Цитозар

Цитозар (Cytosar) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: цитарабин;
1 флакон содержит 100 мг цитарабина;
вспомогательные вещества: кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид.
1 ампула с растворителем содержит спирт бензиловый, вода для инъекций.
1 флакон содержит 1000 мг цитарабина;
вспомогательные вещества: кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Фармакологическая группа

Инсектициды и репелленты средства. Антинеопластичес средства. Структурные аналоги пиримидина.
Код АТС L01B C01.

Показания

• Достижение и поддержание ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей.
• Лечение других видов лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз (бластный криз).
• Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами (метотрексат, гидрокортизон).
• Цитозар можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуцированные препаратом цитозара , является кратковременными без дальнейшей поддерживающей терапии.
• Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза независимо от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств высокими дозами препарата.
• В составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинских лимфом у детей.
• Цитозар экспериментально применяли для лечения различных видов новообразований. В общем, у небольшого количества пациентов с солидными опухолями была положительный ответ на лечение.
• Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу.
• Медикаментозное угнетение функции костного мозга (при условии оценки риска и ожидаемой пользы).
• В период беременности препарат следует вводить только после оценки рисков и ожидаемой пользы (см. Раздел « Применение в период беременности или кормления грудью» ).
• Во время кормления грудью прием препарата следует прекратить (см. Раздел « Применение в период беременности или кормления грудью» ).

Противопоказания

Способ применения и дозы

Цитозар назначает только врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат следует применять в комбинации с другими цитотоксическими средствами, используя различные схемами дозирования. Его можно вводить путем инфузии или инъекции, подкожно или интратекально. Подкожно разрешается вводить только раствор для инъекций с концентрацией 20 мг / мл. Стандартная доза для подкожного применения составляет 20-100 мг / м ² поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования.

Для интратекального введения препарата и при лечении высокими дозами запрещается использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. Раздел « Особенности применения»).

Дозировка для взрослых

1. Индукция ремиссии

a. / Длительное применение

Рекомендуемая доза для болюсной инъекции составляет 2 мг / кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. В случае отсутствия терапевтического эффекта и появления признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг / кг массы тела в сутки. Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. В условиях применения вышеприведенной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.

Дозу 0,5-1 мг / кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии в течение не более 24 часов. У большинства пациентов удовлетворительное результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить максимум до 2 мг / кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии.

б. / Прерывистая терапия

Цитозар вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозе 3-5 мг / кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, который длится от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.

Появление признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7-64 дней (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссия в условиях стандартного режима дозирования.

2. Поддерживающее дозирования

Ремиссию, которая была достигнута с применением цитарабина и / или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1-2 внутривенных или подкожных введения препарата цитозара в неделю в дозе 1 мг / кг массы тела.

3. Лечение высокими дозами

При химиотерапии высокими дозами цитозара вводят из расчета 2-3 г / м ² поверхности тела путем инфузии продолжительностью 1-3 часа каждые 12:00 в течение 1-6 дней.

Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особой осторожностью только медицинским персоналом, который имеет опыт такого лечения.

Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают препарат путем быстрых внутривенных инъекций, а не медленных инфузий. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью воздействия высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки похожим образом отвечают на эти различные способы применения препарата, поэтому четких клинических преимуществ любого из этих способов не обнаружено.

4. Интратекальное применения при лейкозных менингите

Применение препарата цитозара в виде монотерапии путем интратекального введения или в комбинации с метотрексатом (15 мг / м ² ) и гидрокортизоном (15 мг / м ² ) зависит от конкретного случая (фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечения цитозар , поэтому применение лучевой терапии является более целесообразным).

Дозы цитарабина, применяемые при монотерапии с Интратекально введением находятся в пределах от 5 до 75 мг / м ² и обычно составляют 30 мг / м ² каждые 4 дня, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормы (с последующим дополнительным лечением). Дозировка зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предшествующей терапии.

По литературным данным (клинические случаи), цитозара вводили интратекально в комбинации с метотрексатом и гидрокортизоном.

Для приготовления раствора цитарабина для интратекального введения не следует использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. «Особенности применения» ).

