внутривенно капельно в течение не менее 1 часа. Препарат Актемра следует разводить до 100 мл стерильным 0,9% раствором хлорида натрия в асептических условиях.

Не рекомендуется увеличение дозы выше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг (см. раздел Фармакокинетика).

Доза свыше 1,2 г не изучалась в клинических исследованиях.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя	Коррекция лечения
Превышение ВМН* в >1 – 3 раза	При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. При устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне следует снизить дозу препарата Актемра до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом Актемра до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Восстановить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг согласно клинической необходимости.
Превышение ВМН в 3-5 раз (подтверждено при повторном исследовании, см. раздел «Побочные реакции»)	Прервать лечение препаратом Актемра до снижения показателя до уровня, превышающего ВМН менее чем в 3 раза; далее следовать рекомендациям по превышению ВМН в >1 – 3 раза (см. выше). Прекратить лечение препаратом Актемра при устойчивом повышении показателя, превышающем ВМН более чем в 3 раза.
Превышение ВМН более чем в 5 раз	Прекратить лечение препаратом Актемра.

*ВМН – верхний предел нормы

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Пациентам, ранее не получавшим лечение препаратом Актемра, начало терапии не рекомендуется при АЧН менее 2×109/л.

Значение показателя (число клеток × 109/л)	Коррекция лечения
АЧН >1	Дозу не изменять.
АЧН 0,5 – 1	Прервать лечение препаратом Актемра. При повышении показателя до >1×109/л восстановить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
АЧН <0,5	Прекратить лечение препаратом Актемра.

Низкое число тромбоцитов

Значение показателя (число клеток × 103/мкл)	Коррекция лечения
50 – 100	Прервать лечение препаратом Актемра. При повышении показателя >100×103/мкл восстановить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
<50	Прекратить лечение препаратом Актемра.

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19)

Рекомендованная доза для лечения COVID-19 составляет 8 мг/кг в виде однократной 60-минутной внутривенной инфузии для пациентов, получающих системные кортикостероиды и нуждающихся в оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких (см. подраздел «Клиническая эффективность»). Если клинические симптомы ухудшились или не улучшились после первой дозы, можно ввести дополнительную инфузию препарата Актемра в дозе 8 мг/кг. Интервал между двумя инфузиями должен составлять не менее 8 часов.

Пациентам с массой тела более 100 кг не рекомендуются дозы, превышающие 800 мг/инфузию (см. раздел Фармакокинетика).

Применение препарата Актемра не рекомендуется пациентам с COVID-19 с указанными ниже отклонениями лабораторных показателей:

Лабораторный показатель	Данные лабораторных анализов	Рекомендации
Печеночные ферменты	>10 × ВМН	Применение препарата Актемра не рекомендуется
Абсолютное число нейтрофилов	< 1 × 109 /л
Число тромбоцитов	< 50 × 103 /мкл

Системный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность и эффективность применения Актемры для внутривенного введения детям до 2 лет не установлены.

Рекомендуемая доза пациентам в возрасте от 2 лет с массой тела <30 кг составляет 12 мг/кг 1 раз в 2 недели, пациентам с массой тела ≥30 кг – 8 мг/кг 1 раз в 2 недели внутривенно капельно в течение не менее 1 часа.

Пациентам с массой тела ≥30 кг препарат Актемра следует разводить до 100 мл стерильным апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Пациентам с массой тела <30 кг препарат Актемра следует разводить до конечного объема 50 мл стерильным апирогенным 0,9% раствором хлорида натрия в асептических условиях.

Дозу следует рассчитывать при каждом назначении препарата на основе массы тела пациента. Изменение дозы препарата должно происходить только при соответствующем изменении массы тела пациента с течением времени.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. «Побочные реакции»)

В случае необходимости рекомендуется провести коррекцию дозы или прекратить применение одновременно метотрексата и/или других лекарственных средств и прервать применение тоцилизумаба до оценки клинической ситуации. Поскольку существует много сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на лабораторные показатели при системном ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумаба вследствие отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя	Коррекция лечения
Превышение ВМН* в >1 – 3 раза	При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. При устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне следует прервать лечение препаратом Актемра до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Превышение ВМН в 3-5 раз	При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра до снижения показателя до уровня, менее чем в 3 раза превышающего ВМН; далее следовать рекомендациям по превышению ВМН в >1 – 3 раза (см. выше).
Превышение ВМН более чем в 5 раз	Прекратить лечение препаратом Актемра. Решение о прекращении лечения Актемрой пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

