Револад

Револад (Revolad) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: ельтромбопаг;1 таблетка содержит 25 или 50 мг ельтромбопагу (в форме ельтромбопагу оламин);
вспомогательные вещества: магния стеарат, манит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмала (тип А) оболочка Opadry White YS-1-7706-G: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), полисорбат 80 (для таблеток по 25 мг) оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172) (для таблеток по 50 мг).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета с маркировкой GS NX3 и 25 с одной стороны; таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.

Фармакологическая группа

Антигеморрагические средства, системные гемостатики. Код АТХ В02В Х05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тромбопоэтин является основным цитокинов, участвующий в регуляции мегакариопоезу и образовании тромбоцитов и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Ельтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных с теми, запускаемых эндогенным тромбопоэтина, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозге.

Ельтромбопаг отличается от тромбопоэтина по влиянию на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, ельтромбопаг не усиливает агрегации нормальных тромбоцитов человека, индуцированной аденозиндифосфатом (АДФ), или индуцирует P-селективную экспрессию. Ельтромбопаг не является антагонистом агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ или коллагеном.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры ельтромбопагу при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП), таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (С max ) составляет 8,01 мкг / мл (6, 73; 9,53), а площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) - 108 мкг / ч / мл (88, 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день С max составляет 12,7 мкг / мл (11,0; 14,5), а AUC - 168 мкг / ч / мл (143, 198).

Фармакокинетические параметры ельтромбопагу при применении этого препарата для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (С max ) составляет 9,08 мкг / мл (7,96, 10, 35), а площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) - 166 мкг / ч / мл (143, 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день С max составляет 16,71 мкг / мл (14,26; 19,58), а AUC - 301 мкг / ч / мл (250, 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день С max составляет 19,19 мкг / мл (16,81; 21,91), а AUC - 354 мкг / ч / мл (304, 411). Таким образом, при применении одинаковых доз ельтромбопагу его экспозиция при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С выше его экспозицию при лечении больных идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.

Абсорбция и биодоступность

Пик концентрации ельтромбопагу достигается через 2-6 часов после приема внутрь. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно уменьшает концентрацию ельтромбопагу. Биодоступность ельтромбопагу при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с калом, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг ельтромбопагу примерно составляет 52%.

Распределение

Ельтромбопаг во многом связывается с белками плазмы (> 99,9%), преимущественно с альбумином. Ельтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм

Ельтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования ельтромбопаг отвечал примерно в 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронирования и окисления, каждый из которых соответствует менее чем 10% плазменной радиоактивности, также были обнаружены. Основываясь на данных исследования применения человеку меченого радиоактивного ельтромбопагу, ожидается, что примерно 20% метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоэнзимы CYP1A2 и CYP2C8 ответственные за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственные за печеночные, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственными за процесс расщепления препарата.

Выведение

Абсорбированный ельтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится ельтромбопаг преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененном ельтромбопагу в моче не обнаружено. Неизмененный ельтромбопаг, что выводится с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения ельтромбопагу из плазмы составляет примерно 21-32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия

Основываясь на исследованиях с меченым радиоактивным ельтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с привлечением глюкуронирования не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации ельтромбопагу и потенциальных сопутствующих препаратов.

In vitro исследования показали, что ельтромбопаг не является ингибитором CYP450 ферментов 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 и 4A9 / 11, но является ингибитором CYP2C8 и CYP2C9.

Клинически значимого взаимодействия при одновременном применении Револаду и субстратов CYP450, как индукторов так и ингибиторов, не ожидается.

По данным in vitro исследований было показано, что ельтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров BCRP. Прием ельтромбопагу в дозе 75 мг 1 раз в день в течение 5 дней вместе с однократным приемом 10 мг розувастатина, что является субстратом для OATP1B1 и BCRP, увеличивает С max розувастатина на 103% и AUC - на 55%.

