Адениз-АМ 80/5 мг таблетки №30

Адениз-АМ (adeniz-am) инструкция по применению

Состав

>

действующие вещества: валсартан, амлодипин;

• 1 таблетка содержит:

80 мг валсартана и амлодипина бесилата, что эквивалентно 5 мг амлодипина,

или 160 мг валсартана и амлодипина бесилата, что эквивалентно 5 мг амлодипина,

или 160 мг валсартана и амлодипина бесилата, что эквивалентно 10 мг амлодипина;

другие составляющие : целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), гипромелоза, титана диоксид (Е 171), тальк.

Лекарственная форма

>

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, с гладкой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой.

Фармако-терапевтическая группа

>

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), комбинации. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и блокаторы кальциевых каналов. Валсартан и амлодипин.

Код АТХ C09D B01.

Фармакологические свойства

>

Фармакодинамика.

Адениз-АМ содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Амлодипин.

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и негидропиридиновым местам связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин приводит вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерение гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместном введении с β-блокаторами.

Амлодипин не изменяет функции синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, подтвержденной ангиографически.

Применение пациентам с артериальной гипертензией.

Рандомизированное двойно слепое исследование заболеваемости и летальности под названием «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждение сердечного приступа» [ALLHAT) было проведено с целью сравнения новых методов 5–10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или применение лизиноприла в дозе 10–40 мг в сутки (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) в качестве первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–2 при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

В общей сложности 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы с последующим наблюдением за участниками в среднем в течение 4,9 года. У пациентов было в наличии хотя бы по одному дополнительному фактору риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или документальное подтверждение другого заболевания сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (в среднем 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности < 35 мг/дл или < 0,906 ммоль/л (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20, 9 %), курение сигарет на момент включения в исследование (21,9 %).

Первичной конечной точкой было сочетание случаев ишемической болезни сердца с летальным исходом или инфарктом миокарда без летального исхода. Значительных отличий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ВР) составляло 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему) было значительно больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона (10,2 % по сравнению с 7,7 %, ВР = 1,38 , 95% ДИ (1,25–1,52), p<0,001). Однако не было отмечено значимых отличий по показателю летальности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона, ВР = 0,96, 95% ДИ (0,89-1,02), p = 0,20.

Валсартон.

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АД _1, которые редко распространены и ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АД ₁ -рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АД ₂ -рецепторы, что уравновешивает эффект АД ₁ -рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста в отношении АД ₁ -рецепторов и имеет гораздо большее (приблизительно в 20000 раз) родство с АД ₁ -рецепторами, чем с АД ₂ -рецепторами.

Валсартан не ингибирует АПФ, известен также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Исходя из отсутствия влияния на АПФ и потенцирования активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (р<0,05) у пациентов, лечившихся валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9%). % соответственно). У пациентов, ранее лечившихся ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что Валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или β-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET – «Продолжающееся глобальное исследование по установлению конечных точек при применении телмисартана в виде монотерапии и в комбинации с рамиприлом» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) и (VA NEPHRON -D – «Исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсируемое Министерством по делам ветеранов» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА).

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием, или диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с диабетом II типа и диабетической нефропатией.

В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных различий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и летальность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств, данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА.

Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE («Исследование с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у больных сахарным диабетом II типа») – исследование, целью которого было выявление пользы сложения алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием обоих. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Летальное последствие вследствие сердечно-сосудистой патологии и инсульты численно были более частыми в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена, по сравнению с группой плацебо,

Валсартан/амлодипин.

Комбинация валсартана и амлодипина обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение АД во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема однократной дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.

Более 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли комбинацию валсартан/амлодипин 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.

Комбинацию валсартан/амлодипин изучали в ходе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (среднее диастолическое давление в сидячем положении ≥ 95 и < 110 мм рт. ст.).

Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение 1 года.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (до установления диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом с помощью монотерапии валсартаном в дозе. Артериальное давление нормализовалось у 75% пациентов, применявших 160 мг/10 мг валсартана/амлодипина, у 62% пациентов, применявших 160 мг/5 мг валсартана/амлодипина по сравнению с 53% пациентов, применявших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина приводило к дополнительному снижению систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, применявшими только 160 мг валсартана.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом с помощью монотерапии амлодипином в мг. Артериальное давление нормализовалось у 78% пациентов, применявших 160 мг/10 мг валсартана/амлодипина по сравнению с 67% пациентов, продолжавших применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана приводило к дополнительному снижению систолического/диастолического давления на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, применявшими только 10 мг амлодипина.