*ВМН – верхний предел нормы

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение показателя (число клеток × 109/л)	Коррекция лечения
АЧН >1	Дозу не изменять.
АЧН 0,5 – 1	Прервать лечение препаратом Актемра. При повышении показателя до >1×109/л восстановить лечение препаратом Актемра.
АЧН <0,5	Прекратить лечение препаратом Актемра. Решение о прекращении лечения Актемрой пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Низкое число тромбоцитов

Значение показателя (число клеток × 103/мкл)	Коррекция лечения
50 – 100	При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра. При повышении показателя >100×103/мкл восстановить лечение препаратом Актемра.
<50	Прекратить лечение препаратом Актемра. Решение о прекращении лечения Актемрой пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Недостаточно клинических данных для оценки влияния снижения дозы тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, у которых наблюдались отклонения лабораторных показателей.

Существующие данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 6 недель после начала лечения препаратом Актемра. Необходимо тщательно пересмотреть вопросы удлинения лечения пациентов, у которых отсутствуют признаки улучшения состояния здоровья в диапазоне проведенного лечения.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность и эффективность применения Актемры для внутривенного введения детям до 2 лет не установлены.

Рекомендованная доза пациентам в возрасте от 2 лет составляет 8 мг/кг однократно каждые 4 недели для пациентов с массой тела ≥30 кг или 10 мг/кг однократно каждые 4 недели для пациентов с массой тела менее 30 кг. Доза препарата должна быть рассчитана при каждом назначении препарата с учетом массы тела пациента. Изменение дозы препарата должно происходить только при соответствующем изменении массы тела пациента с течением времени.

В таблице ниже приведены отклонения лабораторных показателей от нормы, при которых рекомендуется прервать прием тоцилизумаба для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. В случае необходимости, дозу сопутствующего метотрексата и/или других лекарственных средств необходимо изменить или прекратить прием этих препаратов и прервать прием тоцилизумаба до проведения клинической оценки ситуации. Поскольку существует много сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на лабораторные показатели при полиартикулярном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумаба в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя	Коррекция лечения
Превышение ВМН в 1-3 раза	При необходимости следует провести коррекцию одновременно назначенного метотрексата. При устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне следует прервать лечение препаратом Актемра до нормализации показателей АЛТ/АСТ.
Превышение ВМН в 3-5 раз	При необходимости следует провести коррекцию одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра до снижения показателя до уровня, превышающего ВМН в <3 раза; далее следовать рекомендациям по превышению ВМН в >1 – 3 раза.
Превышение ВМН в 5 раз	Прекратить лечение препаратом Актемра. Решение о прекращении приема Актемры для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение показателя (число клеток × 109/л)	Коррекция лечения
АЧН >1	Дозу не изменять.
АЧН 0,5 – 1	Прервать лечение препаратом Актемра. При повышении показателя до >1×109/л восстановить лечение препаратом Актемра.
АЧН <0,5	Прекратить лечение препаратом Актемра. Решение о прекращении приема Актемры для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Низкое число тромбоцитов

Значение показателей (число клеток × 103/мкл)	Коррекция лечения
50 – 100	При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра. При повышении числа тромбоцитов до 100×103/мкл восстановить лечение препаратом Актемра.
<50	Прекратить лечение препаратом Актемра. Решение о прекращении приема Актемры для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Снижение дозы тоцилизумаба в связи с отклонением лабораторных показателей от нормы не изучалось у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.

Существующие данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 12 недель после начала лечения препаратом Актемра. Необходимо тщательно пересмотреть вопросы удлинения лечения пациентов, у которых отсутствуют признаки улучшения состояния здоровья в диапазоне проведенного лечения.

Дозировка в особых случаях.

Дети. Эффективность и безопасность применения тоцилизумаба детям младше 2 лет не изучались.

Пациенты пожилого возраста. Корректировать дозу не нужно пациентам пожилого возраста (65 лет).

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировать дозу не нужно пациентам с почечной недостаточностью легкой степени. Применение тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени не изучалось. Необходимо тщательно контролировать функции почек у таких пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Применение препарата Актемра не изучалось у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому рекомендации по дозировке предоставить нельзя.

