Гонал-ф

Гонал-Ф (GONAL-f) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: фолитропин альфа (рекомбинантный человеческий фолликулостимулирующий гормон - р-лФСГ)

Одна ручка предназначена для ввода: 300 МЕ фолитропин альфа, что эквивалентно 22 мкг, в 0,5 мл раствора; или 450 МЕ фолитропин альфа, что эквивалентно 33 мкг, в 0,75 мл; или 900 МЕ фолитропин альфа, что эквивалентно 66 мкг, в 1,5 мл раствора;
вспомогательные вещества: полоксамер 188, сахароза, метионин, натрия фосфат дигидрат, натрия дигидрофосфат моногидрат, м крезол, фосфорная кислота концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

раствор, практически свободный от видимых частиц.

Фармакологическая группа

Гонадотропины. Фолитропин альфа.Код АТХ G03G А05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Гонал-ф  - это препарат фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), полученного с помощью методов генной инженерии из клеток яичника китайского хомячка. У женщин важнейшим эффектом парентерального введения ФСГ является развитие зрелых граафовых фолликулов. У женщин с ановуляцией целью терапии с применением Гонал-ф â является развитие одного зрелого граафова фолликула, из которого после введения человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) высвободится яйцеклетка.

В клинических исследованиях пациентки с тяжелой недостаточностью ФСГ и ЛГ (лютеинизирующего гормона) определялись по сыворотке уровнем эндогенного ЛГ <1,2 МЕ / л, однако следует учитывать, что результаты измерения уровней ЛГ, полученные в разных лабораториях, могут отличаться между собой.

В сравнительных клинических исследованиях при проведении процедур вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и индукции овуляции Гонал-ф оказался более эффективным, чем мочевой ФСГ, выражалось в более низкой общей дозе и более коротком периоде лечения, необходимых для индукции фолликулярного созревания. При проведении ВРТ применения более низкой общей дозы Гонал-ф в течение короткого периода лечения позволило получить большее количество ооцитов и эмбрионов, поделились на 2-й день после оплодотворения, по сравнению с мочевым ФСГ. При индукции овуляции применения Гонал-ф позволяет достичь меньшей частоты отмены циклов вследствие неэффективности терапии по сравнению с мочевым ФСГ.

Результаты исследования GF 8407: рандомизированного исследования с дизайном параллельных групп, в котором сравнивались эффективность и безопасность применения Гонал-ф  и мочевого ФСГ в рамках ВРТ

По всем перечисленным критериям разница между двумя группами была статистически значимой (p <0,05).

Совместное применение Гонал-ф  и хорионического гонадотропина в течение не менее 4 месяцев приводит к индукции сперматогенеза у мужчин с недостаточностью ФСГ.

Фармакокинетика.

После введения фолитропин альфа распределяется в межклеточной жидкости с начальным периодом полувыведения составляет примерно 2:00, и выводится из организма с конечным периодом полувыведения составляет примерно 1 сутки. Равновесный объем распределения и общий клиренс составляет 10 л и 0,6 л / час соответственно. Одна восьмая дозы фолитропин альфа выводится с мочой.

После подкожного введения биодоступность фолитропин альфа составляет примерно 70%. Повторное введение приводит к увеличению его кумуляции в три раза с достижением равновесного состояния в течение 3-4 дней. У женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов было показано, что фолитропин альфа эффективно стимулирует фолликулярный развитие и стероидогенез, несмотря на неизмеримо низкие уровни ЛГ.

Показания

Лечение взрослых женщин

Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников) у женщин, которые оказались нечувствительными к лечению кломифена цитратом.
Стимуляция развития множественных фолликулов у пациенток при проведении суперовуляции в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), таких как оплодотворение in vitro (IVF), переноса гаметы в фаллопиевой трубы (GIFT) и перенос зиготы до фаллопиевой трубы (ZIFT).
Стимуляция развития фолликулов у женщин с тяжелой недостаточностью лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) (в комбинации с препаратом ЛГ). В клинических исследованиях таких пациенток определяли по уровню эндогенного сывороточного ЛГ <1,2 МЕ / л.
Лечение взрослых мужчин

