Цимевен

Цимевен (Cymevene) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: ганцикловир;

1 флакон содержит ганцикловира 500 мг (в виде ганцикловира натриевой соли 543 мг).

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат (твердое вещество) от белого до почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Ганцикловир.

Код АТХ J05A B06.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Ганцикловир - синтетический нуклеозидный аналог 2'-дезоксигуанозина, что подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловира чувствительны такие вирусы человека как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8 ), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), вирус ветряной оспы (Varicella zoster), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных цитомегаловирусная инфекция.

В инфицированных ЦМВ клетках ганцикловир вначале фосфорилируется вирусной протеинкиназой UL97 к ганцикловира монофосфата. Следующее фосфорилирования осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который в дальнейшем подлежит медленном внутриклеточного метаболизма. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирования ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатична действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному их удлинению. Типичная противовирусная ИС ₅₀ в отношении цитомегаловируса, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкм (0,02 мкг / мл) до 14 мкм (3,5 мкг / мл).

Вирусная резистентность.

Возможность развития вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, повторно демонстрируют плохую клинический ответ или у которых сохраняется устойчивое выделение вирусов в течение терапии. Устойчивость цитомегаловируса в ганцикловира может развиться после длительного лечения или профилактики ганцикловиром при выборочной мутации гена вирусной киназы (UL97), отвечающий за монофосфорилювання ганцикловира, и / или, менее часто, гена вирусной полимеразы (UL54). Вирусы, содержащие мутации в гене UL97, резистентные только к ганцикловира, тогда как вирусы с мутацией в UL54 могут демонстрировать перекрестную устойчивость к другим потивирусних средств, действие которых направлено на вирусную полимеразу, и наоборот.

Современное определение резистентности цитомегаловируса к ганцикловира, основывается на определении антивирсунои активности in vitro: медиана подавляющей концентрации (ИС ₅₀ ) ≥ 12,0 мкм, значение> 6,0 мкм и <12,0 мкм считаются свидетельствуют о переходной резистентность. Согласно этим определениям до 4% леченных пациентов имеют изоляты ЦМВ со значениями ИС ₅₀, соответствующие резистентности или переходной резистентности.

В проспективном исследовании 76 предварительно леченных больных СПИДом с тяжелой иммуносупрессией и ЦМВ-ретинит, которые начали терапию ганцикловиром (в / в индукция / в / в поддерживающее лечение или в / в индукция / пероральное поддерживающее лечение), количество пациентов - носителей резистентных вирусов ( ИС ₅₀ > 6,0 мкм) - росла во время лечения, а именно 3,7%, 5,4%, 11,4% и 27,5% в начале лечения, через 3, 6 и 12 месяцев соответственно. Аналогично в другом исследовании больных СПИДом с ЦМВ-ретинит, которых лечили ≥ 3 месяцев ганцикловиром внутривенно, 7,8% пациентов были носителями вирусов с ИС ₅₀ > 12,0 мкм. Объединенные данные 4 клинических исследований лечения ЦМВ-ретинита продемонстрировали резистентность (ИС ₅₀ > 6,0 мкм) в 3,2% (медиана экспозиции 75 дней) при внутривенном применении ганцикловира и 6,5% (медиана экспозиции 165 дней) при пероральном применении ганцикловира.

Фармакокинетика.

системная экспозиция

После однократной инфузии ганцикловира в дозе 5 мг / кг в течение 1:00 ВИЧ и ЦМВ-инфицированным пациентам системная экспозиция (AUC _0-24 ) колебалась от 21,4 ± 3,1 (n = 16) до 26,0 ± 6,06 (n = 16) мкг х час / мл. В этой популяции пациентов максимальная концентрация в плазме крови (С _max ) находилась в диапазоне от 8,27 ± 1,02 (n = 16) до 9,03 ± 1,42 (n = 16) мкг / мл.

распределение

Объем распределения ганцикловира после введения коррелирует с массой тела при достижении равновесной концентрации составляет от 0,536 ± 0,078 (n = 15) до 0,870 ± 0,116 (n = 16) л / кг.Концентрация в спинномозговой жидкости через 0,25-5,67 часа после введения ганцикловира в дозе 2,5 мг / кг каждые 8 ​​или 12:00 составляет 24-67% от концентрации в плазме крови и составляет 0,50-0, 68 мкг / мл. Связь с белками плазмы крови при концентрациях ганцикловира 0,5 и 51 мкг / мл - 1-2%.

После введения ганцикловира Внутриглазные концентрации ганцикловира составляют от 40 до 200% от тех, что одновременно измерены в плазме крови. Средние Внутриглазные концентрации после индукционного и поддерживающего дозирования ганцикловира внутривенно составляли 1,15 и 1,0 мкг / мл соответственно. Период полувыведения ганцикловира из глаза значительно больше чем из плазмы крови и оценивается в пределах от 13,3 до 18,8 часов.

