Орунгал

Орунгал (Orungal) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: itraconazole;

1 капсула содержит итраконазола 100 мг

вспомогательные вещества: сахароза, гипромеллоза и макрогол 20000;

оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), индиго (Е 132), эритрозин (Е 127), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

твердые желатиновые капсулы, состоящие из прозрачного корпуса розового цвета и непрозрачной синей крышечки. Содержимое капсул - гранулы кремового или белого цвета.

Фармакологическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения. Код АТХ J02A С02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Итраконазол - производное триазола, имеет широкий спектр действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны грибка, угнетение его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.

Относительно итраконазола, предельные значения были установлены только для Candida spp. Для поверхностных микотичних инфекций (CLSI M27-A2, предельные значения не были установлены по методологии EUCAST). Предельные значения CLSI следующие: чувствительные ≤0,125; чувствительны дозо- зависимые 0,25-0,5 и резистентные ≥1 мкг / мл. Предельные значения не были установлены для мицелиальных грибов.

Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет рост широкого спектра грибков, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤1 мкг / мл. Они включают: дерматофиты ( Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum ) дрожжи ( Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum ; Paracoccidioides brasiliensis ; Sporothrix schenckii ; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis;Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие разновидности дрожжей и грибков.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis целом наименее чувствительными видами Candida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.

Главными типами грибков, не подавляются итраконазолом, является зигомицеты ( Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., И Absidia spp. ), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.

Резистентность к азолов развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Механизмы, уже описаны, включают чрезмерную экспрессию ERG11, кодирующий 14α-деметилазы (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу и / или избыточной экспрессии переносчика, что в результате повышает отток итраконазола с грибковых клеток (а именно - удаление итраконазола с его мишени). Перекрестная резистентность среди лекарственных средств представителей класса азолов наблюдалась в пределах разновидности Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолов. Сообщалось о итраконазол-резистентные штаммы Aspergillus fumigatus.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики.

Пик концентрации в плазме крови после приема внутрь итраконазола достигается в пределах от 2 до 5:00. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол аккумулируется в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесной концентрации, как правило, достигается в течение 15 дней, со значениями С _max 0,5 мкг / мл, 1,1 мкг / мл и 2,0 мкг / мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола целом варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34-42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не обнаруживается в плазме крови в течение 7-14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний клиренс итраконазола после внутривенного применения составляет 278 мл / мин. Благодаря насыщаемая печеночному метаболизма при высоких дозах клиренс итраконазола снижается.

Абсорбция.

Итраконазол быстро всасывается после приема внутрь. Максимальные плазменные концентрации неизмененного лекарственного средства после применения капсул внутрь достигаются в течение 2-5 часов. Биодоступность итраконазола составляет 55%. Максимальная биодоступность при приеме внутрь наблюдается при применении сразу после употребления высококалорийной пищи.

Абсорбция капсул итраконазола снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудка, пациентов, принимающих препараты - супрессоры выделение желудочной кислоты (антагонисты Н ₂ рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными болезнями (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия» ). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы Орунгал применяют с напитками с повышенной кислотностью (например, недиетических колой). При применении разовой дозы 200 мг капсул Орунгал натощак с недиетических колой после применения ранитидина, антагониста Н ₂ рецепторов, абсорбция итраконазола была сопоставимой в такой, которая наблюдалась после применения капсул Орунгал отдельно.

Концетрация итраконазола после применения капсул ниже, чем после применения раствора орального в той же дозе (см. «Особенности применения» ).

Распределение

Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы (99,8%), альбумин является главным связующим компонентом (99,6% для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Только 0,2% итраконазола в крови остается в виде несвязанной вещества. Объем распределения итраконазола довольно значительный (> 700 л), из чего можно предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2-3 раза выше концентрации в плазме. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало такое в плазме крови. Концетрации в спинно-мозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, которые локализуются в спинно-мозговой жидкости.

Метаболизм.

Итраконазол в значительной мере расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 - главный фермент, вовлеченный в процесс метаболизма итраконазола. Главным метаболитом является гидрокси-итраконазол, который имеет сравнимую с итраконазолом противогрибковым действием in vitro. Концентрации гидрокси-итраконазола в плазме примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.

Вывод.

Примерно 35% итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов и около 54% ​​- с калом в течение 1 недели после применения дозы раствора орального. Вывод итраконазола и активного метаболита гидрокси-итраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1% от дозы. Вывод неизмененной вещества с калом варьируется от 3 до 18%.

Особые категории пациентов.

Печеночная недостаточность.

Итраконазол в основном метаболизируется в печени. Фармакокинетические исследования с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсулы 100 мг) было проведено среди 6 здоровых и 12 больных циррозом пациентов. Было обнаружено статистически важное уменьшение среднего значения C _max (47%) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37 ± 17 против 16 ± 5:00) у пациентов с циррозом против здоровых добровольцев. Хотя общие концентрации итраконазола на основе AUC были сопоставимы в обеих группах.

Нет доступных данных относительно длительного применения итраконазола у пациентов с циррозом.

Почечная недостаточность.

Данные по применению перорального итраконазола у пациентов с нарушениями функции почек ограничены. Фармакокинетические исследования с применением разовой дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) было проведено в 3 группах пациентов с нарушениями функции почек (уремия: n = 7, гемодиализ: n = 7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n = 5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл / мин. × 1,73 м ² концентрация на основе AUC была несколько пониженной по сравнению с параметрами здоровых пациентов. Данное исследование не показало каких-либо важного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (T _max, C _max, AUC _{0-8 h} ). Плазменные концентрации против временных профилей показали существенную межсубъектных вариабельность во всех 3 группах.

После однократного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с легкими (CrCl 50-79 мл / мин.), Умеренным (CrCl 20-49 мл / мин.) И тяжелыми (CrCl ˂20 мл / мин.) Нарушениями функции почек были подобны таковым у здоровых добровольцев (диапазон значений 42-49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола на основе AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (на 30% и 40% соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нет доступных данных относительно длительного применения итраконазола пациентам с нарушениями функции почек. Диализ не влияет на полувыведения или клиренс итраконазола или гидрокси-итраконазола.

Дети.

Данные по применению перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования при участии детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, раствора орального и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и раствора орального варьировали от 1,5 до 12,5 мг / кг / сут, режим дозирования 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили одноразовую дозу 2,5 мг / кг в виде инфузии или 2,5 мг / кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола, общего клиренса от возраста, однако был замечен слабая связь между возрастом, объемом распределения, C _max и конечным выводом. Воображаемый клиренс и объем распределения были зависимыми от массы тела.

Клинические характеристики

Показания.

• Вульвовагинальный кандидоз
• отрубевидный лишай;
• дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазола возбудителями ( Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum ), например, дерматофития стоп, паховой дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;
• орофарингеальный кандидоз
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и / или дрожжами;
• гистоплазмоз;
• системные микозы (в случаях, когда противогрибковое терапии первой линии не может быть применена или в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено имеющейся патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата)
• аспергиллез и кандидоз
• криптококкоз (включая криптококковым менингитом): лечение имуноослаблених пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;
• поддерживающая терапия у пациентов со СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.

Орунгал также назначается для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия недостаточна.

Противопоказания.

Капсулы Орунгал противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Противопоказано одновременное применение Орунгала и субстратов CYP3A4. Одновременное применение может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови, что может привести к усилению или пролонгации терапевтических и побоч