Стимуляция сперматогенеза у мужчин с врожденным или приобретенным гипогонадотропным гипогонадизмом, одновременно с терапией ХГ (хорионического гонадотропина).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательных веществ препарата
• опухоли гипоталамуса или гипофиза
• увеличение яичников или кисты, не связанные с синдромом поликистозных яичников;
• гинекологические кровотечения неизвестного происхождения;
• карцинома яичников, матки или молочных желез.
• Гонал-ф  нельзя применять в случаях, когда невозможно получить эффективный ответ на лечение, например при:
• первичной недостаточности яичников;
• врожденных пороках половых органов, несовместимых с беременностью;
• фиброидних опухолях матки, несовместимых с беременностью;
• первичной тестикулярной недостаточности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение препарата Гонал-ф â с другими лекарственными средствами, применяемыми для стимуляции овуляции (например чХГ, кломифена цитрат), может усиливать фолликулярной реакцию, тогда как совместное применение с агонистами или антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (Гн-РГ), что индуцируют десенсибилизацию гипофиза, может привести к увеличению дозировки Гонал-ф â , необходимого для достижения адекватной овариальной реакции. Ни о каких других клинически значимые лекарственные взаимодействия при терапии Гонал-ф â не сообщалось.

Особенности применения

Поскольку Гонал-ф  проявляет значительную гонадотропную активность, которая способна вызвать побочные реакции легкой и тяжелой степени тяжести, препарат могут назначать только врачи, хорошо знакомые с проблемами бесплодия и методами его лечения.

Терапия гонадотропинами требует определенных временных обязательств от врачей и других медицинских работников, а также соответствующей аппаратуры для мониторинга лечения. У женщин безопасное и эффективное применение препарата Гонал-ф  предусматривает регулярный мониторинг овариальной реакции с помощью ультразвукового исследования, лучше одновременно с определением сывороточных уровней эстрадиола. Реакция пациентов на введение ФСГ имеет индивидуальный характер, причем некоторые пациенты реагируют на ФСГ очень слабо, а другие - чрезмерно. Для лечения как женщин, так и мужчин нужно применять самую низкую эффективную дозу препарата в целях лечения.

Пациенты с порфирией

Во время лечения Гонал-ф  пациенты с порфирией или со случаями порфирии у семьи должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. При первых признаках развития этого состояния или при его ухудшении может потребоваться прекращении лечения.

Лечение женщин
Перед началом лечения бесплодном супругам необходимо пройти обследование для выявления существующих и вероятных противопоказаний к беременности. В частности, пациентов следует обследовать на предмет наличия гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии и назначить соответствующее специфическое лечение.

При проведении стимуляции роста фолликулов в рамках лечения ановуляторного бесплодия или процедур ВРТ у пациенток может наблюдаться увеличение яичников или развитие гиперстимуляции. Соблюдение рекомендованной дозировки и режима введения препарата Гонал-ф â , а также тщательный мониторинг терапии снизят частоту подобных явлений. Точная интерпретация показателей фолликулярного развития и созревания требует привлечения специалиста, имеющего опыт толкования соответствующих тестов.

В клинических исследованиях было показано усиление чувствительности яичников к действию препарата Гонал-ф â при одновременном введении лютропину альфа. Если считается необходимым увеличение дозы ФСГ, ее лучше менять с 7-14-дневными интервалами на 37,5-75 МЕ. Непосредственного сравнения применения Гонал-ф â / ЛГ и человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ) не проводилось. Сравнение с литературными данными дает возможность предположить, что частота овуляций, полученная при применении Гонал-ф â / ЛГ, подобная частоты, полученной для чМГ.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)

Ожидаемым следствием контролируемой овариальной стимуляции является некоторое увеличение размеров яичников. Это явление, которое наиболее распространено у женщин, больных синдромом поликистозных яичников, обычно проходит без соответствующего лечения.

В отличие от неосложненного увеличения яичников, СГСЯ - это синдром, который проявляется с нарастанием степени тяжести. Он включает заметное увеличение яичников, высокие сывороточные уровни половых стероидов и рост сосудистой проницаемости, которое может приводить к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и изредка - в перикардиальной полостях.