Комбинацию валсартан/амлодипин изучали в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, со средним диастолическим давлением в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст. и <120 мм рт. ст. В этом исследовании (начальное АД 171/113 мм рт. ст.) схема дозирования комбинации валсартан/амлодипин от 160 мг/5 мг до 160 мг/10 мг снижала устойчивое артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозировки лизиноприла/гидрохлоротиазида 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.

В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект комбинации валсартан/амлодипин сохранялся более 1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.

Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг/м ² , < 30 кг/м ² ) не влияли на клинический ответ при применении комбинации валсартан/амлодипин.

Исследование комбинации валсартан/амлодипин с участием пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводилось. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведены исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.

Фармакокинетика.

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин.

Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипина максимальная концентрация (С _max ) в плазме крови достигается в течение 6–12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Употребление пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной гипертензией примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Вывод. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с периодом полувыведения примерно 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартон.

Всасывание. После приема препарата внутрь С _max валсартана в плазме крови достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию, как показывает AUC (концентрация в плазме – время), валсартана примерно на 40%, а С _max – на 50%, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым понижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях – неинтенсивно. Валсартан крепко связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Вывод. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (время полувыведения Т _1/2 a < 1 ч и Т _1/2 b примерно 9 ч). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (примерно 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/ч, а его ренальный клиренс – примерно 0,62 л/ч (приблизительно 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов.

Валсартан/амлодипин.

После перорального применения препарата С _max валсартана и амлодипина в плазме крови достигается за 3 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении в отдельных таблетках.

Особые популяции.

Дети.

Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет).

Время достижения С _max амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Почечная недостаточность.

Нарушения функции почек не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось в отношении соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% от общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.

Нарушение функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40–60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определена по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, страдающие заболеваниями печени, должны быть осторожны при применении препарата.

Клинические свойства.

Показания

>

Эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов, артериальное давление которых не регулируется монотерапией амлодипином или валсартаном.

Противопоказания Анедиза-АМ

>

• Повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;
• тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз;
• сопутствующее применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м ² );
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»);
• тяжелая гипотензия;
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выводного тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Медикаментозное взаимодействие.

Исследование медикаментозных взаимодействий комбинации валсартан/амлодипин с другими лекарственными средствами не проводилось.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Остальные гипотензивные лекарственные средства.

Часто применяемые гипотензивные лекарственные средства (например, α-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, α-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензию. комбинации.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

Сопутствующее применение не рекомендуется.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта лекарственного средства.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Ингибиторы CYP3A4.

Сопутствующее применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного воздействия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усилены у пациентов пожилого возраста. Могут быть необходимы клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные лекарственные средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

При сопутствующем применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Следовательно, следует контролировать АД и регулировать дозировку во время и после сопутствующего применения, особенно в случае мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, Hypericum perforatum).

Симвастатин.

Многократное применение доз 10 мг амлодипина из 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, применяющих амлодипин.

Дантролен (инфузия).

У животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии и при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Остальные.

В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с Валсартаном.

Сопутствующее применение не рекомендуется.

Литий.

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Сопутствующее применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при совместном применении с лекарственным средством Адениз-АМ и диуретиками.

Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, содержащие калий солевые заменители или другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия.

Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначаются в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме крови.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сут) и неселективные НПВП.

При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир).

Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эфлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном.

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, оказывающим влияние на РОАС. Поэтому сопутствующее применение АРА – включая валсартан – или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м ² ).

Остальные.

При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими лекарственными средствами как циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Особенности применения препарата

>

Безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертензивного криза не установлены.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и объема циркулирующей крови.

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4%) наблюдалась чрезмерная гипотензия при лечении комбинацией валсартан/амлодипин в рамках плацебо-контролируемых исследований. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или объемом и при получении высоких доз диуретиков), принимающих блокаторы ангиотензин-рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуемая коррекция состояния перед применением лекарственного средства Адениз-АМ или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении лекарственного средства Адениз-АМ пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации АД можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия.

