Прадакса

Для предотвращения тромбоэмболических осложнений пациентам группы риска назначают применение Прадакса, которое показано при хирургических вмешательствах на суставах, перенесенном инсульте, наличии сахарного диабета и артериальной гипертензии. Несмотря на описание дозировки препарата в инструкции Прадакса, точные рекомендации по приему может Вам дать исключительно медицинский специалист.

Прадакса (Pradaxa) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит дабигатрана этексилат (в виде мезилата) 110 мг

вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза; оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индиго (E 132), желтый закат FCF (E 110), гипромеллоза , вода очищенная надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы с гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 1) с непрозрачной крышечкой светло-голубого цвета с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным кремового цвета телом капсулы с символом черного цвета «R110», которые содержат желтоватые пеллеты.

Фармакологическая группа

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.

Код ATХ B01A E07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дабигатран этексилат относится к низкомолекулярных пролекарства, которые не проявляют фармакологической активности. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемая эстераз гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и главной активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (серин-протеазы) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринозвьязаний тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические воздействия. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта на основе исследований.Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), ЧЗК и АЧТВ.

Количественный тест на калиброванный разведенный тромбиновое время (рТЧ) предоставляет приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванный разведенный тромбиновое время (рТЧ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧЗК и АЧТВ).

ЧЗК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбинового ингибиторов.

Тест АЧТВ является широко розповсдженим и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигается дабигатран. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Фармакокинетика.

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Преобразование лекарственных средствах дабигатрана этексилат путем катализируемая эстераз гидролиза на активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Биодоступность дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилат составляла примерно 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилат фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением C _max через 0,5-2 часа после применения.

Всасывания. Оценка в ходе исследования постоперационный всасывания дабигатрана этексилат через 1-3 часа после хирургической операции показало относительно низкое всасывание по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, показывая ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6:00 после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и задержано всасывания обычно присутствует только в день хирургической операции. В последующие дни всасывания дабигатрана является быстрым, с пиковой концентрацией в плазме достигается через 2:00 после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилат, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2:00.

Пероральная биодоступность может быть увеличена на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в ​​составе оболочки капсулы.Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышению биодоступности дабигатрана этексилат. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулы и применять пеллеты отдельно (например высыпать на еду или в напитки) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Наблюдалось низкое (34-35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренный распределение дабигатрана в тканях.

C _max и AUC были пропорциональны дозировке. Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциальной со средним конечным периодом полувыведения 11:00 у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек (см. Таблицу 1).

Метаболизм. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиомиченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Вывод с фекалиями составил 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкуронида. Существуют четыре позиционные изомеры, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуронида, каждый составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой при скорости около 100 мл / мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе И исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого числа добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 10-30 мл / мин) распределение (AUC) дабигатрана приблизительно в 6 раз выше и период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см . разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таблица 1

Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСХН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл / мин, продолжительностью 4:00 и скоростью кровотока или 200 мл / мин, или 350-390 мл / мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана от 50% до 60% соответственно. Количество лекарственного средства, выводится с помощью диализа, пропорциональна скорости кровотока 300 мл / мин. Антикоагулянты активность дабигатрана снижается со снижением концентрации в плазме крови.Процедура не влияла на взаимоотношения фармакодинамика / фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе И специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40% до 60% и C _max более чем на 25% по сравнению с таковым у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтвержден в ходе RE-LY исследования: примерно на 31% выше концентрация для пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов <65 лет по сравнению с такими показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Не отмечено изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела> 100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и <100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Ограниченные данные по категории пациентов с массой тела <50 кг.

Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозным тромбоэмболических осложнений был от 40% до 50% выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% выше концентрации во время и после дозировки. Коррекция дозы не рекомендуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетики и фармакодинамици дабигатрана нет клинических значимой межэтнической разницы среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Субстратом транспортеру Р-gp является пролекарства дабигатрана этексилат, а не дабигатран. Поэтому было исследовано одновременное применение с ингибиторами Р-gp транспорта (амиодарон, верапамил, кларитромицин, хинидин, дронедарон, тикагрелор и кетоконазол) и индукторами (рифампицин) (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Исследование взаимодействия in vitro не показали угнетение или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатран и такими активными веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие Р-gp транспортера) и диклофенак (CYP2С9).

