Лізомак

Лизомак 600 мг (Lizomac 600) инструкция по применению

Состав

Действующее вещество: линезолид;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит линезолида 600 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая натрия крахмала (тип А) повидон,масло касторовое полиетоксильована, гидрогенизированное кросповидон; кремния диоксид коллоидный магния стеарат гидроксипропилметилцеллюлоза; тальк титана диоксид (Е 171)полиэтиленгликоль 6000.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

двояковыпуклые, в форме капсулы, покрытые оболочкой, от белого до почти белого цвета, гладенькиз обеих сторон.

Фармакологическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X Х08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Линезолид является синтетическим антибактериальным средством, принадлежащим к новому классу противомикробных препаратов - оксазолидинонами. In vitro активен против аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов.Линезолид селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции.

К линезолида чувствительны такие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium * , Staphylococcus aureus *; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae * , Streptococcus pneumoniae * , Streptococcus pyogenes * , стрептококки группы C, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens , Peptostreptococcus anaerobius , Peptostreptococcus sp.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis , Neisseria species Enterobacteriaceae , Pseudomonas sрр.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Линезолид быстро и в значительном объеме абсорбируется после приема. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2:00 после приема препарата. Биодоступность линезолида при пероральном приеме (по результатам приема и введения в перекрестном исследовании) является полной (почти 100%). Одновременный прием пищи не влияет в значительной степени на абсорбцию препарата. В другом исследовании после перорального приема в дозе 600 мг 2 раза в сутки максимальная и минимальная концентрации в равновесном состоянии составляли 21,2 [5,8] мг / л и 6,15 [2,94] мг / л соответственно. Равновесное состояние достигалось на второй день применения.

Распределение.

Объем распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составлял в среднем 40-50 л, что примерно соответствует общему количеству жидкости в теле. Степень связывания с белками плазмы крови составляет приблизительно 31% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.

Mетаболизм.

Линезолид в основном метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоксильной кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоетоксиоцтовои кислоты (PNU-142300) и метаболита гидроксиетилглицину (PNU-142586).Метаболит гидроксиетилглицин (PNU-142586) является предоминантним метаболитом у человека, который, как полагают, образуется путем неферментативного процесса. Метаболит аминоетоксиоцтова кислота (PNU-142300) определяется в меньшем количестве. Также идентифицированы другие «малые» неактивные метаболиты.

Вывод.

У пациентов с нормальной функцией почек или с незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью линезолид в равновесном состоянии преимущественно выводится с мочой в виде PNU-142586 (40%), в неизмененном виде (30%) и в виде метаболита PNU-142300 (10%) . Препарат в неизмененном виде в кале практически не проявляется, тогда как доля каждого из основных метаболитов, PNU-142586 и PNU-142300, составляет 6% и 3% соответственно. Период полувыведения линезолида в среднем составляет 5-7 часов.

Непочечный клиренс составляет примерно 65% от общего клиренса линезолида. Незначительная степень нелинейности клиренса наблюдается при повышении дозы линезолида. Очевидно, это является следствием более низкого почечного и непочечный клиренса при высоких концентрациях линезолида.Однако эта разница в клиренсе незначительна и не отображается на явном периоде полувыведения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью : после разового введения в дозе 600 мг наблюдалось 7-8 кратное повышение системной экспозиции двух основных метаболитов линезолида в плазме крови у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Однако значение экспозиции по показателю площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для исходного соединения оставалось неизменным. Хотя определенное количество основных метаболитов линезолида выводится из организма при проведении гемодиализа, уровень метаболитов в плазме крови после однократного введения в дозе 600 мг все еще оставался выше после процедуры гемодиализа по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек или с незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью. В 24 пациентов с выраженной почечной недостаточностью, 21 из которых находился на регулярном гемодиализе, максимальная концентрация двух основных метаболитов в плазме крови через несколько дней приема препарата были примерно в 10 раз выше тех концентрации, которые наблюдались у пациентов с нормальной функцией почек. Максимальные уровни линезолида в плазме крови не нарушались. Клиническое значение этих наблюдений не установлено, поскольку на текущий момент доступны лишь ограниченные данные.

Пациенты с печеночной недостаточностью : ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика линезолида, PNU-142300 и PNU-142586 не нарушается у пациентов с незначительной или умеренно выраженной печеночной недостаточностью (класс A или B по Чайлд-Пью).Фармакокинетические параметры линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлдщм-Пью) не изучали. Однако, поскольку линезолид метаболизируется путем неферментативного процесса, недостаточность функции печени существенно не повлияет на его метаболизм.

Дети (до 18 лет): у детей (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида была сходна с таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, применять препарат в дозе 600 мг каждые 12:00 ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых, получающих препарат в той же дозе.

В возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг / кг каждые 8:00 ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, что достигается у взрослых при назначении им препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (в зависимости от массы тела) быстро повышается в течение первой недели жизни. Поэтому новорожденные, которым применяют линезолид в дозе 10 мг / кг каждые 8:00 будут иметь высшее системную экспозицию в первый день после жизни. Однако в течение первой недели жизни не ожидается избыточной аккумуляции препарата в таком режиме дозирования, поскольку клиренс быстро повышается в течение определенного периода.

Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика линезолида у лиц в возрасте от 65 лет существенно не меняется.

Женщины : для женщин характерен более низкий объем распределения, чем у мужчин, а средний клиренс (скорректированный по массе тела) снижен примерно на 20%. Концентрации в плазме крови выше у женщин, частично может объясняться разницей в массе тела. Однако, поскольку средний период полувыведения у мужчин и женщин существенно не отличается, не ожидается, что концентрация в плазме крови женщин существенно превышать ту, что хорошо переносится, следовательно, коррекцию дозы проводить не нужно.

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, таких как:

• нозокомиальная пневмония
• внебольничная пневмония
• осложненные инфекции кожи и ее структур, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метицилинчутливимы и метициллин-резистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;
• неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
• инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммыEnterococcus faecium и faecalis .

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к линезолида или любого другого компонента препарата.

Линезолид не применяется пациентам, принимающим лекарственные средства, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), и в течение 2 недель после их приема.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, линезолид не применяется пациентам с сопутствующими клиническими состояниями:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективными расстройство, острые эпизоды головокружения, а также в случае сопутствующего применения таких препаратов:
• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ ₁рецепторов серотонина (триптаны), прямые и косвенные симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО (МАО). Данные по исследованиям взаимодействия между препаратами и безопасности линезолида при одновременном применении пациентам, попутно принимают препараты, которые могут подавлять МАО, ограничены.Поэтому применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения за состоянием пациента.

В нормотензивных здоровых волонтеров, которые получали линезолид, наблюдалось незначительное преходящее усиление прессорного эффекта псевдоэфедрина гидрохлорида или фенилпропаноламин гидрохлорида. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламин приводит к повышению среднего систолического артериального давления на 30-40 мм рт. ст., по сравнению с повышением на 11-15 мм рт. ст. при применении только линезолида, на 14-18 мм рт. ст.при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламин, на 8-11 мм рт. ст. при применении плацебо. Подобные исследования у лиц с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендовано снижать начальную дозу адренергических средств, таких как допамин или агонисты допамина, и постепенно титровать до достижения желаемой клинического ответа. Очень редко сообщалось о случаях серотонинового синдрома при одновременном применении линезолида и серотонинергических средств.

Антибиотики: фармакокинетика линезолида не менялась при одновременном применении с азтреонамом или гентамицином.

Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Они получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4:00) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Сообщалось о возникновении проявлений, подобных проявлений серотонинового синдрома, у пациента, принимал линезолид и декстрометорфан, эти проявления исчезли после отмены этих препаратов.

В течение клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), были описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергичными препаратами имеет решающее значение, описанное в разделе «Особенности применения».

Не наблюдалось значительных прессорных эффектов у индивидуумов, принимавших линезолид и менее 100 мг тирамина. Это означает, что необходимо воздерживаться от употребления чрезмерного количества пищи и напитков с высоким содержанием тирамина (сыр, экстракт дрожжей, недистиллированных алкогольные напитки, продукты, содержащие ферментированные соевые бобы, такие как соевый соус).

Линезолид не метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP) и не подавляет одну из клинически важных человеческих CYP изоформ (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично линезолид не индуцирует P450 изоферменты у крыс. Поэтому при применении линезолида не ожидается CYP450 - индуцированных взаимодействий.

При добавлении варфарина к терапии линезолидом в равновесном состоянии наблюдалось 10% снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) в сочетании с 5% снижением площади под кривой МНО. Данных о пациентов, принимавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинической значимости этих наблюдений.

Сильные индукторы CYP 3A4

Рифампицин: одновременное применение рифампина и линезолида приводило к снижению максимальной концентрации линезолида на 21% и снижение AUC линезолида на 32%. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызвать подобное или менее сильное снижение экспозиции линезолида.

Особенности применения

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО (МАО), однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, препарат не проявляет антидепрессивного эффекта.Данные по взаимодействию и безопасности препарата при назначении пациентам с сопутствующими заболеваниями или пациентам, которые принимают сопутствующие препараты, которые могут подавлять МАО, ограничены. Поэтому при описанных обстоятельствах применять препарат не рекомендуется, кроме случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения за пациентом.

Пациентов следует предупредить о необходимости воздерживаться от приема пищи, богатой тирамин.