Приготовление раствора

Перед введением парентеральных лекарственных средств необходимо осмотреть визуально на предмет посторонних примесей или изменения окраски. Только раствор, являющий собой прозрачную или опалесцирующую бесцветную или бледно-желтого цвета жидкость без видимых посторонних примесей, может быть использован для разбавления. Для приготовления препарата Актемра для введения применяют стерильные иглу и шприц.

Пациентам с ревматоидным артритом, системным ювенильным идиопатическим артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и COVID-19 с массой тела ≥ 30 кг. хлорида натрия для инъекций в асептических условиях.

Пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг. асептических условиях.

При возникновении симптомов инфузионной реакции необходимо замедлить или прекратить инфузию и немедленно применить соответствующие лекарственные средства/поддерживающую терапию. См. раздел «Особенности применения».

Пациенты с ревматоидным артритом и COVID-19

В асептических условиях отобрать стерильный апирогенный раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций из 100 мл инфузионного пакета в объеме, эквивалентном объему концентрата препарата Актемра, необходимого для приготовления нужной для пациента дозы. Необходимое количество концентрата препарата Актемра (0,4 мл/кг) следует отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объемом 100 мл. Конечный объем раствора должен составлять 100 мл. Для смешивания раствора осторожно переверните пакет для инфузии, чтобы предотвратить пенообразование.

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела ≥ 30 кг.

В асептических условиях отобрать стерильный апирогенный раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций из 100 мл инфузионного пакета в объеме, эквивалентном объему концентрата препарата Актемра, необходимого для приготовления нужной для пациента дозы. Необходимое количество концентрата препарата Актемра (0,4 мл/кг) следует отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объемом 100 мл. Конечный объем раствора должен составлять 100 мл. Для смешивания раствора осторожно переверните пакет для инфузии, чтобы предотвратить пенообразование.

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг

В асептических условиях отобрать стерильный, апирогенный раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций из 50 мл инфузионного пакета в объеме, эквивалентном объему концентрата препарата Актемра, необходимого для приготовления нужной для пациента дозы. . Необходимое количество концентрата препарата Актемра (0,6 мл/кг) следует отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объемом 50 мл. Конечный объем раствора должен составлять 50 мл. Для смешивания раствора осторожно переверните пакет для инфузии, чтобы предотвратить пенообразование.

Пациенты с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг

В асептических условиях отобрать стерильный апирогенный раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций из 50 мл инфузионного пакета в объеме, эквивалентном объему концентрата препарата Актемра, необходимого для приготовления нужной для пациента дозы. Необходимое количество концентрата препарата Актемра (0,5 мл/кг) следует отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объемом 50 мл. Конечный объем раствора должен составлять 50 мл. Для смешивания раствора осторожно переверните пакет для инфузии, чтобы предотвратить пенообразование.

Правила хранения раствора

Приготовленный (разбавленный) инфузионный раствор препарата Актемра физически и химически стабилен в 0,9% растворе натрия хлорида в течение 24 часа при температуре 30 °С.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Если препарат не использовать сразу, время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью потребителя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Актемры детям до 2 лет не установлены.

Передозировка

Данные о передозировке препаратом Актемра ограничены. При одной случайной передозировке препаратом в дозе 40 мг/кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено нежелательных реакций. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые однократно получали препарат Актемра в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась дозолимитирующая нейтропения.

Дети

Случаев передозировки у детей не наблюдалось.

Побочные реакции Актемры

Клинические исследования

Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось чаще всего (возникали у ≥5% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом или комбинированную терапию тоцилизумабом и заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом по поводу ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного и идиопатического артиста инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингитом, головными болями, артериальной гипертензией и повышенным уровнем АЛТ.

В большинстве случаев серьезные побочные реакции были представлены серьезными инфекциями, осложнениями дивертикулита, реакциями гиперчувствительности.

Наиболее распространенными побочными реакциями (возникали у ≥ 5% пациентов, получавших лечение тоцилизумабом по поводу COVID-19) были повышение уровня печеночных трансаминаз, запор и инфекция мочевыводящих путей.

Данные по побочным реакциям, известным из клинических испытаний и/или послерегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, литературных источников и неинтервенционных исследований, приведены ниже с использованием терминов из медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) по классам систем органов и частоте возникновения: очень распространены (≥ 1/10), распространены (≥ 1/100 и < 1/10), нераспространены (≥ 1/1000 и < 1/100), редко распространены (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко распространены (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Ревматоидный артрит (РА)

Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 4 плацебо-контролируемых исследованиях (исследования фаз II, III, IV и V), в одном контролируемом исследовании с применением метотрексата (исследование фазы I) и в расширенных периодах этих исследований.