В тяжелых случаях СГЯ может наблюдаться такая симптоматика: боль и чувство растяжения в брюшной полости, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании могут быть выявлены гиповолемия, сгущение крови, электролитный дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральные излияния, гидроторакс или острый респираторный дистресс-синдром. В очень редких случаях тяжелый СГЯ может быть осложнен искажением яичников и тромбоэмболических осложнений, такими как эмболия легочной артерии, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Независимые факторы риска развития СГЯ включают синдром поликистозных яичников, высокие абсолютные или быстро растущие сывороточные уровни эстрадиола (например> 900 пг / мл> 3300 пмоль / л при ановуляции;> 3000 пг / мл> 11000 пмоль / л при ВРТ) и большую количество растущих фолликулов (например> 3 фолликулов диаметром ≥ 14 мм при ановуляции; ≥ 20 фолликулов диаметром ≥ 12 мм при ВРТ).

Соблюдение рекомендованной дозировки и режима введения Гонал-ф â может минимизировать риск овариальной гиперстимуляции. Для раннего выявления соответствующих факторов риска рекомендуется проводить мониторинг циклов стимуляции с помощью ультразвукового исследования и определения уровня эстрадиола.

Существует основание предположить, что чХГ играет ключевую роль в инициации СГСЯ, и этот синдром может становиться тяжелее и длительнее при наступлении беременности. Поэтому при наличии признаков овариальной гиперстимуляции, таких как сывороточные уровни эстрадиола> 5500 пг / мл> 20200 пмоль / л и / или развитие ≥ 40 фолликулов в общем, рекомендуется отменить введение чХГ и посоветовать пациентке воздержаться от половых сношений или применять барьерные средства контрацепции в течение не менее 4 дней. СГСЯ может быстро прогрессировать (в пределах 24 часов) и в течение нескольких дней стать серьезным медицинским осложнениям. Чаще всего он наблюдается после прекращения гормонального лечения и достигает максимальной частоты примерно на 7-10-й дни после завершения лечения. Поэтому после введения чХГ пациентки должны находиться под контролем в течение не менее 2 недель.

При проведении ВРТ частоту развития гиперстимуляции может уменьшить аспирация всех фолликулов до овуляции.

Обычно легкие или умеренные формы СГЯ проходят спонтанно. Если наблюдается тяжелая форма СГЯ, лечение гонадотропинами необходимо прекратить, если оно еще продолжается, пациентку следует госпитализировать и начать соответствующую терапию СГСЯ.

Многоплодная беременность
У пациенток, у которых проводится индукция овуляции, частота многоплодных беременностей и рождений повышенная по сравнению с естественным оплодотворением. Большинство множественных оплодотворений представлена ​​двойнями. Многоплодная беременность, особенно высшего порядка, несет повышенный риск неблагоприятного исхода родов и перинатального периода.

Для минимизации риска многоплодной беременности рекомендуется тщательно контролировать овариальной реакцию.

При проведении процедур ВРТ риск многоплодной беременности связан главным образом с количеством пересаженных эмбрионов, их качеством и возрастом пациентки.

Пациентки должны быть проинформированы о потенциальном риске многоплодной рождений до начала лечения.

Прерывание беременности У пациенток при проведении стимуляции роста фолликулов для индукции овуляции или ВРТ частота случаев прерывания беременности в результате выкидыша или спонтанного аборта выше, чем после естественного оплодотворения. Внематочная беременность Женщины с заболеваниями труб в анамнезе имеют риск внематочной беременности независимо от того, она наступила в результате спонтанного оплодотворения, или лечения бесплодия. Сообщалось, что распространенность внематочной беременности после проведения ВРТ выше, чем в общей популяции. Новообразование репродуктивной системы
Имеются сообщения как о доброкачественные, так и злокачественные новообразования яичников и других органов репродуктивной системы у женщин, для лечения бесплодия применяли несколько лекарственных препаратов. Пока не выяснено, увеличивает лечения гонадотропинами базовый риск развития таких опухолей у бесплодных женщин.

Врожденные пороки
Распространенность врожденных пороков после проведения ВРТ может быть немного выше, чем после спонтанного оплодотворения. Считают, что это является следствием разницы в характеристиках родителей (например, материнской возраст, качество спермы) и многоплодных беременностей.

Тромбоэмболические явления
У женщин с недавними или существующими тромбоэмболическими заболеваниями и у женщин, для которых в целом установлены факторы риска развития тромбоэмболических явлений, такие как индивидуальные или семейные случаи, лечение гонадотропинами может привести к дальнейшему росту риска обострения или появления подобных явлений. У таких женщин необходимо оценить преимущество применения гонадотропинов над существующим риском развития таких осложнений. Однако следует отметить, что собственно беременность и СГСЯ увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений.