Пациенты с почечной недостаточностью

Цитозар следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется уменьшить дозу в зависимости от состояния функции почек. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата цитозара более вероятными для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В случае печеночной недостаточности цитозара следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного препарата выводится печенью. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата цитозара более вероятными для пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсичные побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за их состоянием за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. Лечение высокими дозами пациентов в возрасте от 60 лет и старше следует проводить в условиях оценки соотношения риска и ожидаемой пользы.

Дети

Нет четких данных о безопасности применения препарата у детей. Схемы дозирования для детей аналогичные схемы лечения взрослых. Сообщалось о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, приводил к летальному исходу, у детей с острым миелоцитарном лейкозом после интратекального и введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Приготовление раствора

Порошок по 100 мг во флаконах с растворителем в ампулах по 5 мл:

Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:

• 5 мл 0,9% раствор бензилового спирта (растворитель, который прилагается к флакона)
• вода для инъекций
• раствор хлорида натрия 0,9%;
• раствор глюкозы 5%.

Используя ампулу с растворителем (прилагается к флакону с порошком), необходимо приготовить раствор с концентрацией 20 мг / мл (100 мг цитарабина растворить в 5 мл растворителя). Приготовленный раствор следует вводить немедленно.

Приготовленный раствор можно разбавить 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Раствор можно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг / мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введение не должна содержать бензилового спирта (растворитель добавляется во флакон с порошком содержит бензиловый спирт), поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями: лактатный раствор Рингера , спинномозговую жидкость пациента без добавлений никаких растворителей, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Порошок по 1000 мг во флаконах:

Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:

• вода для инъекций
• раствор хлорида натрия (0,9%);
• раствор глюкозы (5%).

Раствор нужно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг / мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введение не должна содержать бензилового спирта, поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями: лактатный раствор Рингера, спинномозговую жидкость пациента без добавлений никаких растворителей, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Перед применением готовый раствор необходимо проверить с целью исключения наличия нерастворенных частиц или изменения окраски.

Цитозар можно применять одновременно с метотрексатом, другими противоопухолевыми препаратами, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе.

Исследование химической и физической стабильности показали, что раствор препарата цитозара 20 мг / мл (при применении в качестве растворителя 0,9% раствора бензилового спирта) остается стабильным 4 суток при температуре 2-8 С и 24 часа при температуре не выше 30 С.

Побочные реакции

Ожидаемые побочные реакции

Со стороны органов кровеносной и лимфатической системы

Поскольку цитозара имеет токсическое воздействие на костный мозг, возможны клеточные изменения костного мозга и периферической крови. При применении препарата возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза, а также снижение количества ретикулоцитов.

Инфекции и инвазии

Инфекции: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением цитозара в монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами в дозах, влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Синдром цитарабина

Синдром цитарабина был описан в работах Кастбери. Он характеризуется лихорадкой, миалгия, болью в костях, изредка болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6-12 часов после приема препарата. Доказана эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если определено, что симптоматика подвергается лечению, следует назначить кортикостероиды и не прекращать лечения цитозара.

Стандартный режим дозирования

При лечении с помощью стандартных схем дозирования цитарабина в комбинации с другими препаратами пациенты сообщали о боли в животе (перитонит) и колит с положительной реакцией на скрытую кровь с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией. Пациенты реагировали на консервативное медикаментозное лечение.

У детей с острым миелоцитарном лейкозом сообщали об отсроченном прогрессирующий восходящий паралич, что приводило к летальному исходу, после интратекального и введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Инфекции и инвазии: пневмония, сепсис, воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции.
Со стороны органов кровеносной и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия, аллергический отек.
Со стороны обмена веществ и питания: анорексия.
Со стороны нервной системы: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль.
Со стороны органов зрения: конъюнктивит (может сопровождаться сыпью).
Со стороны сердца: перикардит.
Со стороны сосудов: тромбофлебит.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: затрудненное дыхание, боль в горле.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, образование язв в пищеводе, боль в животе, диарея, эзофагит, тошнота / рвота, воспаление или язвенное слизистой оболочки полости рта или анальной области.
Со стороны пищеварительной системы: печеночная дисфункция, желтуха.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: покрытие кожи язвами, алопеция, появление веснушек, сыпь, зуд, крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, задержка мочеиспускания.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: боль в груди, лихорадка, реакции в месте введения (боль и воспаление в месте подкожного введения).

