Селлсепт

Селлсепт инструкция по применению

Состав

действующее вещество: mycophenolic acid;1 капсула содержит мофетила микофенолата 250 мг
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; натрия кроскармеллоза; повидон (К90) магния стеарат оболочка капсулы: титана диоксид (E 171) железа оксид желтый (E 172) железа оксид красный (E 172) индиго FD и C синий 2 (E 132) желатин; печатная краска.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

твердые желатиновые капсулы, корпус - непрозрачный, коричневого цвета, колпачок - непрозрачный, синего цвета маркировки черного цвета: "CellCept 250" - на колпачке и "Roche" - на корпусе; содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок, частично згрудкувався, от белого до почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Селективные иммуносупрессивные препараты. Кислота МФК.код АТХL04A A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Мофетила микофенолат - это 2-морфолиноетиловий эфир МФК (МФК). 2-морфолиноетиловий эфир МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), подавляющее синтез гуанозинових нуклеотидов de novo без включения в ДНК. 2-морфолиноетиловий эфир МФК осуществляет более выраженную цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo , в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Фармакокинетика.

Всасывания

После приема происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемного метаболизм мофетила микофенолата с образованием активного метаболита МФК (МФК). На основе супрессии острого отторжения трансплантата почки иммуносупрессивная активность препарата Селлсепт коррелирует с концентрацией МФК. Биодоступность мофетила микофенолата при пероральном приеме в соответствии с величиной AUC МФК (площадь под кривой "концентрация-время") составляет 94% от такой же при его введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания мофетила микофенолата (AUC МФК ) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при применении препарата во время еды снижается на 40%. После приема концентрации мофетила микофенолата в плазме крови не определяются.

Распределение

В результате печеночно-кишечной рециркуляции препарата, как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме крови. При одновременном применении с холестирамином (4 г 3 раза в день) AUC МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о значительной степени печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

2-морфолиноетиловий эфир МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида МФК. In vivo фенольный глюкуронид МФК превращается обратно на свободную МФК путем печеночно-кишечной рециркуляции. Также образуется более низкий ацилглюкуронида (AcMPAG). AcMPAG фармакологически активным и, возможно, AcMPAG является причиной возникновения некоторых побочных эффектов мофетила микофенолата (диарея, лейкопения).

Вывод

Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК. После приема радиоактивно меченого мофетила микофенолата 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Значительная часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде фенольного глюкуронида МФК.

Концентрации МФК и фенольного глюкуронида МФК, определяемых клинически не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях фенольного глюкуронида МФК (> 100 мкг / мл) небольшое его количество может быть удалена.

Нарушение печеночно-кишечную рециркуляцию препарата Селлсепт , секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают АUC МФК (см. Раздел «Передозировка»).

Фармакокинетика (все этапы кроме всасывания) МФК зависит от нескольких переносчиков. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, участвуют фармакокинетики (все этапы кроме всасывания) МФК; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью, и белок резистентности рака молочной железы являются переносчиками, которые связаны с билиарной экскреции глюкуронидов. Белок 1 множественной устойчивости к лекарственным средствам также может транспортировать МФК, однако его вклад, похоже, сводится к процессу всасывания. В почках МФК и его метаболиты мощно взаимодействуют с почечными переносчиками органических анионов.

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после трансплантации почек, сердца или печени) средние величины AUC МФК были примерно на 30%, а максимальная концентрация - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после трансплантации).

Фармакокинетика в особых случаях .

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с разовым приемом препарата (6 пациентов в группе) средняя AUC МФК в плазме крови была на 28-75% больше у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл / мин. / 1,73 м -2 ) , чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. Однако после приема разовой дозы средняя AUC фенольного глюкуронида МФК была в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, согласуется с известными данными о выводе фенольного глюкуронида МФК почками. Исследование многократного применения мофетила микофенолата при тяжелой почечной недостаточности не проводились. Нет данных по пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.

Задержка функции почечного трансплантата

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки, среднее значение AUC 0-12 для МФК было сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC 0-12 для фенольного глюкуронида МФК в плазме крови было в 2-3 раза больше, чем у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Может наблюдаться транзиторное повышение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы препарата Селлсепт в таких случаях не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени было обнаружено, что поражение паренхимы печени относительно не влияет на процесс глюкуронизации МФК. Влияние печеночной патологии на процесс зависит от конкретного заболевания. Однако, в случае заболевания печени с преобладанием поражения желчных путей, например, первичный билиарный цирроз, эффект может быть другим.

Дети в возрасте от 2 до 18 лет

Фармакокинетические параметры изучались в 49 детей после трансплантации почки, которые получали мофетила микофенолат в дозе 600 мг / м 2 внутрь дважды в день. При применении этой дозы AUC МФК была подобна таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших Селлсепт в дозе 1 г 2 раза в день в раннем и позднем посттрансплантационном периодах. Величина AUC МФК в разных возрастных группах была сопоставимой в раннем и позднем посттрансплантационном периодах.