Прием однократной дозы ельтромбопагу 75 мг с антацидами, содержащими поливалентные катионы (1524 мг алюминия гидроксида и 1425 мг магния карбоната), уменьшает плазменный AUC ельтромбопагу и C max на 70%.

Прием однократной дозы ельтромбопагу 50 мг вместе со стандартным высококалорийным и с высоким содержанием жиров завтраком, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC ельтромбопагу на 59%, а C mах - на 65%. Пища с низким содержанием кальция (менее 50 мг кальция) существенно не влияет на плазменную концентрацию ельтромбопагу независимо от содержания жира и калорий.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетика ельтромбопагу изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопагу уменьшалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% - у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% - у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация ельтромбопагу, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять ельтромбопаг с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика ельтромбопагу изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопагу увеличивалась на 41% у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 93% - у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 80% - у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ельтромбопагу при повторном назначении был изучен путем популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени (37 с легкой степенью печеночной недостаточности, 40 - с умеренной степенью, 2 - с тяжелой степенью печеночной недостаточности). Учитывая предположение популяционного фармакокинетического анализа пациенты с печеночной недостаточностью имели более высокие плазменные показатели AUC по сравнению со здоровыми добровольцами и эти показатели увеличивались с увеличением показателей по шкале Чайлд-Пью. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно в 87-110% выше показатели AUC ельтромбопагу в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели в 141-240% выше показатели AUC ельтромбопагу в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Поэтому ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИПТ и печеночной недостаточностью (шкала Чайлд-Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать риска тромбоза портальных вен (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения »).

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять ельтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечение ельтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозе 25 мг 1 раз в день.

Пасовая принадлежность

По данным результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточноазиатского происхождения показатели (AUC) ельтромбопагу оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов не восточноазиатского происхождения (главным образом европеоидов), при этом корректировка доз по массе тела не проводилось.

Пол

По данным результатов популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов женского пола на ИТР, примерно на 50% выше плазменный уровень ельтромбопагу по сравнению с таковым у пациентов мужского пола.

Показания

Лечение взрослых пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), которым была проведена спленэктомия и не поддающихся лечению другими лекарственными средствами (например кортикостероидами, иммуноглобулинами). Как препарат второй линии для лечения взрослых пациентов, которым не была проведена спленэктомия в связи с противопоказаниями к хирургическому вмешательству.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) для возможности проведения и оптимизации противовирусной терапии, включая интерферон.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ельтромбопагу или любого другого компонента препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние ельтромбопагу на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы

Исследования in vitro показало, что ельтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 - organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследования in vitro также продемонстрировало, что ельтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP - breast cancer resistance protein). Прием ельтромбопагу 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привело к увеличению C max розувастатина плазмы на 103% и AUC 0-∞ на 55%. В клинических исследованиях с ельтромбопагом будо рекомендуется уменьшить дозу розувастатина на 50%. Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместном применении с ельтромбопагом следует уменьшать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP

Применять ельтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например, с метотрексатом) и BCRP (например с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что ельтромбопаг (в дозе до 100 мкм) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4 / 5 и 4A9 / 11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак как тестовые субстраты. Применение 75 мг ельтромбопагу 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозили или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или ЗА4 (мидазолама). При совместном применении ельтромбопагу и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС

Корректировка дозы не требуется, если ельтромбопаг применяют совместно с телапревир или боцепревир. Совместное применение разовой дозы ельтромбопагу 200 мг с 750 мг телапревир каждые 8:00 не изменяет концентрации телапревир в плазме.

Совместное назначение разовой дозы ельтромбопагу 200 мг с 800 мг боцепревир каждые 8:00 не изменяет AUC (0- t ) , но увеличивает C max на 20% и снижает C min на 32%. Клиническую значимость снижения C min не было установлено, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Влияние других лекарственных средств на ельтромбопаг

Поливалентные катионы (хелатные соединения)

Ельтромбопаг вступает в хелатной сообщения с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение ельтромбопагу разовой дозе 75 мг с поливалентным антациды, содержащие катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC 0- ¥ ельтромбопагу в плазме крови на 70% и C max на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2:00 до или через 4:00 после применения ельтромбопагу, чтобы предотвратить значительному уменьшению абсорбции ельтромбопагу за счет хелатного соединения.