Лечение мужчин

Повышение эндогенных уровней ФСГ у пациентов является показателем первичной тестикулярной недостаточности. Такие пациенты нечувствительны к терапии препаратами Гонал-ф  / чХГ. Гонал-ф â не следует применять в тех случаях, когда невозможно получить эффективный ответ на лечение.

Для оценки реакции на лечение рекомендуется проводить анализ семенной жидкости через 4-6 месяцев от начала лечения.

Гонал-ф  содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе, то есть он практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Показаний к применению Гонал-ф â в период беременности нет. Данные, полученные для небольшого количества случаев применения препарата в период беременности (менее 300 случаев), указывают на отсутствие врожденных пороков или фето- или неонатальной токсичности фолитропин альфа, хотя клинических данных для исключения тератогенного эффекта Гонал-ф â недостаточно.

Кормление грудью

Гонал-ф  не показан для применения в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ожидается, что Гонал-ф â не влияет или почти не влияет на способность пациентов управлять автомобилем и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Применение препарата Гонал-ф следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения бесплодия.

Суточные дозы, режим ввода и процедуры мониторинга лечения с применением Гонал-ф  не должны отличаться от тех, что применяются для препаратов мочевого ФСГ. Сравнительные клинические исследования показали, что по сравнению с мочевым ФСГ применяют меньшую общую дозу Гонал-ф в течение короткого периода лечения, что позволяет не только оптимизировать лечение, но и уменьшить риск нежелательной овариальной гиперстимуляции.

Рекомендуется соблюдать предложенных начальных доз, приведенных ниже.

Для эквивалентных доз монодозових и многодозовых лекарственных форм Гонал-ф была показана их биоэквивалентность.

Женщины с ановуляцией, включая синдром поликистозных яичников

Гонал-ф  назначают в виде курса ежедневных инъекций. У пациенток с менструациями лечение следует начинать в течение первых 7 дней менструального цикла.

Обычно применяемый режим лечения начинается с введения 75-150 МЕ ФСГ ежедневно. В случае необходимости для получения адекватной, но не чрезмерной реакции дозу можно увеличивать на 37,5 (лучше) или на 75 МО с 7 или (лучше) 14-дневными интервалами. Лечение должно быть адаптировано к индивидуальной реакции пациентки, которая оценивается по результатам ультразвукового исследования размера фолликула и / или определения уровня секреции эстрогенов. Максимальная суточная доза обычно не превышает 225 МЕ ФСГ. Если пациентка в течение 4 недель не реагирует на лечение должным образом, это лечебное цикл следует прекратить, провести дополнительное обследование пациентки и повторно начать лечение с большей, чем в предыдущем цикле, начальной дозы препарата.

При достижении оптимальной реакции в течение 24-48 часов после последней инъекции Гонал-ф â однократно вводят 250 мкг рекомбинантного чХГ (р-чХГ) или 5000-10000 МЕ чХГ. Пациентке рекомендуется на следующий после введения чХГ день иметь половые сношения. Альтернативно можно провести внутриматочное оплодотворение.

Если наблюдается чрезмерная реакция, лечение следует прекратить и отменить введение чХГ (см. Раздел «Особенности применения»). В следующем цикле лечения необходимо начинать с дозы, ниже той, что применяли в предыдущем цикле.

Стимуляция развития множественных фолликулов у женщин при проведении суперовуляции в рамках ВРТ или оплодотворения in vitro

Режим лечения, который обычно применяют для суперовуляции, заключается во введении 150-225 МЕ Гонал-ф â ежедневно, начиная со 2-го или 3-го дня цикла. Лечение продолжают до достижения адекватного фолликулярного развития (который оценивается по сыворотке уровнем эстрогенов и / или по данным ультразвукового исследования). В течение лечения дозу препарата подбирают в соответствии с реакцией пациентки, но обычно она не должна превышать 450 МЕ ежедневно. В общем надлежащий фолликулярный развитие достигается в среднем на 10-й день лечения (в пределах от 5 до 20 дней).

Для индукции окончательного созревания фолликулов че