Больные пожилого возраста

У больных пожилого возраста (≥ 65 лет) фармакокинетика не изучали.

Пероральные контрацептивы

Мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном приеме с комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0, 1 мг), Селлсепт (1 г 2 раза в сутки) в исследовании 18 женщин после трансплантации, которые не получали другие иммунодепрессанты, не проявлял клинически значимого влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не менялся.

Показания

Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной трансплантации почки, сердца, печени в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Противопоказания

При применении препарата Селлсепт наблюдались случаи реакций гиперчувствительности (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому препарат Селлсепт противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к мофетила микофенолата или МФК.

Препарат Селлсепт противопоказано женщинам, которые кормят грудью (см. Разделе «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Информацию по применению препарата во время беременности и требования по применению контрацептивов см. в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».

Особые меры безопасности

Поскольку мофетила микофенолат в ходе экспериментов на животных обнаружил тератогенным действием, капсулы Селлсепта не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах Селлсепта , или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть пораженный участок водой с мылом, а глаза - только водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Ацикловир При назначении мофетила микофенолата вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме крови, чем при применении ацикловира отдельно. Изменения фармакокинетики фенольного глюкуронида МФК (увеличение на 8% для фенольного глюкуронида МФК) были минимальными и не считались клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации фенольного глюкуронида МФК, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что мофетила микофенолат и ацикловир или его пролекарства, такие как валацикловир, конкурируют за канальцевую секрецию и еще больше повышают концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса При совместном применении Селлсепт с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса, в том числе с лансопразолом и пантопразолом, наблюдалось снижение экспозиции МФК. Не наблюдалось значительной разницы в частоте отторжения трансплантата у пациентов, получавших Селлсепт и ингибиторы протонного насоса, и у пациентов, получавших Селлсепт и не получали ингибиторы протонного насоса. Этот результат позволяет экстраполировать эти данные на все антациды, поскольку снижение экспозиции при одновременном применении Селлсепт из магния и алюминия гидроксидами было существенно меньше, чем при одновременном применении Селлсепт с ингибиторами протонного насоса.

Холестирамин. После приема разовой дозы 1,5 г мофетила микофенолата здоровым добровольцам, предварительно применяли по 4 г холестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC МФК на 40% (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика») . Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении мофетила микофенолата и колестирамина в связи с возможностью снижения эффективности препарата Селлсепт .

Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную циркуляцию Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме мофетила микофенолата с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут уменьшить эффективность мофетила микофенолата.

Циклоспорин А. Мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Если одновременное применение циклоспорина прекращено, может ожидаться увеличение площади под кривой зависимости концентрации от времени примерно на 30%. Циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию, что приводит к снижению экспозиции МФК на 30-50% у пациентов с трансплантацией почек, получавших лечение препаратом Селлсепт и циклоспорином А, по сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатасепт и подобные дозы препарата Селлсепт (см. разделы «Особенности применения»). И наоборот, изменения экспозиции МФК следует ожидать при переводе пациентов с циклоспорина А в один из имуносупресантив, который не влияет на печеночно-кишечную циркуляцию.

Тельмизартан. Одновременное применение телмисартана и препарата Селлсепт приводило к снижению концентрации МФК примерно на 30%. Тельмизартан меняет вывода МФК путем усиления экспрессии рецептора, активированного пролифератором пероксисом, гамма (PPAR gamma), что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности изоформы 1А1 уридин-ди-фосфат-глюкоронилтрансферазы (UGT1A9). При сравнении частоты отторжения трансплантата или профиля побочных реакций у пациентов, получавших Селлсепт с или без одновременного применения телмисартана, не наблюдалось клинических последствий фармакокинетического взаимодействия между указанными лекарственными средствами.

Ганцикловир. По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз мофетила микофенолата и введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Селлсепт (см. Раздел «Способ применения и дозы») и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих препаратов (конкурирующих за механизмы канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций фенольного глюкуронида МФК и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Селлсепт не требуется. Если Селлсепт и ганцикловир или его пролекарства, например, валганцикловира, назначают одновременно больным с почечной недостаточностью, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и тщательно наблюдать за больными.

Пероральные контрацептивы Селлсепт не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов при одновременном применении (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Рифампицин. У пациентов, не принимающих циклоспорин, одновременное применение Селлсепт и рифампицина сопровождалось снижением экспозиции МФК на 18% - 70% (AUC 0-12годин ). Рекомендуется контроль за экспозицией МФК и коррекция дозы препарата Селлсепт для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Севеламер. Снижение С макс и AUC 0-12 МФК на 30% и 25% соответственно наблюдалось при одновременном применении Селлсепт с севеламер без каких-либо клинических последствий (т.е. без отторжения трансплантата). Однако с целью сведения к минимуму воздействия севеламер на всасывание МФК рекомендуется принимать Селлсепт минимум за 1:00 до или через 3:00 после приема севеламер. Нет данных по применению препарата Селлсепт с другими фосфат-связывающими веществами кроме севеламер.