Двойной слепой контролируемый период в четырех исследованиях составлял 6 месяцев (исследование фазы I, III, IV и V) и до 2 лет в одном исследовании (исследование фазы II). мг/кг.

Исследуемая популяция длительного влияния препарата включала всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу тоцилизумаба как в двойном слепом контролируемом периоде исследований, так и в открытом расширенном периоде этих исследований. Из 4009 пациентов этой популяции 3577 получали лечение в течение не менее 6 месяцев, 3296 – не менее 1 года, 2806 – получали терапию не менее 2 лет и 1222 – в течение 3 лет.

Инфекции и инвазии: очень распространены – инфекции верхних дыхательных путей; распространены флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; нераспространенные – дивертикулит.

Со стороны крови и лимфатической системы: распространенные – лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилаксия (летальная)^1,2,3.

Со стороны эндокринной системы: нераспространенные – гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень распространены – гиперхолестеринемия*; нераспространенные – гипертриглицеридемия.

Со стороны неврологической системы: распространены – головная боль, головокружение.

Со стороны органов зрения: распространены – конъюнктивит.

Со стороны сосудов: распространенные – артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: распространены – кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространены – язвы слизистой ротовой полости, гастрит, боли в животе; нераспространенные – стоматит, язва желудка.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – поражения печени, индуцированные лекарственным средством, гепатит, желтуха; очень редко – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: распространены – сыпь, зуд, крапивница; редко – синдром Стивенса – Джонсона.³

Со стороны почек: нераспространенные – нефролитиаз.

Общие нарушения: распространенные – периферические отеки, реакции гиперчувствительности.

Обследования: распространенные – повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение общего билирубина*.

*В том числе повышение уровня показателя, полученное в рамках рутинного лабораторного мониторинга (см. ниже).

¹См. См. раздел «Противопоказания».

²См. См. раздел «Особенности применения».

³Эта побочная реакция была обнаружена во время послерегистрационного наблюдения, однако не наблюдалась в контролируемых клинических исследованиях.

Категория частоты была оценена как верхний предел 95% доверительного интервала, рассчитанного на основе общего количества пациентов, получавших тоцилизумаб в клинических исследованиях.

Ниже приведена дополнительная информация об отдельных нежелательных реакциях.

Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом составляла 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению со 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе получали плацебо в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Во всей изучаемой популяции общая частота инфекций составляла 108 на 100 пациенто-лет.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом, составляла 5,3 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с 3,9 случая на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При монотерапии препаратом Актемра частота серьезных инфекций составляла 3,6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1,5 случая на 100 пациенто-лет).

Во всей изучаемой популяции общая частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых) составляла 4,7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы следующие серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом: активный туберкулез, проявлявшийся легочными или внелегочными формами; инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистную пневмонию; пневмония, флегмона, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.

Интерстициальная заболевание легких. Нарушение функции лёгких может повышать риск развития инфекций. Есть постмаркетинговые сообщения об интерстициальной болезни легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые заболевания имели летальные последствия.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра, общая частота перфорации ЖКТ составила 0,26 события на 100 пациенто-лет. Во всей изучаемой популяции общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,28 события на 100 пациенто-лет. В основном случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитый гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, фистула и абсцесса.

Инфузионные реакции. При проведении 6-месячных контролируемых исследований нежелательны реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, возникающие при введении препарата) препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены у 6,9% пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом, и у 5,1% пациентов, получавших плацебо + заболевания -модифицирующий противовоспалительный препарат Нежелательными реакциями, которые отмечались при введении препарата, в основном были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые наблюдались в течение 24 часов после завершения введения препарата, были головные боли и реакции со стороны кожи (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии (у 8 из 4009 пациентов, 0,2%) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра, и требовавшие прекращение лечения, наблюдались у 56 из 4009 пациентов (1,4%). В основном указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра (см. раздел «Особенности применения»). О случае анафилактической реакции с летальным исходом во время лечения тоцилизумабом было поставлено в известность после регистрации препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность. Антитела к тоцилизумабу были обнаружены у 46 из 2876 исследованных пациентов (1,6%) в 6-месячных контролируемых исследованиях. У 6 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1,1%) были обнаружены нейтрализующие антитела.