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, содержащими калий солевыми заменителями или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и другие), а также предусмотреть частый контроль содержания калия.

Стеноз почечной артерии.

Адениз-АМ следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться.

Трансплантация почки.

Опыт безопасного применения лекарственного средства аденизам пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушение функции печени.

Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется и показатель AUC (концентрация в плазме времени) выше у пациентов с повреждениями функции печени; рекомендации по дозировкам не установлены. Особая осторожность необходима при применении лекарственного средства аденизам пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени или обструктивными заболеваниями желчного пузыря.

Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м ² ) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м ² ).

Первичный гиперальдостеронизм.

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена в связи с основным заболеванием.

Ангионевротический отек.

Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей и отека лица, губ, глотки и языка, наблюдались у пациентов, применявших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение лекарственного средства Адениз-АМ следует прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендуется.

Сердечная недостаточность/после перенесенного инфаркта миокарда.

В результате угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны нарушения функций почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острой или летального исхода. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функции почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше. однако, не было значительной разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных исходов.

Стеноз аорты и митрального клапана.

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными, должны быть пациенты, у которых констатирован стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты невысокой степени.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Есть данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена.

Если двойная блокада абсолютно необходима, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и АД. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Применение комбинации валсартан/амлодипин не изучалось у пациентов с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не были убедительными; однако небольшой рост риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) отсутствуют, подобный риск может возникать при использовании лекарственных средств этого класса.

Экспозиция АРАII во ІІ и ІІІ триместре беременности, как известно, оказывает токсическое действие на плод человека (снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка оссификаций костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

В случае если АРАII применяли начиная с ІІ триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРАII, должны находиться под наблюдением на случай развития артериальной гипотензии.

Период кормления грудью.

Амлодипин выводится в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивается с интерквартальным диапазоном 3-7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на грудных детей неизвестно.

Поскольку информация о применении лекарственного средства Адениз-АМ в период кормления грудью отсутствует, лекарственное средство не рекомендуется применять в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных детей.

фертильность.

Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.

Валсартон.

Валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг/сут. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м ² (в расчетах использовали дозу 320 мг/сут для перорального приема пациентом массой 60 кг).

Амлодипин.

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщали о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных по поводу воздействия амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были обнаружены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, применяющих Адениз-АМ, может возникать головокружение или слабость после приема лекарственного средства, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головные боли, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы Адениз-АМ

>

Пациенты, у которых АД неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию лекарственным средством Адениз-АМ. Рекомендуемая доза – 1 таблетка в сутки. Таблетки Адениз-АМ можно принимать независимо от еды. Рекомендуется принимать адениз-ам, запивая его небольшим количеством воды.

Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Адениз-АМ, содержащий те же дозы компонентов.

Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы с компонентами (т.е. амлодипином и валсартаном). При клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза – 1 таблетка лекарственного средства Адениз-АМ 80 мг/5 мг или 1 таблетка лекарственного средства Адениз-АМ 160 мг/5 мг или 1 таблетка лекарственного средства Адениз-АМ 160 мг/10 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата – 320 мг по содержанию валсартана, 10 мг по содержанию амлодипина).

Дозировка для отдельных групп пациентов.

Нарушение функции почек.

Нет доступных клинических данных по применению пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Сопутствующее применение лекарственного средства Адениз-АМ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м ² ).

Сахарный диабет.

Сопутствующее применение лекарственного средства Адениз-АМ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени.

Лекарственное средство Адениз-АМ противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

С осторожностью следует применять лекарственное средство Аденизам пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана.

Рекомендации по дозировке амлодипина для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или аденизам необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет).

Для пациентов пожилого возраста рекомендуются обычные дозовые схемы.

Следует соблюдать осторожность при повышении дозы лекарства пациентам пожилого возраста.

При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел Показания) и нарушением функции печени на амлодипин или лекарственное средство Адениз-АМ необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Педиатрические популяции.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Адениз-АМ детям (до 18 лет) не исследована. Данные отсутствуют.

Дети.