Триметоприм / сульфаметоксазол Не отмечено влияния на биодоступность МФК.

Норфлоксацин, метронидазол У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном назначении препарата Селлсепт с одним из указанных антибактериальных препаратов. Однако, одновременное применение Селлсепт в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает экспозицию МФК примерно на 30% после однократного применения препарата Селлсепт .

Ципрофлоксацин и амоксициллин с клавулоновою кислотой . В течение нескольких дней сразу после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулоновою кислотой у пациентов с пересадкой почки наблюдалось снижение предозовои (минимальной) концентрации МФК примерно на 50%. Продолжение антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предозового уровня МФК не могут точно отражать изменения общей экспозиции МФК. Поэтому изменение дозы препарата Селлсепт обычно не является необходимым ввиду отсутствия клинических данных о дисфункции трансплантата. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания антибиотикотерапии.

Такролимус. При одновременном применении такролимуса и препарата Селлсепт не выявлено значимого влияния на AUC и С макс МФК, активного метаболита препарата Селлсепт у пациентов после пересадки печени. У больных с печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного применения препарата Селлсепт в дозе 1,5 г два раза в сутки возрастала примерно на 20%. Однако у пациентов после трансплантации почек прием препарата Селлсепт не влияет на концентрацию такролимуса (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия. Одновременное применение пробенецида и мофетила микофенолата у обезьян сопровождалось увеличением AUC фенольного глюкуронида МФК в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, которые подвергаются канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с фенольным глюкуронидом МФК, что приводит к увеличению концентрации фенольного глюкуронида МФК или иного препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.

Живые вакцины. Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушенной иммунной ответом. Антителообразования в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе комбинированную, включая Селлсепт , наблюдается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. Раздел «Побочные реакции»). Этот риск очевидно связан не с применением любого препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. В качестве общей рекомендации по минимизации риска рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Больных, получающих мофетила микофенолат, нужно проинформировать о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости (гематом), кровотечений или других признаков угнетения костного мозга.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе Селлсепт , наблюдается повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса (см. Раздел «Побочные реакции»). К таким инфекциям относятся реактивация латентных вирусных инфекций, таких как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С, и инфекций, вызванных полиомавирусов (ВК вирусасоцийована нефропатия, прогрессивными лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). У пациентов-носителей, которые получали иммуносупрессивную терапию, сообщалось о случаях реактивации гепатита В или гепатита С. Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным нагрузкой и могут привести к серьезным или летальных состояний, врач должен принять во внимание при дифференциальной диагностике по пациентов с иммуносупрессией с нарушенной функцией почек или неврологическими симптомами.

Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получающих препарат Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевода пациентов с лечения Селлсепт на терапию альтернативным иммунодепрессанты сопровождалось возвращением уровня IgG в сыворотке крови до уровня нормы. У пациентов, получающих терапию препаратом Селлсепт , в которых развились рецидивирующие инфекции, следует определить уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. В случае устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть вопрос о соответствующие клинические мероприятия, принимая во внимание потенциальные цитостатические эффекты МФК на Т и В лимфоциты.

Существуют опубликованы сообщения о бронхоэктазы у взрослых и детей, получавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевода пациентов с лечения Селлсепт на терапию другим иммунодепрессанты приводило к положительной динамике респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с непосредственным влиянием на легкие. Также есть отдельные сообщения о интерстициальное заболевание легких и фиброз легких, некоторые из них были летальными (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились стойкие легочные симптомы, как кашель и одышка, рекомендуется пройти обследование.

Пациентов, получающих Селлсепт , следует мониторить на предмет нейтропении, которая может быть связана собственно с терапией препаратом Селлсепт , сопутствующим применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. При лечении препаратом Селлсепт необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца - еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а далее в течение первого года - ежемесячно. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1300 в 1 мкл) необходимо прервать или прекратить лечение препаратом Селлсепт .

Было сообщено о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении мофетила микофенолата неизвестный. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратимой при уменьшении дозы или прекращении лечения Селлсепт . Изменения в лечении препаратом Селлсепт следует проводить только при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации с целью минимизации риска отторжения трансплантата (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения Селлсепт вакцинация может быть менее эффективной и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачам следует руководствоваться национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Так как применение препарата Селлсепт ассоциировалось с повышенным риском побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая редкие случаи с язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, препарат Селлсепт следует применять с осторожностью пациентам с активными серьезными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Селлсепт является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Исходя из теоретических соображений следует избе