Сообщалось о случаях миелосупрессии (в частности анемии, лейкопении, панцитопенией и тромбоцитопении) у некоторых пациентов, которые получали линезолид. В случаях с известным результатом после отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, который наблюдался до начала лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида сопровождается более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с младшими пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) частота развития тромбоцитопении выше.Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим в таких группах пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, которые получают сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности пациенты, курс лечения которых длится более 10-14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общих показателей крови и по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг общих показателей крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг общих показателей крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей крови.

В исследованиях с благотворительным применением препарата в группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались переливания крови. О случаях анемии с необходимостью в переливании крови также сообщалось в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

Также сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, в которых был известный время начала лечения, большинство пациентов получала линезолид в течение более 28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Сообщалось о развитии лактатного ацидоза при применении линезолида. Пациенты, принимающие линезолид и в которых наблюдается повторно тошнота или рвота, ацидоз с неопределенным причинам или снижение уровня бикарбонатов в крови, требующих безотлагательного медицинского обследования.

Повышенный уровень смертности наблюдался у пациентов, лечившихся линезолидом по сравнению с комбинацией ванкомицин / диклоксациллин / оксациллин, в рамках открытого рандомизированного исследования у тяжелобольных пациентов с катетерной септическими инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями. Сравнивали лечение с применением линезолида (600 мг каждые 12:00 внутривенно / перорально) и ванкомицина (1 г каждые 12:00) или оксациллина (2 г каждые 6:00) / диклоксацилину (500 мг каждые 6:00) при продолжительности лечения от 7 до 28 суток. Частота летальных исходов в этом исследовании составила 78/363 (21,5%) и 58/363 (16%) при применении линезолида и препарата сравнения соответственно. На основании результатов логистической регрессии ожидаемый относительный риск составляет 1,426 [95% доверительный интервал 0,970, 2,098]. Хотя причинная связь не установлена, дисбаланс, который наблюдался, возникал преимущественно у пациентов, получавших линезолид и у которых до начала лечения были идентифицированы грамотрицательные возбудители, смешанная грамотрицательных и грамположительных инфекция или возбудитель не был идентифицирован.

Контролируемые клинические исследования не включали пациентов с диабетическим поражением стопы, пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Поэтому опыт применения линезолида для лечения этих состояний ограничен.

У пациентов, которые были рандомизированы для лечения линезолидом и у которых до начала лечения были идентифицированы только грамположительные возбудители инфекции, включая подгруппу пациентов с грамположительной бактериемией, наблюдалась такая же частота выживания, что и у пациентов из группы препарата сравнения.

Линезолид не проявляет клинической активности в отношении грамотрицательных возбудителей, поэтому его применение при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, не показано. В случае, если установлена ​​или подозревается наличие сопутствующей грамотрицательной инфекции, показано применение специфической в ​​отношении грамотрицательных микроорганизмов противомикробной терапии.

Линезолид следует применять с осторожностью пациентам с высоким риском системных инфекций, угрожающих жизни, в том числе при инфекциях, вызванных установленным центральным венозным катетером, у пациентов отделений интенсивной терапии. Применение линезолида для лечения пациентов с септической инфекцией, вызванной установленными венозными катетерами, не принято.

Линезолид следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.

Пациентам с тяжелым поражением печени рекомендуется применять линезолид только в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.

О случаях псевдомембранозного колита сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид; степень его тяжести может варьировать от незначительного до такого, что представляет угрозу для жизни.

О диарею, связанную с Clostridium difficile, сообщалось при применении почти всех противомикробных средств, включая линезолид; степень ее тяжести может варьировать от незначительной диареи до летального колита. Лечение антибактериальными средствами нарушает нормальный состав микрофлоры толстого кишечника, ведет к чрезмерному росту C. difficile. C. difficile производит токсины A и B, которые вызывают развитие диареи. Гипертоксин, продуцируемый штаммами C. difficile,приводит к повышению заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерными к антимикробной терапии и могут потребовать проведения колэктомии. Диарею, связанную с C. difficile , нужно заподозрить у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Нужно внимательно собирать анамнез, поскольку ассоциированная с C. difficile диарея может развиваться более чем через 2 месяца после приема антибактериальных средств.

Сообщалось о случаях периферической и оптической невропатии у пациентов, принимавших линезолид, чаще всего при применении препарата дольше максимально рекомендованного срока - 28 дней. В случаях оптической нейропатии, которая прогрессировала до потери зрения, пациенты получали препарат в течение периода, превышающий максимальный рекомендуемый срок лечения. В случае возникновения таких симптомов, как снижение остроты зрения, изменение восприятия цветов, нечеткость зрения или дефекты полей зрения, рекомендуется срочное офтальмологическое обследование. Функцию зрения следует контролировать у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного периода (3 месяца или более) и у всех пациентов, которые жалуются на возникновение новых симптомов со стороны органа зрения независимо от длительности терапии линезолидом. В случае развития периферической невропатии или невропатии зрительного нерва следует взвесить целесообразность дальнейшего применения линезолида и с