Изменение со стороны лабораторных показателей

Нейтрофилы. В 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшение числа нейтрофилов ниже 1×109/л было отмечено у 3,4% пациентов, которым препарат Актемра вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 0,1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1×109/л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Об уменьшении числа нейтрофилов ниже 0,5×109/л сообщалось у 0,3% пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота понижения числа нейтрофилов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях тромбоциты. В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл наблюдалось у 1,7% пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота понижения числа тромбоцитов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопении, наблюдавшейся в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В ходе проведения 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (превышение ВМН более чем в 3 раза) наблюдалось у 2,1% пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг, и у 4,9% пациентов , получавших метотрексат. Эти изменения возникли у 6,5% пациентов, получавших препарат Актемра в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболеваниями-модифицирующим противовоспалительным препаратом, и у 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболеваниями-модифицирующим противовоспалительным препаратом.

Добавление к монотерапии тоцилизумабом препаратов, оказывающих потенциально гепатотоксическое действие (например, метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, превышающее ВМН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра, и у 1,4% пациентов, получавших препарат Актемра в комбинации с заболеваниями-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При этом у большинства пациентов терапию препаратом Актемра прекратили. В течение двойно слепого контролируемого периода при рутинном лабораторном мониторинге частота повышения уровня косвенного билирубина выше верхнего предела нормы у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболеваниями-модифицирующим противовоспалительным препаратом составляла 6,2%. В целом у 5,8% пациентов наблюдалось повышение уровня косвенного билирубина от 1 до 2 раз выше верхнего предела нормы и у 0,4% – более чем в 2 раза выше ВМН.

Во всей контролируемой и всей изучаемой популяции характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение характеристик липидного обмена. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях при терапии препаратом Актемра часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и/или ЛПВП). Устойчивое повышение общего холестерина >6,2 ммоль/л наблюдалось у 24% пациентов, а устойчивое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л – у 15% пациентов.

Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

Во всей контролируемой и всей изучаемой популяции характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Длительная оценка безопасности применения препарата продолжается.

Реакции со стороны кожи

О случаях синдрома Стивенса – Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось редко.

Пациенты с COVID-19

Оценка безопасности применения препарата Актемра при COVID-19 основывалась на данных, полученных в 3 рандомизированных двойных слепых и плацебо-контролируемых исследованиях (ML42528, WA42380 и WA42511). В общей сложности в этих исследованиях 974 пациента получали препарат Актемра. Данные по безопасности исследования RECOVERY не приведены, поскольку в этом исследовании сбор данных по безопасности был ограничен.

Приведенные ниже по категориям «система – орган – класс» MedDRA побочные реакции были указаны на основе явлений, возникших по меньшей мере у 3% пациентов, получавших препарат Актемра, и наблюдались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, в совокупной популяции пациентов, которых оценивали по безопасности в клинических исследованиях ML42528, WA42380 и WA42511.

Список побочных реакций¹, идентифицированных в совокупной популяции пациентов, которые оценивались по безопасности, в клинических исследованиях препарата Актемра при COVID-192

Инфекции и инвазии: распространены – инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: распространены – гипокалиемия.

Психические расстройства: распространены – тревожность, бессонница.

Со стороны сосудов: распространенные – артериальная гипертензия.

Со стороны гепатобилиарной системы: распространены – увеличение уровня печеночных трансаминаз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространены – запор, диарея, тошнота.

¹ Пациенты подсчитываются один раз для каждой категории частоты побочных реакций независимо от количества побочных реакций.

² Включая установленные реакции, сообщенные в исследованиях WA42511, WA42380 и ML42528.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В совокупной популяции пациентов, которые оценивались по безопасности в исследованиях ML42528, WA42380 и WA42511, частота инфекций/серьезных инфекций была примерно одинаковой у пациентов с COVID-19, получавших тоцилизумаб (30,3%/18,6%, n=9) , и пациентов, получавших плацебо (32,1%/22,8%, n=483).

Профиль безопасности, наблюдавшийся в исходной группе лечения кортикостероидами, совпадал с профилем безопасности тоцилизумаба в общей популяции, приведенным выше. В этой подгруппе инфекции и серьезные инфекции возникали соответственно у 27,8% и 18,1% пациентов, получавших тоцилизумаб внутривенно, и у 30,5% и 22,9% пациентов, получавших плацебо.