Метаболизм и выведение

После введения в дозах от 1,6 до 5 мг / кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89,6 ± 5,0% (n = 4) от внутишньовенно введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2,64 ± 0,38 (n = 15) до 4,52 ± 2,79 (n = 6) мл / мин / кг, а почечный клиренс - от 2, 57 ± 0,69 (n = 15) до 3,48 ± 0,68 (n = 16) мл / мин / кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73 ± 1,29 (n = 6) до 3,98 ± 1,78 (n = 8) часа.

Фармакокинетика в особых группах больных

заболевания почек

Нарушение функции почек приводит к изменениям кинетики ганцикловира, как показано в таблице ниже.

Пациенты на гемодиализе

Гемодиализ снижает концентрации ганцикловира в плазме крови после парентерального и перорального введения примерно на 50% (см. Раздел «Передозировка»).

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл / мин, период полувыведения препарата во время диализа - 3,3-4,5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был меньше (4,0-29,6 мл / мин), но в период до следующего приема препарата из организма удаляется больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

Дети

Фармакокинетика ганцикловира была также исследована у 10 детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет.Фармакокинетические характеристики ганцикловира после однократного и многократного (с интервалом 12:00) введения препарата в дозе 5 мг / кг были одинаковыми. После однократного применения дозы 5 мг / кг экспозиция, измеренная как AUC∞, составила 19,4 ± 7,1 мкг х ч / мл, объем распределения в равновесном состоянии составлял 0,68 ± 0,20 л / кг, С _max - 7,59 ± 3,21 мкг / мл, системный клиренс - 4,66 ± 1,72 мл / мин / кг, а t _1/2 - 2,49 ± 0,57 часов. Этот диапазон фармакокинетических показателей у детей при внутривенном введении ганцикловира сравним с характерным для взрослых.

Больные пожилого возраста

Исследования у лиц в возрасте от 65 лет не проводили.

Показания

Лечение цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, угрожающей жизни или зрения, у лиц с иммунодефицитами (синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), ятрогенная иммуносупрессия, связанная с трансплантацией органов или химиотерапией опухолей).

Профилактика цитомегаловирусной инфекции у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к Цимевена, валганцикловира или к другим компонентам препарата.

В связи со сходством химической структуры Цимевена, ацикловира и валацикловира между этими препаратами возможные реакции перекрестной чувствительности. Поэтому Цимевенпротивопоказан при повышенной чувствительности к ацикловиру или валацикловира.

Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл.

Период беременности и кормления грудью, а также мужчинам, которые планируют отцовство.

Особые меры безопасности

Предостережение при приготовлении раствора ганцикловира

Поскольку Цимевен считается потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, обращаться с препаратом следует с осторожностью.

Следует избегать ингаляции или прямой контакт с порошком, содержится во флаконах, или прямой контакт восстановленного раствора с кожей или слизистыми оболочками. Раствор Цимевенащелочной (рН примерно 11). Эту операцию рекомендуется проводить в полиэтиленовых перчатках и защитных очках.

При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки это место необходимо тщательно промыть водой с мылом; глаза необходимо промывать стерильной или проточной водой, если нет стерильной.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Диданозин: установлено, что при одновременном применении диданозина и внутривенном или пероральном введении ганцикловира концентрации диданозина в плазме крови устойчиво повышаются. При внутривенном введении ганцикловира в дозах

5-10 мг / кг в сутки AUC диданозина увеличивается на 38-67%, а при пероральном применении доз 3-6 г / сутки - на 84-124%. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было.Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира больных необходимо тщательно наблюдать на предмет токсичности диданозина (см. Раздел «Особенности применения»).

Имипенем / циластатин: у больных, одновременно получающих ганцикловир и имипенем / циластатин, наблюдались судороги. Эти препараты необходимо назначать в комбинации с Цимевеном только в том случае, если возможные преимущества превышают риск

(См. Раздел «Особенности применения»).

Микофенолата мофетила: на основе результатов исследования однократного применения рекомендованных доз микофенолата мофетила (МФМ) перорально и ганцикловира внутривенно и с учетом известных эффектов нарушения функции почек на фармакокинетику МФМ и ганцикловира ожидается, что одновременное назначение этих препаратов, которые конкурируют при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и МФКГ (фенольного глюкуронида микофенольной кислоты). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, необходимо следовать рекомендациям по дозировке ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Пробенецид: применение пробенецида с пероральным ганцикловиром приводило к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%), что, в свою очередь, приводило к статистически значимому рост экспозиции (40%). Эти изменения согласуются с механизмом взаимодействия, включая конкуренцию за почечную канальцевую секрецию. Таким образом, пациентов, принимающих пробенецид и Цимевен, следует тщательно наблюдать на предемет токсичности ганцикловира.

Зидовудин: при применении зидовудина вместе с пероральным ганцикловиром наблюдалось незначительное (17%), но статистически значимое повышение AUC зидовудина. Также имела место тенденция к низшим концентраций ганцикловира при одновременном применении зидовудина, хотя это снижение было статистически незначимым. Однако поскольку и зидовудин, и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременную терапию полными дозами (см. Раздел «Особенности применения»).