Интратекальное введение

Интратекальное введение препарата цитозара может привести к системной токсичности, поэтому показан тщательный надзор за системой кроветворения. Может потребоваться корректировка антилейкознои терапии. Значительно выраженная токсичность возникает редко. К побочным реакциям, наиболее часто возникающие при интратекальном введении, относятся тошнота, рвота и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают сами по себе. Сообщалось о развитии параплегии. Сообщалось о развитии некротической лейкоэнцефалопатии с судорогами или без них; в некоторых случаях пациентам вводили интратекально метотрексат и гидрокортизон, а также применяли облучения ЦНС. Сообщали о изолированную нейротоксическое действие. Двое пациентов в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения ЦНС и интратекального введения цитарабина, потеряли зрение. При одновременном применении цитозара интратекально и внутривенно в течение нескольких дней существует риск возникновения токсических реакции со стороны спинного мозга, однако, при лечении серьезных заболеваний опасных для жизни, врач по своему усмотрению назначает дальнейшее интратекальное и внутривенное применение препарата цитозара.

Схемы с применением высоких доз

Инфекции и инвазии: сепсис, абсцесс печени.
Расстройства нервной системы: кома или нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и судороги периферические моторные и сенсорные нейропатии.
Расстройства зрения: токсическое воздействие на роговицу, геморрагический конъюнктивит.
Расстройства сердечной деятельности: кардиомиопатия с летальным исходом.
Расстройства органов дыхания, грудной клетки и средостения: респираторный дистресс-синдром у взрослых, отек легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: некроз кишечника, некротический колит, образование язв в ЖКТ (в том числе кистозный пневматоз кишечника, что приводит к перитонита).
Гепатобилиарной системы: повреждение печени с гипербилирубинемией.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь с последующей десквамацией, алопеция.

У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о возникновении боли и воспаления в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.

В десяти пациентов, которым применяли экспериментальную программу терапии умеренной дозой цитарабина (1 г / м ² ) независимо от применения других химиотерапевтических средств (meta-AMSA, даунорубицин, VP-16) развился диффузный интерстициальный пульмонит, причина которого осталась невыясненной , однако он мог быть связан с терапией цитарабином.

В редких случаях сообщалось о высыпания на коже, которые приводили к десквамации. Полная алопеция является более распространенной реакцией на терапию высокими дозами, чем на стандартную программу лечения.

При применении терапии высокими дозами запрещено использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт.

Сообщалось, что после экспериментальной терапии высоких дозах по поводу рецидивов лейкоза наблюдался синдром внезапного респираторного дистресса, который быстро прогрессировал к отеку легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом. Зафиксирован летальный случай.

Передозировка

Не существует антидота, который можно применять при передозировке цитарабина. Неприемлемо ускорения необратимой нейротоксического действия и летальный случай были зафиксированы после совершения 12 инфузий продолжительностью по 1:00 каждые 12:00 в разовой дозе 4,5 г / м ² В случае передозировки следует прекратить лечение препаратом цитозара и назначить лечение направлено на подавление деятельности костного мозга (полное переливание крови и тромбоцитов, антибиотики).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нарушение фертильной функции

За потенциально возможно развитие отклонений во время терапии цитотоксическими препаратами, особенно в течение I триместра, для пациенток, беременные или могут забеременеть во время приема цитозара , необходимо выполнить оценку потенциального риска для плода и целесообразности сохранения беременности. Есть определенный, но значительно меньший риск, если терапию начать в течение II или III триместров. Хотя есть случаи рождения здоровых детей женщинами, которые получали лечили цитарабином течение всех трех триместров, за такими детьми необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.

Мужчины должны применять средства контрацепции для предупреждения оплодотворения при лечении и в течение не менее 6 месяцев после лечения. Перед началом лечения пациентов следует сообщить о существующей возможности хранения спермы, поскольку существует риск возникновения необратимого бесплодия после лечения цитозара.

Беременность

Исследования по применению препарата беременным женщинам не проводились. Для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Этот препарат следует назначать беременным женщинам или ж