Отклонение лабораторных показателей

Частота отклонения лабораторных показателей в целом была сходной у пациентов с COVID-19, получивших одну или две дозы Актемры внутривенно, и пациентов, получавших плацебо, в рандомизированных двойно слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, за некоторыми исключениями. Уменьшение числа тромбоцитов и нейтрофилов и увеличение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось чаще у пациентов, получавших препарат Актемра внутривенно, по сравнению с соответствующими показателями при применении плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Данные о профиле безопасности тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом описаны ниже. В целом нежелательные реакции на препарат у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом были подобны таковым у пациентов с ревматоидным артритом.

Данные относительно побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, приведены ниже по категориям «Система – Орган – Класс» и с указанием их частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто ( ≥1/100 до <1/10) или нечасто (≥1/1000 до <1/100).

Инфекции и инвазии: часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы: очень часто: головные боли (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: головные боли (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто тошнота (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом), диарея.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто: инфузионные реакции¹.

Лабораторные исследования: часто: повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз) у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом; очень часто: уменьшение числа нейтрофилов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом); часто: уменьшение числа нейтрофилов (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: уменьшение числа тромбоцитов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом); нечасто: уменьшение числа тромбоцитов (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: повышение уровня холестерина (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом), нечасто: повышение уровня холестерина (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом).

¹ Инфузионные реакции у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются головной болью, тошнотой и гипотензией. Инфузионные реакции у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются сыпью, крапивницей, диареей, эпигастральным дискомфортом, артралгией и головными болями.

Пациенты с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Профиль безопасности препарата

Актемра для внутривенного введения изучался у 188 пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. Общая экспозиция составила 184,4 пациенто-года. Частота побочных реакций у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. Типы побочных реакций у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом были подобны побочным реакциям у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом. По сравнению со взрослыми пациентами с РА, назофарингит, головные боли, тошнота и уменьшение числа нейтрофилов регистрировались чаще у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых с РА.

Инфекции

Частота возникновения инфекций во всей популяции пациентов составляла 163,7 на 100 пациенто-лет. Чаще возникали назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций численно была выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12,2 на 100 пациенто-лет) по сравнению с пациентами с массой тела ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (4,0 на 100 пациенто-лет). Частота инфекций, приведших к прерыванию лечения, также численно была выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21,4 %) по сравнению с пациентами с массой тела ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (7,6%).

Инфузионные реакции

У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, возникающие во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии. В популяции всех пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 пациентов (5,9%) развились инфузионные реакции во время инфузии и у 38 пациентов (20,2%) развились инфузионные реакции в течение 24 часов после инфузии. Наиболее частыми инфузионными реакциями, которые развились во время инфузии, были головные боли, тошнота и гипотензия, а в течение 24 часов после инфузии – головокружение и гипотензия. В целом побочные реакции, которые наблюдались в течение инфузии или через 24 часа после инфузии, были подобны инфузионным реакциям, зарегистрированным у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, требующие прекращения лечения, не были зарегистрированы.

Иммуногенность

У одного пациента с массой тела <30 кг, получавшего тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, развились положительные антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности. Этот пациент выбыл из исследования.

Нейтрофилы

На протяжении стандартного лабораторного мониторинга у всех пациентов, получавших тоцилизумаб, уменьшение числа нейтрофилов ниже 1×109/л наблюдалось у 3,7% пациентов.

Тромбоциты

На протяжении стандартного лабораторного мониторинга у всех пациентов, получавших тоцилизумаб, уменьшение числа тромбоцитов ≤50×103/мкл наблюдалось у 1% пациентов без ассоциированного кровотечения.

Повышение активности печеночных трансаминаз

Во время стандартного лабораторного мониторинга всех пациентов, получавших тоцилизумаб, повышение активности АЛТ или АСТ (превышение ВМН в ≥3 раза) наблюдалось у 3,7% и <1% пациентов соответственно.

Изменение показателей липидного обмена

На протяжении стандартного лабораторного мониторинга при изучении препарата Актемра для внутривенного введения в исследовании WA19977 повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно наблюдалось у 3,4% и 3,4% пациентов в любое время в течение исследуемого лечения.

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом

Профиль безопасности препарата Актемра для внутривенного введения изучался у 112 детей с системным ювенильным идиопатическим артритом от 2 до 17 лет. В 12-недельном двойно слепом контролируемом периоде клинического исследования 75 пациентов получали лечение тоцилизумабом (8 мг/кг или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или при переходе на лечение препаратом Актемра в результате ухудшения течения заболевания пациенты получали лечение в открытом расширенном периоде.