Зальцитабин: после одновременного введения ганцикловира и зальцитабина клинически значимых фармакокинетических изменений не наблюдалось. И валганцикловира, и зальцитабин могут вызвать периферической нейропатии, поэтому пациентов следует мониторить на предмет возникновения таких случаев.

Ставудин: при применении комбинации ставудину и перорального ганцикловира клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.

Триметоприм: при применении комбинации триметоприма и перорального ганцикловира клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Однако из-за возможности усиления токсичности вследствие известной миелосупрессивной действия обоих препаратов, эти препараты следует применять одновременно только если потенциальная польза превышает риски.

Циклоспорин: не было никаких доказательств, что введение ганцикловира влияет на фармакокинетику циклоспорина при сравнении минимальных концентраций циклоспорина. Однако, есть некоторые признаки увеличения максимальной величины сыворотки креатинина, наблюдавшееся после начала терапии ганцикловиром.

Другие антиретровирусные средства: в клинически значимых концентрациях синергическому или антагонистический эффект на ингибирование ВИЧ в присутствии ганцикловира или ЦМВ в присутствии различных антиретровирусных препаратов маловероятно. Метаболические взаимодействия, например с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятно из-за того, что 450 не участвует в метаболизме ганцикловира.

Другие возможные взаимодействия.

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно или непосредственно до или после с другими препаратами, которые подавляют репликацию популяций клеток, быстро делятся, как клетки костного мозга, яичек и зародышевых слоев кожи и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (примерами таких типов препаратов является дапсон, пентамидин, флуцитозина, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, комбинации триметоприм / сульфамидные препараты, нуклеозидные аналоги и гидроксисечовиною). Поскольку ганцикловир выделяется из организма через почки (см. Раздел «Фармакокинетика»), может наблюдаться увеличение токсичности при одновременном применении ганцикловира с лекарственными средствами, которые могут уменьшать почечный клиренс ганцикловира, и в результате приводить к повышению концентрации ганцикловира в организме. Почечный клиренс ганцикловира может подавляться путем двух механизмов: (а) нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами, такими как цидофовир и фоскарнет, и (b) полное подавление активной канальцевой секреции в почках, например, другим нуклеозидными аналогом.

Поэтому указанные лекарственные средства не следует назначать одновременно с ганцикловиром. Их комбинированное применение возможно тогда, когда возможная польза от лечения превышает этот риск (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

До начала лечения ганцикловиром пациентов следует предупредить о возможном риске для плода.

В исследованиях на животных ганцикловир проявлял мутагенное, тератогенное, асперматогенну и канцерогенное действие, а также подавлял фертильность у женщин. Ганцикловир имеет потенциальную тератогенным и канцерогенным действием и может вызвать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно или устойчиво подавлять сперматогенез. Во время лечения ганцикловиром необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его завершения, если только не доказано, что женщина-партнер не имеет риска забеременеть (см разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции »).

Применение Цимевена детям и подросткам требует исключительно тщательного рассмотрения из-за возможности удаленной канцерогенности и токсического влияния на репродуктивную функцию.Преимущества лечения должны преобладать риски.

У больных, получавших лечение ганцикловиром, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Цимевен не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 в 1 мкл или уровень гемоглобина менее 8 г / дл (см. Разделы «Способ применения и дозы. Особые рекомендации по дозировке» и «Побочные реакции »).

Цимевен следует применять с осторожностью пациентам с существующей гематологической цитопениях или гематологической цитопениях в анамнезе, связанной с применением лекарственных средств, а также пациентам, которые получают радиотерапию.

В ходе лечения рекомендуется мониторировать развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Усиленный гематологический мониторинг может потребоваться для пациентов с нарушением функции почек. Пациентам, у которых развивается тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и / или тромбоцитопения рекомендуется лечение гематопоэтических факторами роста и / или прерывание лечения (см. Разделы «Способ применения и дозы. Особые рекомендации по дозировке» и «Побочные реакции»).

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина (см. Разделы «Способ применения и дозы. Особые рекомендации по дозировке» и «Фармакокинетика в особых группах больных»).

У больных, получающих имипенем / циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом / циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Одновременный прием ганцикловира и диданозину или препаратов, обладающих миелосупрессивную (например зидовудин) или нефротоксическое действие, следует тщательно контролировать, поскольку одновременное применение может привести к развитию аддитивной токсичности (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет данных по безопасности по применению Цимевена беременным. Цимевен быстро проникает через плацентарный барьер. На основе фармакологического механизма действия и репродуктивной токсичности, которая наблюдалась в исследованиях на животных, существует теоретический риск тератогенности у человека. Поэтому Цимевен не следует применять беременным женщинам из-за высокой вероятности негативного влияния на развитие плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения. Пациентам-мужчинам следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции в течение и по меньшей мере 90 дней после лечения, если только не доказано, что женщина-партнер не имеет риска забеременеть.

Неизвестно, проникает ганцикловир в грудное молоко, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызвать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Поэтому кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции пр