Взаимодействие с пищей

Прием одной дозы Револаду 50 мг вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жира, включая молочные продукты, уменьшает плазменную концентрацию ельтромбопагу AUC 0 на 59% и максимальную концентрацию С max - на 65%. Пища с низким содержанием кальция (менее 50 мг кальция), включая фрукты, постное ветчину, говядину и неконцентрированный (без добавок кальция, магния и железа) фруктовый сок, рассеянность соевое молоко и хлебные злаки, существенно не влияет на плазменную концентрацию ельтромбопагу независимо от содержания жира и калорий.

Лопинавир/ритонавир

Совместное применение ельтромбопагу с лопинавир / ритонавиром (ЛПВ / РТВ) может уменьшать концентрацию ельтромбопагу. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единой дозы ельтромбопагу 100 мг с ЛПВ / РТВ 400/100 мг два раза в сутки привело к снижению AUC (0- ¥) ельтромбопагу плазмы крови на 17%. Поэтому применять ельтромбопаг вместе с лопинавир / ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы ельтромбопагу необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавир / ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8

Ельтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут проявлять существенное влияние на концентрации ельтромбопагу в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например флувоксамин) или уменьшение (например рифампицин) концентраций ельтромбопагу.

Ингибиторы протеазы ВГС

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой ельтромбопагу 200 мг повторных доз боцепревир 800 мг каждые 8:00 или телапревир 750 мг каждые 8:00 не изменяет концентрации ельтромбопагу в плазме клинически значимой степени.

Лекарственные средства для лечения ИТП

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с ельтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и / или азатиоприн, введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении ельтромбопагу с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы избежать ее выхода за пределы рекомендуемого диапазона (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤35 г / л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10 при лечении ельтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г / л). Лечение ельтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВГС на поздней стадии, и только тогда, когда есть риск развития тромбоцитопении или поддержка противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обусловленным, необходим тщательный мониторинг состояния этих больных.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия

Безопасность и эффективность комбинации ельтромбопагу с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не установлена.

Риск гепатотоксичности

Применение ельтромбопагу может вызвать нарушение функции печени. Во время клинических исследований лечения ИТП с применением ельтромбопагу с участием взрослых пациентов и детей от 1 до 17 лет наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и непрямого билирубина (см. Раздел «Побочные реакции»).

Эти нарушения были легкими (степень 1-2), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы ельтромбопагу развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения взрослых с ИТР такие побочные реакции, как повышение активности АЛТ, наблюдались у 5,7% и 4% пациентов, получавших ельтромбопаг и плацебо соответственно. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у детей с ИТП уровне АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН), были установлены в 4,7% и 0% пациентов из групп ельтромбопагу и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях в тромбоцитопенических больных с ВГС уровне АСТ и АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы были установлены у 34% и 38% пациентов из групп ельтромбопагу и плацебо соответственно. Применение ельтромбопагу вместе с интерфероном / рибофлавином связано с косвенной гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 х ВМН было установлено в 76% и 50% пациентов из групп ельтромбопагу и плацебо соответственно.

Следует измерять уровень сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина перед началом лечения ельтромбопагом каждые 2 недели во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозирование. Ельтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию косвенной гипербилирубинемии. Если билирубин повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушение подтвердятся, необходимо контролировать уровень печеночных ферментов в их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение ельтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы у пациентов с с нормальной функцией печени или более чем в 3 раза от начального уровня у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз перед лечением, а также при:

• прогрессировании процесса;
• персистенции процесса ≥ 4 недель
• сопутствующем повышении уровня прямого билирубина
• появлению сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Ельтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТР и поражением печени лечение ельтромбопагом следует начинать с пониженной дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.