Показания

Первичное предотвращения венозным тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторов риска, таких как: перенесенный

инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к дабигатрана или дабигатрана этексилат, или к любому из ингредиентов препарата.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
• Активные клинически значимые кровотечения.
• Повреждения или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в том числе текущая или недавняя желудочно-кишечное язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавняя внутримозговая кровотечение , известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальной или интрацеребральные сосудистые патологии.
• Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), Производные гепарина (фондапаринукс и др.), Пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода из или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
• Нарушение функции печени или заболевания печени, которое может повлиять на выживание.
• Одновременное лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и Дронедарон (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Искусственный клапан сердца, что требует антикоагулянтной терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антикоагулянты и лекарственные средства, которые противодействуют агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых обежений, и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитиков и антагонисты витамина К (ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»)), лекарственные средства, способствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb / IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. «Особенности применения»).

Согласно ограниченными данными исследования RE-LY у пациентов с атриального фибрилляцией одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана ексилатом и с варфарином повышает уровни значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одной антикоагулянта на другой (см. «Противопоказания»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. Раздел «Противопоказания»).

Клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК). Согласно данным исследований RE-LY применения антитромботических средств, АСК или клопидогреля с дабигатрана этексилат и с варфарином примерно удваивает уровне крупных кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).

Клопидогрел. В фазе И исследований у здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилат и клопидогреля не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. К тому же AUC _τ и C _maxдабигатрана и влияние дабигатрана на подавление агрегации тромбоцитов остаются неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При дозировке 300 мг или 600 мг клопидогреля AUC _τ и C _max дабигатрана увеличивались примерно на 30-40% (см. Раздел «Особенности применения») (также см. Раздел по АСК приведен ниже).

Ацетилсалициловая кислота. Данные исследований показывают, что одновременное применение 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилат в дозах 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18% и 24% соответственно (см. «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилат. При длительном применении в ходе исследования НПВП повышают риск кровотечения примерно на 50% для дабигатрана этексилат и варфарина. Поэтому из-за риска кровотечения, особенно для НПВП с периодом полувыведения> 12:00, рекомендуется тщательное наблюдение относительно признаков кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилат, не исследовался. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина распределение дабигатрана был несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилат (разовая доза 220 мг). Выше анти-FXa / FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилат с претерапиею эноксапарином по сравнению с таковой при лечении только дабигатрана этексилат. Это происходит вследствие остатка эффекта лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные тесты дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилат и дабигатрана.

Дабигатрана этексилат и дабигатран НЕ метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому ожидается взаимодействия дабигатрана этексилат или дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Взаимодействия транспортера.

Ингибиторы Р-gp.

Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (таких как амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, кларитромицин и тикагрелор) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (по признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Тест на коагуляцию поможет определить пациентов с повышенным риском кровотечений из-за повышенного распределение дабигатрана (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Такие сильные ингибиторы Р-gp противопоказаны: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол и дронедарон (см. Раздел «Противопоказания»). Одновременное применение с такролимусом не рекомендуется.

Следует проявлять осторожность с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных (такими как амиодарон, Посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Кетоконазол. Кетоконазол повышает общее значение AUC _0-∞ и C _max дабигатрана на 138% и 135% соответственно после перорального приема дозы 400 мг и на 153% и 149% соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. Кетоконазол не влияет на время максимальной концентрации (C _max ), терминальный период полувыведения и среднее время удержания (см. Раздел «Особенности применения»). Применение системного кетоконазола противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).

Дронедарон . При одновременном применении дабигатрана этексилат и дронедарона общие значения AUC _0-∞ и C _max дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза (+136% и 12,5%) соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1,9 раза (+114% и 87% соответственно) после разовой дозы 400 мг. На конечный период полувыведения и почечный клиренс дабигатрана дронедарон не влиял. Когда разовую и многократные дозы дронедарона применяли через 2:00 после дабигатрана этексилат, значение AUC _0-∞ и C _max дабигатрана были соответственно в 1,3 раза и 1,6 раза выше. Одновременное применение с Дронедарон противопоказано.

Амиодарон . При одновременном применении дабигатрана этексилат с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и