Исследование лечения этим лекарственным средством детей (до 18 лет) не проводили. Поэтому до получения более полной информации лекарственное средство Адениз-АМ не рекомендуется применять для лечения детей.

Передозировка

>

Симптомы.

До настоящего времени отсутствует опыт передозировки лекарственным средством Адениз-АМ. Основным симптомом передозировки валсартаном предположительно является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, рефлекторной тахикардии. Сообщали о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.

Лечение.

Если лекарственное средство принято недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение 2 часов после приема амлодипина.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой лекарственным средством Адениз-АМ, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей, внимание к объему циркулирующей жидкости и мочеиспусканию. Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применить сосудосуживающее лекарственное средство при отсутствии противопоказаний для его применения. При устойчивом снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным внутривенное введение глюконата кальция.

Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Побочные реакции Адениза-АМ

>

Безопасность комбинации валсартан/амлодипин была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, 2613 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином. Побочные реакции, которые наблюдались чаще или были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение.

При оценке частоты побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Класс системы органов MedDRA	Побочная реакция	Частота
		Адениз-АМ	Амлодипин	Валсартон
Инфекции и инвазии	Назофарингит	Часто	–	–
	Грипп	Часто	–	–
Со стороны крови и лимфатической системы	Снижение уровня гемоглобина и гематокрита	–	–	Неизвестно
	Лейкопения	–	Очень редко	–
	Нейтропения	–	–	Неизвестно
	Тромбоцитопения, иногда с пурпурой	–	Очень редко	Неизвестно
Со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность	Редко	Очень редко	Неизвестно
Со стороны метаболизма и обмена веществ	Анорексия	Нечасто	–	–
	Гиперкальциемия	Нечасто	–	–
	Гипергликемия	–	Очень редко	–
	Гиперлипидемия	Нечасто	–	–
	Гиперурикемия	Нечасто	–	–
	Гипокалиемия	Часто	–	–
	Гипонатриемия	Нечасто	–	–
Со стороны психики	Депрессия	–	Нечасто	–
	Тревога	Редко	–	–
	Бессонница/расстройства сна	–	Нечасто	–
	Перепады настроения	–	Нечасто	–
	Запутанность сознания	–	Редко	–
Со стороны нервной системы	Нарушение координации	Нечасто	–	–
	Головокружение	Нечасто	Часто	–
	Постуральное головокружение	Нечасто	–	–
	Дисгевзия	–	Нечасто	–
	Экстрапирамидный синдром	–	Неизвестно	–
	Головная боль	Часто	Часто	–
	Гипертензия	–	Очень редко	–
	Парестезия	Нечасто	Нечасто	–
	Периферическая невропатия, невропатия	–	Очень редко	–
	Сонливость	Нечасто	Часто	–
	Обморок	–	Нечасто	–
	Тремор	–	Нечасто	–
	Гипестезия	–	Нечасто	–
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения	Редко	Нечасто	–
	Ослабление зрения	Нечасто	Нечасто	–
Со стороны органов слуха и лабиринта	Шум в ушах	Редко	Нечасто	–
	Головокружение	Нечасто	–	Нечасто
Со стороны сердца	Чувство сердцебиения	Нечасто	Часто	–
	Обморок	Редко	–	–
	Тахикардия	Нечасто	–	–
	Аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий)	–	Очень редко	–
	Инфаркт миокарда	–	Очень редко	–