В целом побочные действия у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом были подобными у пациентов с ревматоидным артритом. Частота побочных реакций у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. По сравнению с взрослыми пациентами с РА, назофарингит, уменьшение числа нейтрофилов, повышение уровня печеночных трансаминаз и диарея регистрировались чаще у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых с РА инфекции. В 12-недельном контролируемом исследовании частота всех инфекций в группе приме

Введение препарата Актемра для внутривенного введения составляло 344,7 на 100 пациенто-лет и 287 на 100 пациенто-лет в группе плацебо. В открытом расширенном периоде (часть II) общая частота инфекций оставалась подобной – 306,6 на 100 пациенто-лет.

В 12-недельном контролируемом исследовании частота серьезных инфекций в группе применения препарата Актемра для внутривенного введения составляла 11,5 на 100 пациенто-лет. В открытом расширенном периоде общая частота серьезных инфекций через 1 год оставалась стабильной – 11,3 на 100 пациенто-лет. Сообщенные серьезные инфекции были подобны наблюдавшимся у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, среди серьезных инфекций были зарегистрированы ветряная оспа и средний отит.

Инфузионные реакции. У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии. В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции возникли у 4% пациентов в группе тоцилизумаба, при этом одно явление (ангионевротический отек) было серьезным и угрожало жизни и стало причиной полной отмены лечения.

В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции, возникшие в течение 24 ч после инфузии, были зарегистрированы у 16% пациентов группы тоцилизумаба и у 5,4% пациентов группы плацебо. В группе тоцилизумаба инфузионные реакции включали, но не ограничивались сыпью, крапивницей, диареей, ощущением дискомфорта в эпигастрии, болями в суставах и головными болями. Одно из этих явлений (крапивница) было серьезным.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, требующие отмены тоцилизумаба, были сообщены у 1 из 112 пациентов (<1%), получавших лечение тоцилизумабом во время контролируемого и открытого расширенного периода клинического исследования.

Иммуногенность. Исследование на наличие антител к тоцилизумабу проводилось у всех 112 пациентов. Антитела к тоцилизумабу были обнаружены у двух пациентов. У одного из этих пациентов наблюдались реакции гиперчувствительности, повлекшие полную отмену тоцилизумаба. Частота образования антител к тоцилизумабу может быть недооценена из-за влияния тоцилизумаба на тест на определение антител и более высокую концентрацию тоцилизумаба в организме ребенка по сравнению со взрослым.

Нейтрофилы. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа нейтрофилов ниже 1×109/л наблюдалось у 7% пациентов группы тоцилизумаба и не наблюдалось в группе плацебо.

В расширенном расширенном периоде уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 х 109/л наблюдалось у 15% пациентов группы тоцилизумаба.

Тромбоциты: в течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа тромбоцитов ≤100 × 103/мкл наблюдалось у 1% пациентов группы тоцилизумаба и у 3% группы плацебо.

В открытом расширенном периоде уменьшение числа тромбоцитов ниже 100×103/мкл наблюдалось у 3% пациентов группы тоцилизумаба. Эти изменения не сопровождались развитием кровотечений.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании повышения активности АЛТ или АСТ (превышение ВМН ≥3 раза) наблюдалось у 5% и 3% пациентов соответственно в группе тоцилизумаба и у 0% пациентов в группе плацебо.

В расширенном периоде исследования повышения активности АЛТ или АСТ (превышение ВМН более чем в 3 раза) наблюдалось у 12% и 4% пациентов соответственно в группе тоцилизумаба.

Иммуноглобулин G. В течение терапии снижаются уровни IgG. В разных точках исследования снижение ниже нормального предела наблюдалось у 15 пациентов.

Изменение характеристик липидного обмена. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельной контролируемой фазе (исследование WA18221) у 13,4% и 33,3% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и общего холестерина от начального уровня до ≥130 мг/дл и ≥2 в любое время в течение исследуемого лечения.

В расширенном периоде исследования (WA18221) у 13,2% и 27,7% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно в любое время в течение исследуемого лечения.

Срок годности

2 года и 6 месяцев.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 С в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Упаковка

По 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл концентрата для раствора для инфузий (20 мг/мл), в стеклянном флаконе из бесцветного нейтрального стекла типа I, закупоренном пробкой из бутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком и макротой пластмассовой крышкой. По 1 или 4 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.