Со стороны сосудов	Гиперемия	–	Часто	–
	Гипотония	Редко	Нечасто	–
	Ортостатическая гипотензия	Нечасто	–	–
	Васкулит	–	Очень редко	Неизвестно
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	Кашель	Нечасто	Очень редко	Очень редко
	Одышка	–	Нечасто	-
	Фаринголарингеальная боль	Нечасто	–	–
	Ринит	–	Нечасто	–
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Абдоминальный дискомфорт и боли в верхних участках живота	Нечасто	Часто	Нечасто
	Изменение ритма дефекации	–	Нечасто	–
	Запор	Нечасто	–	–
	Диарея	Нечасто	Нечасто	–
	Сухость во рту	Нечасто	Нечасто	–
	Диспепсия	–	Нечасто	–
	Гастрит	–	Очень редко	–
	Гиперплазия десен	–	Очень редко	–
	Тошнота	Нечасто	Часто	–
	Панкреатит	–	Очень редко	–
	Рвота	–	Нечасто	–
Со стороны гепатобилиарной системы	Атипичные пробы функции печени, включая повышение уровня билирубина в крови	–	Очень редко*	Неизвестно
	Гепатит	–	Очень редко	–
	Внутрипеченочный холестаз, желтуха	–	Очень редко	–
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Алопеция	–	Нечасто	–
	Ангионевротический отек	–	Очень редко	Неизвестно
	Буллезный дерматит	–	–	Неизвестно
	Эритема	Нечасто	–	–
	Мультиформная эритема	–	Очень редко	–
	Экзантема	Редко	Нечасто	–
	Гипергидроз	Редко	Нечасто	–
	Светочувствительность	–	Нечасто	–
	Зуд	Редко	Нечасто	Неизвестно
	Пурпура	–	Нечасто	–
	Сыпь	Нечасто	Нечасто	Неизвестно
	Обесцвечивание кожи	–	Нечасто	–
	Крапивница и другие формы сыпи	–	Очень редко	–
	Эксфолиативный дерматит	–	Очень редко	–
	Синдром Стивенса-Джонсона	–	Очень редко	–
	Отек Квинке	–	Очень редко	–
	Токсичный эпидермальный некролиз	–	Неизвестно	–
Со стороны костно-мышечной системы	Артралгия	Нечасто	Нечасто	–
	Боль в спине	Нечасто	Нечасто	–
	Припухлость сустава	Нечасто	–	–
	Мышечные судороги	Редко	Нечасто	–
	Боль в мышцах	–	Нечасто	Неизвестно
	Припухлость голеностопного сустава	–	Часто	–
	Чувство тяжести	Редко	–	–
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Увеличение уровня креатинина в крови	–	–	Неизвестно
	Расстройство мочеиспускания	–	Нечасто	–
	Никтурия	–	Нечасто	–
	Полакиурия	Редко	Нечасто	–
	Полиурия	Редко	–	–
	Почечная недостаточность и нарушение функции почек	–	–	Неизвестно
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Импотенция	–	Нечасто	–
	Эректильная дисфункция	Редко	–	–
	Гинекомастия	–	Нечасто	–
Общие нарушения	Астения	Часто	Нечасто	–
	Дискомфорт, недомогание	–	Нечасто	–
	Повышенная утомляемость	Часто	Часто	Нечасто
	Отек лица	Часто	–	–
	Гиперемия, приливы	Часто	–	–
	Боль в груди, не связанная с сердцем	–	Нечасто	–
	Отеки	Часто	Часто	–
	Периферические отеки	Часто	–	–
	Боль	–	Нечасто	–
	Отек мягких тканей	Часто	–	–
исследование	Увеличение уровня калия в крови	–	–	Неизвестно
	Увеличение массы тела	–	Нечасто	–
	Уменьшение массы тела	–	Нечасто	–

*В основном связано с холестазом.

Дополнительная информация по комбинации.

Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, применявших комбинацию валсартан/амлодипин, в целом отмечался с меньшей частотой, чем на фоне амлодипина отдельно. В ходе двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно распределенная во всем интервале доз, составляла 5,1% для комбинации валсартана/амлодипина.

Дополнительная информация о компонентах лекарственного средства.

Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов лекарственного средства (валсартана или амлодипина), могут также возникать при применении лекарственного средства Адениз-АМ, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Амлодипин:

• часто: сонливость, головокружение, сердцебиение, абдоминальная боль, тошнота, припухлость в области лодыжки;
• нечасто: бессонница, изменения настроения (включая беспокойство), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушение зрения (включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боли, мочевые нарушения, увеличение частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела;
• редко: спутанность сознания;
• очень редко: лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертония, периферическая невропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, патин, обычно связано с холестазом, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность;
• неизвестно: токсический эпидермальный некролиз

Отмечались частные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартон:

• нижеследующие дополнительные побочные явления отмечали в ходе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с изучаемым лекарственным средством;
• частота неизвестна: снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение значения печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, повышение уровня креатина в сыворотке крови ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

Срок годности

>

3 года.

Условия хранения

>

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

>

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Категория отпуска из аптеки

>

По рецепту.